Anda di halaman 1dari 52

LAPORAN KASUS

GASTROPATI OAINS

OLEH:
STEPHEN JOSE RENALDO MASENGI

RSUD DATOE BINANGKANG


KABUPATEN BOLAANG MONGONDOW SULAWESI UTARA
KEMENTERIAN KESEHATAN REPUBLIK INDONESIA
PROGRAM INTERNSIP DOKTER INDONESIA
2017

LEMBAR PENGESAHAN

Laporan Kasus dengan judul Gastropati OAINS


Telah dibacakan, dikoreksi, dan disetujui pada 11 April 2017

Mengetahui,
Dokter Pembimbing:

dr. Imelda Komangki

DAFTAR ISI

Halaman Judul i

2
Lembar Pengesahan ii
Daftar Isi iii
BAB I: Pendahuluan 1
BAB II: Tinjauan Pustaka 2
BAB III: Laporan Kasus 28
BAB IV: Pembahasan 32
BAB V: Kesimpulan 38
Daftar Pustaka 40

3
BAB I
PENDAHULUAN

Obat anti inflamasi non steroid (OAINS) adalah obat yang paling banyak
diresepkan di dunia. Efek analgetik, anti inflamasi dan antipiretiknya memang
mungkin bermanfaat, namun mempunyai efek samping yang berat termasuk di
dalamnya cedera gastrointestinal dan tukak peptik. Meskipun sudah dilakukan
beberapa pendekatan untuk mengurangi efek-efek samping tersebut, seperti
penggunaan obat-obat spesifik COX-2, penggunaan bersamaan penekan asam
lambung seperti penghambat pompa proton dan analog prostaglandin, alternatif
pengobatan tersebut mempunyai batasan dalam hal efikasi dan efek sampingnya.1
Perdarahan saluran cerna bagian atas (SCBA) adalah perdarahan saluran
makanan proksimal dari ligamentum Treitz. Untuk keperluan klinik dibedakan
perdarahan varises esofagus dan non-varises, karena antara keduanya terdapat
ketidaksamaan dalam pengelolaan dan prognosisnya. Manifestasi klinik
perdarahan saluran cerna bagian atas bisa beragam tergantung lama, kecepatan,
banyak sedikitnya darah yang hilang, dan apakah perdarahan berlangsung terus
menerus atau tidak. Kemungkinan pasien datang dengan: 1). Anemia defisiensi
besi akibat perdarahan tersembunyi yang berlangsung lama, 2). Hematemesis dan
atau melena dengan atau tanpa gangguan hemodinamik; derajat hipovolemi
menunjukkan tingkat kegawatan pasien.2
Penyebab perdarahan SCBA yang sering dilaporkan adalah pecahnya
varises esofagus, gastritis erosif, tukak peptik, gastropati kongestif, sindroma
Mallory-Weiss dan keganasan. Perbedaan di antara laporan-laporan penyebab
perdarahan SCBA terletak pada urutan penyebab tersebut.2

1
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. FISIOLOGI LAMBUNG
1. Anatomi Gaster3
Epitel gaster terdiri dari rugae yang mengandung gastric pits/lekukan
berukuran mikroskopis. Setiap rugae bercabang menjadi empat atau lima
kelenjar gaster dari sel-sel epitel khusus. Susunan kelenjar tergantung letak
anatominya. Kelenjar di daerah kardia terdiri <5% kelenjar gaster
mengandung mukus dan sel-sel endokrin. Sebagian terbesar kelenjar gaster
(<75%) terletak di dalam mukosa oksintik mengandung sel-sel leher
mukosa, parietal, chief, endokrin dan sel enterokromafin. Kelenjar pilorik
mengandung mucus dan sel-sel endokrin (termasuk sel-sel gastrin) dan
didapati di daerah antrum.

Gambar 1. Susunan dari sel oksintik kelenjar lambung (dikutip dari


Harrison)

Sel parietal juga dikenal sebagai sel oksintik biasanya didapati di daerah
leher atau isthmus atau kelenjar oksintik. Sel parietal yang tidak terangsang,
mempunyai sitoplasma tubulovesikel dan kanalikuli intraseluler yang beriksi
mikrovili ukuran pendek sepanjang permukaan atas/apikal. Enzim H+,

2
K+ATP-ase didapati di daerah membran tubulovesikel. Bila sel dirangsang,
membran ini, dan membran apikal lainnya diubah menjadi jaringan padat
dari kanalikuli intraseluler apikal yang mengandung mikrovili ukuran
panjang. Sekresi HCl dari kanalikuli ke lumen lambung memerlukan energi
besar yang berasal dari pemecahan H+, K+-ATP oleh enzim H+, K+-
ATPase.

2. Faktor Pertahanan Mukosa Gastroduodenal3


Epitel gaster mengalami iritasi terus menerus oleh 2 faktor perusak:
a. Perusak endogen (HCl, pepsinogen/pepsin dan garam empedu);
b. Perusak eksogen (obat-obatan, alkohol dan bakteri)
Untuk penangkal iritasi tersedia sistem biologi canggih, dalam
mempertahankan keutuhan dan perbaikan mukosa lambung bila timbul
kerusakan. Sistem pertahanan mukosa gastroduodenal terdiri dari 3
rintangan yakni: pre epitel, epitel, post epitel/sub epitel.
Lapisan pre epitel berisi mukus bikarbonat bekerja sebagai rintangan
fisikokemikal terhadap molekul seperti ion hidrogen, mukus yang disekresi
sel epitel permukaan mengandung 95% air dan campuran lipid dengan
glikoprotein. Mucin, unsure utama glikoprotein dalam ikatan dengan
fosfolipid, membentuk lapisan penahan air/hidrofobik dengan asam lemak
yang muncul keluar dari membran sel. Lapisan mukosa yang tidak tembus
air merintangi difusi ion dan molekul seperti pepsin. Bikarbonat memiliki
kemampuan mempertahankan perbedaan pH yakni pH 1-2 di dalam lumen
lambung dengan pH 6-7 di dalam sel epitel. Sekresi bikarbonat dirangsang
oleh Ca++, PG, kolinergik dan keasaman lumen.
Sel epitel permukaan adalah pertahanan kedua dengan kemampuan:
menghasilkan mukus, transportasi ionik sel epitel serta produksi bikarbonat
yang dapat mempertahankan pH intraselular (pH 6-7), dan taut erat
intraselular. Bila pertahanan pre epitel dapat ditembus oleh faktor agresif,
maka sel epitel yang berbatasan dengan daerah yang rusak
berpindah/migrasi memperbaiki kerusakan/restitusi. Proses ini bukan
pembelahan sel, memerlukan sirkulasi darah yang baik dan mileu alkali.

3
Beberapa faktor pertumbuhan memegang peran seperti: EGF, FGF, TGFa
dalam membantu proses restitusi.
Kerusakan berat yang tidak dapat diperbaiki melalui proses restitusi
dilaksanakan melalui proliferasi sel. Regenerasi sel epitel diatur oleh PG,
FGF dan TGFa. Berurutan dengan pembaruan sel epitel, terjadi
pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis) dalam areal kerusakan.
FGF dan VEGF (vascular endothelial growth factor) memegang peran
penting dalam proses angiogenesis ini.
Sistem mikrovaskular yang rapi di dalam lapisan sub mukosa lambung
adalah komponen kunci dari pertahanan/pebaikan sistem sub epitel.
Sirkulasi yang baik yang dapat menghasilkan bikarbonat untuk menetralkan
HCl yang disekresi sel parietal, memberikan asupan mikronutrien dan
oksigen serta membuang hasil metabolik toksik.
PG yang banyak ditemukan pada mukosa lambung, dihasilkan dari
metabolism asam arakidonat memegang peran sentral pada pertahanan dan
perbaikan sel epitel lambung, menghasilkan mukus-bikarbonat,
menghambat sekresi sel parietal, mempertahankan sirkulasi mukosa dan
restitusi sel epitel.

Gambar 2. Komponen pertahanan dan perbaikan mukosa gastroduodenal


(dikutip dari Harrison)

4
B. Perdarahan Saluran Cerna Bagian Atas
Pengelolaan dasar pasien perdarahan saluran cerna sama seperti
perdarahan pada umumnya, yakni meliputi pemeriksaan awal, resusitasi,
diagnosis, dan terapi. Tujuan pokoknya adalah mempertahankan stabilitas
hemodinamik, menghentikan perdarahan dan mencegah perdarahan ulang.
Konsensus Nasional PGI-PEGI-PPHI menetapkan bahwa pemeriksaan awal
dan resusitasi pada kasus perdarahan wajib dan harus bisa dikerjakan pada
setiap lini pelayanan kesehatan masyarakat sebelum dirujuk ke pusat layanan
yang lebih tinggi.2
1. Pemeriksaan awal pada perdarahan saluran cerna2
Langkah awal pada semua kasus perdarahan saluran makanan adalah
menentukan beratnya perdarahan dengan memfokuskan pada status
hemodinamik. Pemeriksaannya meliputi: 1). Tekanan darah dan nadi posisi
baring, 2). Perubahan ortostatik tekanan darah dan nadi, 3). Ada tidaknya
vasokonstriksi perifer (akral dingin), 4). Kelayakan napas, 5). Tingkat
kesadaran, 6). Produksi urin.
Perdarahan akut dalam jumlah besar melebihi 20% volume intravaskular
akan mengakibatkan kondisi hemodinamik tidak stabil, dengan tanda-tanda
sebagai berikut: 1). Hipotensi (<90/60 mmHg atau MAP <70 mmHg)
dengan frekuensi nadi > 100x/menit; 2) tekanan diastolik ortostatik turun >
10 mmHg atau sistolik turun > 20 mmHg; 3) frekuensi nadi ortostatik
meningkat > 15 x/menit; 4) akral dingin; 5) kesadaran menurun; 6) anuria
atau oliguria (produksi urin <30 ml/jam.
Kecurigaan perdarahan akut dalam jumlah besar selain ditandai kondisi
hemodinamik tidak stabil ialah bila ditemukan: 1) hematemesis, 2)
hematokesia (berak darah segar), 3) darah segar pada aspirasi nasogastrik
dan dengan lavase tidak segera jernih, 4) hipotensi persisten, 5) dalam 24
jam menghabiskan transfusi darah melebihi 800-1000 mL

2. Stabilisasi Hemodinamik pada Perdarahan Saluran Cerna2


Pada kondisi hemodinamik tidak stabil, berikan infus cairan kristoloid
(misalnya cairan garam fisiologis dengan tetesan cepat mmenggunakan dua

5
jarum berdiameter besar (minimal 16 G) dan pasang monitor CVP (central
venous pressure); tujuannya memulihkan tanda-tanda vital dan
mempertahankan tetap stabil. Biasanya tidak sampai memerlukan cairan
koloid (misalnya dekstran) kecuali pada kondisi hipoalbuminemia berat.
Secepatnya kirim pemeriksaan darah untuk menentukan golongan darah,
kadar hemoglobin, hematokrit, trombosit, lekosit. Adanya kecurigaan
diathesis hemoragik perlu ditindaklanjuti dengan melakukan tes Rumpel-
Leede, pemeriksaan waktu perdarahan, waktu pembekuan, retraksi bekuan
darah, PT dan aPTT.
Kapan transfusi darah diberikan sifatnya sangat individual, tergantung
jumlah darah yang hilang, perdarahan masih aktif atau sudah berhenti,
lamanya perdarahan berlangsung, dan akibat klinik perdarahan tersebut.
Pemberian transfusi darah pada perdarahan saluran cerna dipertimbangkan
pada keadaan berikut ini: 1) perdarahan dalam kondisi hemodinamik tidak
stabil, 2) perdarahan baru atau masih berlangsung dan diperkirakan
jumlahnya 1 liter atau lebih, 3) perdarahan baru atau masih berlangsung
dengan hemoglobin <10 g% atau hematokrit <30%, 4) terdapat tanda-tanda
oksigenasi jaringan yang menurun. Perlu dipahami bahwa nilai hematokrit
untuk memperkirakan jumlah perdarahan kurang akurat bila perdarahan
sedang atau baru berlangsung. Proses hemodilusi dari cairan ekstravaskular
selesai 24-72 jam setelah onset perdarahan. Target pencapaian hematokrit
setelah transfusi darah tergantung kasus yang dihadapi, untuk usia muda
dengan kondisi sehat cukup 20-25%, usia lanjut 30%, sedangkan pada
hipertensi portal jangan melebihi 27-28%.

3. Pemeriksaan lanjutan2
Sambil melakukan upaya mempertahankan stabilitas hemodinamik,
lengkapi anamnesis, pemeriksaan fisis dan pemeriksaan-pemeriksaan lain
yang diperlukan.
Dalam anamnesis yang perlu ditekankan: 1) sejak kapan terjadinya
perdahan dan berapa perkiraan darah yang keluar, 2) riwayat perdarahan
sebelumnya, 3) riwayat perdarahan dalam keluarga, 4) ada tidaknya

6
perdarahan di bagian tubuh lain, 5) penggunaan obat-obatan terutama anti-
inflamasi non steroid dan anti koagulan, 6) kebiasaan minum alkohol, 7)
mencari kemungkinan adanya penyakit hati kronik, demam berdarah,
demam tifoid, gagal ginjal kronik, diabetes melitus, hipertensi, alergi obat-
obatan, 8) riwayat transfusi sebelumnya.
Pemeriksaan fisis yang perlu diperhatikan: 1) stigmata penyakit hati
kronik, 2) suhu badan dan perdarahan di tempat lain, 3) tanda-tanda kulit
dan mukosa penyakit sistematik yang bisa disertai perdarahan saluran
makanan, misalnya pigmentasi mukokutaneus pada sindrom Peutz-Jegher.
Kelengkapan pemeriksaan yang perlu diperhatikan: 1)
elektrokardiogram (EKG); terutama pasien berusia >40 tahun, 2) BUN,
kreatinin serum; pada perdarahan SCBA pemecahan darah oleh kuman usus
akan mengakibatkan kenaikan BUN, sedangkan kreatinin serum tetap
normal atau sedikit meningkat, 3) elektrolit (Na, K, Cl); perubahan elektrolit
bisa terjadi karena perdarahan, transfusi, atau kumbah lambung, 4)
pemeriksaan lainnya tergantung macam kasus yang dihadapi

4. Membedakan Perdarahan Saluran Cerna Bagian Atas atau Bawah2


Cara praktis membedakan perdarahan saluran cerna bagian atas (SCBA)
atau saluran cerna bagian bawah (SCBB) yakni: 1) manifestasi klinis
perdarahan SCBA pada umumnya hematemesis dan/atau melena, sedangkan
perdarahan SCBB yakni hematokezia, 2) pada aspirasi nasogastrik biasanya
didapati berdarah pada perdarahan SCBA dan jernih pada perdarahan SCBB,
3) rasio BUN/kreatinin pada perdarahan SCBA meningkat >35 sedangkan
perdarahan SCBB rasionya <35, dan 4) pada auskultasi usus pasien
perdarahan SCBA didapati hiperaktif sedangkan perdarahan SCBB normal.
Seorang pasien yang datang dengan keluhan hematemesis, muntahan
seperti kopi karena berubahnya darah oleh asam lambung, hampir pasti
perdarahannya berasal dari SCBA.
Pada semua kasus perdarahan saluran makanan disarankan untuk
pemasangan pipa nasogastrik, kecuali pada perdarahan kronik dengan
hemodinamik stabil atau yang sudah jelas perdarahan SCBB. Pada

7
perdarahan SCBA akan keluar cairan seperti kopi atau cairan darah segar
sebagai tanda bahwa perdarahan masih aktif. Selanjutnya dilakukan kumbah
lambung dengan air suhu kamar. Sekiranya sejak awal tidak ditemukan
darah pada cairan aspirasi, dianjurkan pipa nasogastrik tetap terpasang
sampai 12 atau 24 jam. Bila kurun waktu tersebut hanya ditemukan cairan
empedu dapat dianggap bukan perdarahan SCBA.
Perbandingan BUN dan kreatinin serum juga dapat dipakai untuk
memperkirakan asal perdarahan, nilai puncak biasanya dicapai dalam 24-48
jam sejak terjadinya perdarahan, normal perbandingannya 20, di atas 35
kemungkinan perdarahan berasal dari SCBA, di awah 35 kemungkinan
perdarahan SCBB. Pada kasus yang masih sulit untuk menentukan asal
perdarahannya, langkah pemeriksaan selanjutnya ialah endoskopi SCBA.

5. Diagnosis Penyebab Perdarahan Saluran Cerna Bagian Atas2


Dari 1673 kasus perdarahan SCBA di SMF Penyakit Dalam RSU dr.
Sutomo Surabaya, penyebabnya 76.9% pecahnya varises esofagus, 19.2%
gastritis erosif, 1.0% tukak peptik, 0.6% kanker lambung, dan 2.6% karena
sebab-sebab lain. Laporan dari RS Pemerintah di Jakarta, Bandung dan
Yogyakarta urutan 3 penyebab terbanyak perdarahan SCBA sama dengan di
RSU dr. Sutomo Surabaya. Sedangkan laporan dari RS pemerintah di ujung
Pandang menyebutkan tukak peptik menempati urutan pertama penyebab
perdarahan SCBA. Laporan kasus di rumah sakit swasta yakni RS Darmo
Surabaya perdarahan karena tukak peptik 51.2%, gastritis erosif 11.7%,
pecahnya varises esofagus 10.9%, keganasan 9.8%, esofagitis 5.3%,
sindrom Mallory-Weiss 1.4%, tidak diketahui 7% dan penyebab-penyebab
lain 2.7%. di negara barat tukak peptik berada di urutan pertama penyebab
perdarahan SCBA dengan frekuensi sekitar 50%. Walaupun pengelolaan
perdarahan SCBA telah banyak berkembang namun mortalitasnya relatif
tidak berubah, masih berkisar 8-10%. Hal ini dikarenakan bertambahnya
kasus perdarahan dengan usia lanjut, dan akibat komorbiditas yang
menyertai.

8
Sarana diagnostik yang bisa digunakan pada kasus perdarahan
saluran makanan ialah endoskopi gastrointestinal, radiografi dengan barium,
radionuklid, dan angiografi. Pada semua pasien dengan tanda-tanda
perdarahan SCBA atau yang asal perdarahannya masih meragukan
pemeriksaan endoskopi SCBA merupakan prosedur pilihan. Dengan
pemeriksaan ini sebagian besar kasus diagnosis penyebab perdarahan bisa
ditegakkan. Selain itu dengan endoskopi bisa pula dilakukan upaya
terapeutik. Bila perdarahan masih tetap berlanjut atau asal perdarahan sulit
diidentifikasi perlu dipertimbangkan pemeriksaan dengan radionuklid atau
angiografi yang sekaligus bisa digunakan untuk menghentikan perdarahan.
Adapun hasil tindakan endoskopi atau angiografi sangat tergantung tingkat
keahlian, ketrampilan, dan pengalaman pelaksana.
Tujuan pemeriksaan endoskopi selain menemukan penyebab serta
asal perdarahan, juga untuk menentukan aktivitas perdarahan. Forest
membuat klasifikasi perdarahan tukak peptik atas dasar temuan endoskopi
yang bermanfaat untuk menentukan tindakan selanjutnya.

6. Terapi Perdarahan Saluran Cerna Bagian Atas2


a. Non Endoskopis
Salah satu usaha menghentikan perdarahan yang sudah lama
dilakukan adalah kumbah lambung lewat pipa nasogastrik dengan air
suhu kamar. Prosedur ini diharapkan mengurangi distensi lambung dan
memperbaiki proses hemostatik, namun demikian manfaatnya dalam
menghentikan perdarahan tidak terbukti. Kumbah lambung ini sangat
diperlukan untuk persiapan pemeriksaan endoskopi dan dapat dipakai
untuk membuat perkiraan kasar jumlah perdarahan. Berdasar percobaan
hewan, kumbah lambung dengan air es kurang menguntungkan, waktu
perdarahan jadi memanjang, perfusi dinding lambung menurun, dan bisa
timbul ulserasi pada mukosa lambung.
Pemberian vitamin K pada pasien dengan penyakit hati kronis yang
mengalami perdarahan SCBA diperbolehkan, dengan mempertimangkan
pemberian tersebut tidak merugikan dan relatif murah.

9
Vasopressin dapat menghentikan perdarahan SCBA lewat efek
vasokonstriksi pembuluh darah splangnik, menyebabkan aliran darah dan
tekanan vena porta menurun. Digunakan di klinik untuk perdarahan akut
varises esofagus sejak tahun 1953. Pernah dicobakan pada perdarahan
nonvarises, namun berhentinya perdarahan tidak berbeda dengan placebo.
Terdapat dua bentuk sediaan, yakni pitresin yang mengandung
vasopressin murni dan preparat pituitary gland yang mengandung
vasopressin dan oxytocin. Pemberian vasopressin dilakukan dengan
mengencerkan sediaan vasopressin 50 unit dalam 100 ml dekstrose 5%,
diberikan 0.5-1 mg/menit iv selama 20-60 menit dan dapat diulang tiap 3-
6 jam; atau setelah pemberian pertama dilanjutkan per infuse 0.1-0.5
U/menit. Vasopressin dapat menimbulkan efek samping serius berupa
insufisiensi koroner mendadak, oleh karena itu pemberiannya disarankan
bersamaan preparat nitrat, misalnya nitrogliserin intravena dengan dosis
awal 400 mcg/menit dengan tetap mempertahankan tekanan sistolik di
atas 90 mmHg.
Somatostatin dan analognya (ocreotide) diketahui dapat menurunkan
aliran darah splanknik, khasiatnya lebih selektif disbanding vasopressin.
Penggunaan di klinik pada perdarahan akut varises esofagus dimulai
sekitar tahun 1978. Somatostatin dapat menghentikan perdarahan akut
varises esofagus pada 70-80% kasus, dan dapat pula digunakan pada
perdarahan nonvarises. Dosis pemberian somatostatin, diawali dengan
bolus 250 mcg/iv, dilanjutkan per infuse 250 mcg/jam selama 12-24 jam
atau sampai perdarahan berhenti; okreotide dosis bolus 100 mcg iv
dilanjutkan per infuse 25 mcg/jam selama 8-24 jam atau sampai
perdarahan berhenti.
Obat-obatan golongan anti sekresi asam yang dilaporkan bermanfaat
untuk mencegah perdarahan ulang SCBA karena tukak peptik ialah
inhibitor pompa proton dosis tinggi. Diawali bolus omeprazole 80 mg iv
kemudian dilanjutkan per infus 8 mg/kg/jam selama 72 jam, perdarahan
ulang pada kelompok plasebo 20% sedangkan yang diberi omeprazole
hanya 4.2%. suntikan omeprazole yang beredar di Indonesia hanya untuk

10
pemberian bolus, yang bisa digunakan per infuse ialah persediaan
esomeprazole dan pantoprazole dengan dosis sama seperti omeprazole.
Pada perdarahan SCBA ini antasida, sukralfat, dan antagonis reseptor H2
masih oleh diberikan untuk tujuan penyemuhan lesi mukosa penyebab
perdarahan. Antagonis reseptor H2 dalam mencegah perdarahan ulang
SCBA karena tukak peptic kurang bermanfaat.

Gambar 3. Konsensus nasional tatalaksana perdarahan saluran cerna atas di rumah


sakit tipe A dan B, Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia 2007

11
Gambar 4. Konsensus nasional tatalaksana perdarahan saluran cerna atas di rumah
sakit tipe C, Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia 2007

12
Penggunaan balon tamponade untuk menghentikan perdarahan
varises esofagus dimulai sekitar tahun 1950, paling popular adalah
Sengstaken-Blakemore tube (SB-tube) yang mempunyai tiga pipa serta
dua pipa balon masing-masing untuk esofagus dan lambung. Komplikasi
pemasangan SB-tube yang bisa berakibat fatal ialah pneumoni aspirasi,
laserasi sampai perforasi. Pengembangan balon sebaiknya tidak melebihi
24 jam. Pemasangan SB-tube seyogyanya dilakukan oleh tenaga medik
yang berpengalaman dan ditindaklanjuti dengan observasi yang ketat.

13
Gambar 5. Konsensus nasional tatalaksana perdarahan saluran cerna atas di rumah
sakit tipe D, Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia 2007
b. Endoskopi
Terapi endoskopi ditujukan pada perdarahan tukak yang masih aktif
atau tukak dengan pembuluh darah yang tampak. Metode terapinya
meliputi: 1) contact thermal (monopolar atau bipolar elektrokoagulasi,
heater probe), 2) noncontact thermal (laser), 3) nonthermal (misalnya
suntikan adrenalin, polidokanol, alkohol, cyanoacrylate, atau pemakaian
klip).
Berbagai cara terapi endsokopi tersebut akan efektif dan aman
apabila dilakukan ahli endoskopi yang terampil dan berpengalaman.
Endoskopi terapeutik ini dapat diterapkan pada 90% kasus perdarahan
SCBA, sedangkan 10% sisanya tidak dapat dikerjakan karena alasan
teknis atau letak lesi tidak terjangkai. Secara keseluruhan 80% perdarahan
tukak peptik dapat berhenti spontan, namun pada kasus perdarahan
arterial yang bisa berhenti spontan hanya 30%. Terapi endoskopi yang
relatif murah dan tanpa banyak peralatan pendukung ialah penyuntikan
submukosa sekitar titik perdarahan menggunakan adrenalin 1:10.000
sebanyak 0.5-1 ml tiap kali suntik dengan batas dosis 10 ml atau alkohol
absolut (98%) tidak melebihi 1 ml. penyuntikan bahan sklerosan seperti
alkohol absolut atau polidokanol umumnya tidak dianjurkan karena
bahaya timbulnya tukak dan perforasi akibat nekrosis jaringan di lokasi
penyuntikan. Keberhasilan terapi endoskopi dalam menghentikan
perdarahan bisa mencapai di atas 95% dan tanpa terapi tambahan lainnya
perdarahan ulang frekuensinya sekitar 15-20%.
Hemostasis endoskopi merupakan terapi pilihan pada perdarahan
karena varises esofagus. Ligasi varises merupakan pilihan pertama untuk
mengatasi perdarahan varises esofagus. Dengan ligasi varises dapat
dihindari efek samping akibat pemakaian sklerosan, lebih sedikit
frekuensi terjadinya ulserasi dan striktur. Ligasi dilakukan mulai distal
mendekati cardia bergerak spiral setiap 1-2 cm. dilakukan pada varises
yang sedang berdarah atau bila ditemukan tanda baru mengalami

14
perdarahan seperti bekuan darah yang melekat, bilur-bilur merah, noda
hematokistik, vena pada vena. Skleroterapi endoskopik sebagai alternatif
bila ligasi endoskopik sulit dilakukan karena perdarahan yang masif, terus
berlangsung, atau teknik tidak memungkinkan. Sklerosan yang bisa
digunakan antara lain campuran sama banyak polidokanol 3%, NaCl
0.9%, dan alkohol absolut. Campuran dibuat sesaat sebelum skleroterapi
dikerjakan. Penyuntikan dimulai dari bagian paling distal mendekati
kardia dilanjutkan ke proksimal bergerak spiral sampai sejauh 5 cm. pada
perdarahan varises lambung dilakukan penyuntikan cyanoacrylate,
skleroterapi untuk varises lambung hasilnya kurang baik.

c. Terapi Radiologi
Terapi angiografi perlu dipertimbangkan bila perdarahan tetap
berlangsung dan belum bisa ditentukan asal perdarahan, atau bila
endoskopi dinilai gagal dan pembedahan sangat berisiko. Tindakan
hemostasis yang bisa dilakukan dengan penyuntikan vasopressin atau
embolisasi arterial. Bila dinilai tidak ada kontraindikasi dan fasilitas
dimungkinkan, pada perdarahan varises dapat dipertimbangkan TIPS
(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt).

d. Pembedahan
Pembedahan pada dasarnya dilakukan bila terapi medik, endoskopi
dan radiologi dinilai gagal. Ahli bedah seyogyanya dilibatkan sejak awal
dalam bentuk tim multidisipliner pada pengelolaan kasus perdarahan
SCBA untuk menentukan waktu yang tepat kapan tindakan bedah
sebaiknya dilakukan.

C. Gastropati OAINS
OAINS sangat dikenal untuk penanganan nyeri, radang dan demam. 4
OAINS sering diberikan untuk penanganan penyakit radang, arthritis rematoid,
osteoarthritis, dismenore, dan penyakit serebrovaskular iskemik.5 Penggunaan
obat-obat ini pada penanganan beberapa tipe kanker juga sudah mulai

15
dilaporkan.6,7 Obat-obat ini menghambat biosintesis prostaglandin dan
menghasilkan efek terapetiknya.8 Namun, pemberian OAINS jangka panjang
dapat menyebabkan gejala gastrointestinal termasuk lesi mukosa, perdarahan,
tukak peptik, dan peradangan lambung yang berlanjut pada perforasi, perforasi
pada usus halus dan usus besar.9-11 Beberapa efek samping OAINS tersebut
mungkin asimtomatik, tapi di beberapa kasus, ada juga yang membahayakan
nyawa.10
Maraknya penggunaan OAINS menyebabkan perlunya pendekatan yang
terfokus untuk menghindari efek samping yang mungkin timbul dari obat-obat
tersebut. Dalam hal ini, beberapa metode pencegahan telah digunakan. Hal ini
didasarkan pada penggunaan kelas baru OAINS yang tidak menghambat
kaskade gastroprotektif tertentu atau peresepan bersama dengan penghambat
pompa proton (PPI) dan analog prostaglandin untuk menekan sekresi asam. 12-15
Namun, metode ini juga potensi terbatas karena efek kardiovaskular tambahan
mereka.16-19
Beberapa pedoman praktek klinis telah mengusulkan pendekatan yang
berbeda untuk mengontrol komplikasi gastrointestinal terkait dengan OAINS.
Sejumlah strategi telah direkomendasikan oleh American College of
Gastroenterology untuk mengurangi kerusakan gastrointestinal yang
diinduksikan OAINS termasuk penggunaan penghambat selektif
siklooksigenase-2 (COX-2 inhibitor), pemberian bersama-sama dengan agen
gastroprotektif seperti misoprostol, PPI, atau histamin-2 reseptor antagonis. 20
Strategi ini didasarkan pada beberapa faktor risiko yang terkait dengan
komplikasi saluran cerna terkait OAINS termasuk usia pasien, obat simultan,
riwayat kesehatan sebelumnya, dan infeksi Helicobacter pylori. Risiko
perdarahan gastrointestinal meningkatkan ketika pasien sudah menjalani terapi
antiplatelet menggunakan thienopyridines, seperti klopidogrel, yang diberikan
bersamaan dengan OAINS untuk mengurangi kejadian kardiovaskular yang
merugikan.21 Pada tahun 2008, Expert Consensus Report yang disiapkan oleh
American College of Cardiology, American College of Gastroenterology dan
American Heart Association telah menetapkan pedoman untuk mengurangi
cedera GI pada pasien yang menjalani terapi antiplatelet bersama dengan

16
OAINS.22 Sesuai pedoman, PPI adalah obat yang direkomendasikan untuk
terapi gastroprotektif kepada pasien pada thienopyridines dan OAINS. Namun,
berdasarkan beberapa laporan menunjukkan adanya kemungkinan interaksi
antara PPI dan thienopyridines,23,24 pedoman ahli telah lebih diperbarui pada
2010.25 Expert Consensus Report telah disiapkan dengan mempertimbangkan
potensi risiko dan manfaat dari asupan simultan dari PPI dan thienopyridines.
Resep PPI hanya direkomendasikan untuk pasien pada terapi antiplatelet yang
berada pada risiko komplikasi gastrointestinal.25

Tabel 1. Faktor Risiko Gastropati OAINS26


Terbukti Sebagai Faktor Risiko Mungkin Sebagai Faktor Risiko
- usia lanjut >60 tahun - bersama-sama dengan infeksi
- riwayat pernah menderita tukak Hp
- digunakan bersama-sama dengan steroid - merokok
- dosis tinggi atau menggunakan 2 jenis OAINS - meminum alkohol
- menderita penyakit sistemik yang berat

Risiko untuk mendapatkan efek samping OAINS tidak sama untuk semua
orang. Faktor risiko yang penting adalah: usia lanjut, digunakan bersama-sama
dengan steroid, riwayat pernah mengalami efek samping OAINS, dosis tinggi
atau kombinasi lebih satu macam OAINS dan disabilitas.26

1. Diagnosis Gastropati OAINS26


Spektrum klinis gastropati OAINS meliputi suatu keadaan klinis yang
bervariasi sangat luas, mulai yang paling ringan berupa keluhan
gastrointestinal discontrol. Secara endoskopi akan dijumpai kongesti
mukosa, erosi-erosi kecil kadang-kadang disertai perdarahan kecil-kecil.
Lesi seperti ini dapat sembuh sendiri. Kemampuan mukosa mengatasi lesi-
lesi ringan akibat rangsang kemis sering disebut adaptasi mukosa. Lesi yang
lebih berat dapat berupa erosi dan tukak multipel, perdarahan luas dan
perforasi saluran cerna.
Secara histopatologi tidak khas. Dapat dijumpai regenerasi epitelial,
hiperplasia foveolar, edema lamina propria dan ekspansi serabut otot polos
ke arah mukosa. Ekspansi dianggap abnormal bila sudah mencapai kira-kira

17
sepertiga bagian atas. Tanpa informasi yang jelas tentang konsumsi OAINS
gambaran histopatologi seperti ini sering disebut gastropati reaktif.

2. Properti OAINS
Kebanyakan OAINS adalah asam organik dengan pKa dalam rentang
3-5.5 Pada umumnya, OAINS mengandung grup asam kebanyakan asam
karboksilik atau enol.
Gugus asam penting untuk aktivitas penghambatan COX dan
berhubungan dengan kelompok aromatik, planar. Planar ini juga terhubung
ke bagian lipofilik melalui kelompok polar. OAINS diklasifikasikan ke
dalam kelompok yang berbeda berdasarkan struktur kimia dan mekanisme
kerja (Tabel 2). OAINS umumnya merupakan molekul kiral (kecuali
diklofenak), tapi sebagian besar sebuah bentuk enansiomer tunggal aktif
secara farmakologi.27

Tabel 2. Properti OAINS1

18
3. Mekanisme Anti Inflamasi dari OAINS

Gambar 6. Skema penghambatan sintesis prostaglandin oleh OAINS1

Mekanisme kerja OAINS pertama kali diketahui pada awal tahun


tujuh puluhan dan berdasarkan inhibisi sintesis prostaglandin (PG). 8 PG ada
salah satu mediator utama radang, nyeri dan demam yang disintesis dari
asam arakidonat. Reaksinya dikatalisasi oleh enzim siklooksigenase (COX)
yang awalnya dikenal sebagai PGH sintase. 5 OAINS memblok
pembentukan prostaglandin dengan cara pengikatan dan penghambatan
COX (Gambar 3).
Aktivitas analgesik OAINS ditunjukkan oleh penghambatan PGE1
dan PGF2 pada penelitian hewan.28 Telah diamati juga bahwa OAINS
efektif melawan nyeri karena kemampuan menghambat vasodilatasi
pembuluh darah otak yang dimediasi PG.29-30 Beberapa penelitian
menunjukkan aksi antipiretik OAINS adalah melalui pengghambatan
sintesis PGE2 di dan dekat area preoptik hipotalamus pada organ
sekitarnya.31-33

19
4. Mekanisme Cedera GI Terkait OAINS
Ada tiga mekanisme yang berbeda dari komplikasi GI yang terkait
OAINS: inhibisi enzim COX-1 dan PG yang gastroprotektif, permeabilitas
membran dan produksi mediator proinflamasi tambahan (Gambar 7).

Gambar 7: Diagram skematik dari mekanisme cedera dan kerusakan


gastrointestinal terkait OAINS1

a. Penghambatan COX-1 dan PG yang Gastroprotektif


Ada dua isoform COX, yakni COX-1 dan COX-2, yang
mempunyai fungsi yang berbeda.34 COX-1 diekspresikan dan
bertanggung jawab pada proteksi fisiologis normal mukosa lambung.
COX juga berperan pada sintesis prostaglandin yang melindungi
lambung dari asam yang disekresikan, menjaga aliran darah pada
mukosa lambung, dan memproduksi bikarbonat.35,36 Isoform yang
satunya lagi, COX-2, dipicu oleh kerusakan sel, berbagai sitokin
proinflamasi dan tumor-derived factors.37,38 Gastropati OAINS
disebabkan terutama oleh inhibisi COX-1 oleh OAINS.39-41

20
. b. Permeabilitas Membran
OAINS juga mempunyai efek sitotoksik pada mukosa sel lambung
dan menyebabkan lesi dan cedera sel.42,43 Beberapa studi menunjukkan
bahwa sitotoksisitas langsung tidak berhubungan dengan inhibisi
aktivitas COX. Kerusakan topis jenis ini telah diamati pada kasus
keasaman OAINS seperti aspirin yang menyebabkan akumulasi OAINS
yang terionisasi, sebuah fenomena yang disebut juga ion trapping.45
Dikatakan juga bahwa OAINS menyebabkan permeabilisasi membran
dan berujung pada kerusakan lapisan epitel.46 OAINS juga dapat
menginduksi nekrosis dan apoptosis pada mukosa sel lambung.47

c. Produksi Mediator Proinflamasi Tambahan


Penghambatan sintesis PG oleh OAINS menyebbabkan aktivitas
simultan dari jaras lipoksigenase dan meningkatkan sintesis leukotrien
(Gambar 6).48-50 Leukotriene menyebabkan peradangan dan iskemi
jaringan yang menyebabkan kerusakan mukosa lambung. 51,52 Bersamaan
dengan ini, ada juga produksi tambahan mediator proinflamasi seperti
tumour necrosis factors (TNF).53 Hal ini juga menyebabkan oklusi
mikrovaskular pembuluh darah lambung yang menyebabkan kurangnya
aliran darah lambung dan melepaskan radikal bebas oksigen. 54 Radikal
bebas oksigen bereaksi dengan poly unsaturated fatty acids (PUFA) dari
mukosa yang menyebabkan peroksidasi lemak dan kerusakan jaringan.54

5. Terapi Terkini untuk Pencegahan Kerusakan Lambung


Beberapa pendekatan telah diadaptasi untuk pencegahan dan
penyembuhan efek samping yang mungkin disebabkan oleh OAINS pada
saluran makan. Beberapa strategi ini secara rutin diresepkan pada pasien
yang menerima OAINS. Saat ini, strategi protektif yang paling sering
diterima adalah (1) kombinasi terapi OAINS dengan agen-agen
gastroprotektif dan (2) penggunaan penghambat selektif COX-2 (Tabel 3).1

21
Tabel 3. Strategi pencegahan Cedera Gastrointestinal Terkait OAINS1

a. Kombinasi Terapi OAINS dengan Agen-agen Gastroprotektif


i. Analog PG
Analog PG diresepkan dengan OAINS untuk mengembalikan PG
yang diinhibisi OAINS.12 Misoprostol, suatu analog PG yang paling
sering digunakan, ternyata dapat mengurangi ulserasi gastroduodenal
terkait OAINS.12 Namun, hal ini tidak bisa mengurangi dispepsia dan
efek samping GI lainnya, dan karenanya memiliki efisiensi yang
terbatas.55,56 Belakangan ini dilaporkan bahwa formulasi tunggal
diklofenak dan misoprostol ternyata efektif pada artritis dan gastropati
OAINS.57

ii. Penekan Asam


Asam meningkatkan cedera mukosa terkait OAINS dan absorpsi
asam OAINS oleh lambung. Antagonis reseptor-H2 (ARH2) dan
penghambat pompa proton (PPI) banyak digunakan karena mereka
tidak hanya mengurangi sekresi asam namun juga meningkatkan pH
lambung dan juga berperan dalam menangkap radikal-radikal
bebas.58,59

22
ARH2 adalah obat pertama yang digunakan untuk melawan
tukak peptik yang disebabkan oleh OAINS.60 ARH2 ternyata efektif
terhadap tukak lambung pada kadar tertentu, 61 namun, tidak ada
peningkatan yang diamati dalam hal perdarahan lambung, 62 dan
karenanya obat-obatan tersebut tidak lagi direkomendasi belakangan
ini.
PPI efektif dalam hal penekanan asam dan pencegahan tukak
lambung ketika diberikan bersama-sama dengan OAINS. PPI biasanya
diresepkan jangka panjang karena tidak ada risiko signifikan yang
nampak.63,64 Omeprazole, sebuah PPI yang marak diresepkan
bersamaan dengan OAINS, dapat secara spesifik memblok sel
parietal /-ATPase, dan karenanya secara signifikan menghambat
sekresi asam lambung.65 Omeprazole lalu diikuti oleh PPI lain seperti
lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, dan seterusnya.66 Laporan lain
mengindikasikan bahwa penggunaan lansoprazole dapat mengurangi
cedera GI.67 Esomeprazole, sebuah S-isomer dari omeprazole ternyata
dapat mempertahankan control asam lambung sama seperti PPI
lainnya.68 Pengurangan efek samping GI telah diamati pada
penggunaan esomeprazole dengan OAINS atau penghambat selektif
COX-2.69,70 Formulasi tunggal tablet OAINS/PPI yang diterima adalah
ketoprofen/omeprazole-modified release.71
Terapi dual antiplatelet dengan thienopyridine seperti klopidogrel
dan OAINS seperti aspirin diresepkan untuk mengurangi kejadian
penyakit jantung pada pasien yang menderita penyakit jantung koroner
atau penggantian stent intrakoroner,72,73 tapi hal ini berkaitan dengan
risiko tinggi perdarahan GI.21 PPI ternyata efektif dalam mengurangi
risiko perdarahan GI pada pasien-pasien tersebut.23 Klopidogrel adalah
pro-drug yang ditransformasi in vivo menjadi metabolit aktif oleh
sistem enzim sitokrom P450,74 namun ada laporan yang menunjukkan
bahwa PPI menghambat klopidogrel dalam hal menghambat fungsi
platelet.23,24,75 PPI kemungkinan menginhibisi isoenzim sitokrom P450
2C19 (CYP2C19) dan mencegah pengubahan klopidogrel ke bentuk

23
metabolit aktifnya. Dilaporkan juga penggunaan klopidogrel dengan
PPI berkaitan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular pada
pasien dengan penyakit jantung koroner.76,77 Berlawanan dengan ini,
beberapa percobaan lainnya tidak menemukan peningkatan risiko
kejadian dari penggunaan PPI dengan klopidogrel,78,79 oleh karena itu,
penggunaan PPI tidak direkomendasikan pada pasien penyakit jantung
koroner pada umumnya, namun diresepkan pada pasien dengan potensi
risiko perdarahan GI.25,80
Kekurangan utama PPI adalah PPI kurang efektif terhadap cedera
mukosa pada usus distal seperti pada kolonopati terkait OAINS. 81
Kelompok ini tidak diresepkan pada pasien dengan infeksi H. pylori
karena kejadian gastritis korpus.82

b. Penghambat selektif COX-2


Penghambat selektif COX-2, sama dengan namanya, adalah
kelompok obat yang secara selektif menghambat COX-2, dan karenanya
menjaga property anti-inflamasi dari OAINS, namun mempertahankan
aktivitas gastroprotektif oleh jalur COX-1. 83-85 Sejauh ini celecoxib dan
rofecoxib tetap adalah penghambat COX-2 yang paling efektif dan
menunjukkan efikasi lebih baik daripada OAINS non selektif terhadap
komplikasi GI termasuk lesi mukosa dan gejala-gejala sampingan GI
lainnya.86-87
Beberapa kelas penghambat selektif COX-2 telah ditemukan,
termasuk diarilheterosiklik (atau trisiklik), asam sulfonamid, dan 2,6-
ditert-butilfenol, juga derivate dari penghambat nonselektif zomepirac,
indometasin, piroxicam dan aspirin.88-90Celecoxib pertama ditemukan
pada 1997 dan diterima secara umum pada tahun 1998. 91,92 Didapati juga
bahwa mereka menghamat COX-2 tapi tetap mempertahankan aktivitas
anti inflamasi, antipiretik dan analgesik dari OAINS. 86,93,94 Rofecoxib
ditemukan pada tahun 1999 dan ternyata efektif pada penanganan
osteoartritis dan nyeri.87,95-97 Sama dengan itu, nimesulide juga sangat
selektif terhadap COX-2, pada konsentrasi yang dapat dipertahankan in

24
vivo, namun tidak mempunyai efek substansial pada COX-1, dan juga
menekan COX-2 secara signifikan.98
Meskipun penghambat COX-2 mengurangi toksisitas GI dengan
jumlah yang cukup banyak, namun ada risiko komplikasi kardiovaskular
yang disebabkan oleh infark miokard dan trombosis karena
penggunaannya.99-104 Penghambat COX-2 telah menunjukkan
penghambatan produksi prostasiklin vaskular yang mempunyai efek
vasodilatasi, dan menghambat agregasi platelet tidak seperti OAINS non
selektif.105,106 Data GI jangka panjang dari studi celecoxib (CLASS) dan
data kejadian kardiovaskular dari studi rofecoxib (VIGOR)
mempertanyakan penggunaan obat-obat baru tersebut.86,87,107 Beberapa
obat-obat poten tersebut sudah ditarik dari peredaran.108

6. Perkembangan Terbaru dari Terapi OAINS


a. Pro-drug OAINS
Pro-drug OAINS adalah agen-agen potensial untuk meningkatkan
aktivitas antioksidan, solubilitas air dan disolusi, pelepasan nitric oxide
(NO) dan hidrogen sulfida, site-specific targeting and delivery, dan
penghambatan aktivitas antikolinergik dan asetilkolinesterase.109-113
i. OAINS pelepas NO
Telah diamati bahwa NO mempunyai efek gastroproteksi dengan
meningkatkan aliran darah, produksi mukus, dan sekresi bikarbonat
pada mukosa lambung.114-116 NO yang dibentuk oleh aksi NO-sintase
meningkatkan sekresi mukus dan bikarbonat juga mikrosirkulasi dan
menurunkan aderensi netrofil-endotel.117 Hal ini menyebabkan
perkembangan obat terapetik baru: OAINS pelepas NO (NO-
OAINS).118 Obat-obat ini dikembangkan dengan memodifikasi
pelepasan gugus OAINS yang teresterifikasi pada NO. studi binatang
menunjukkan bahwa NO-AINS tidak mempengaruhi mukosa
gastroduodenal.119-121 NO naproxen juga ternyata meningkatkan efikasi
antiinflamasi dan antinosiseptif.122 NO aspirin ternyata menunjukkan

25
peningkatan potensi antitrombotik dibandingkan dengan aspirin
biasa.123,124
ii. OAINS Pelepas Hidrogen Sulfida
Hidrogen sulfide (H2S) juga mempunyai efek gastroprotektif
dan dapat mengobati ulkus yang telah ada. Telah ada derivat dari
naproxen, diklofenak dan indometasin yang melepaskan H2S.125-128
OAINS terkait fosfatidilkolin juga OAINS yang melepaskan NO dan
H2S sedang berada dalam uji coba preklinik yang ekstensif untuk
pengaruhnya dalam toksisitas GI terkait OAINS.129,130
Studi lebih jauh sementara berjalan untuk mengembangkan
OAINS baru yang menjanjikan dalam melindungi seluruh GI (saluran
GI atas dan bawah) dan tanpa toksisitas kardiovaskular. Belakangan,
pro-drug diklofenak, 1-(2,6-dichlorophenyl)indolin-2-one, telah
menunjukkan efek antiinflamasi yang mengurangi kadar PGE2,
ekspresi COX-2, dan ulserasi.131 Pada eksperimen lain, ditunjukkan
bahwa isomer R(-) dari ibuprofen lebih baik dalam mencegah
toksisitas GI daripada isomer S(+) karena kurangnya waktu paruh
eliminasi plasma, dan terbatasnya kemampuan obat tersebut untuk
menginhibisi sintesis PG. Isomer R(-) tersebut lalu dikonversi
menjadi isomer S(+) di tubuh setelah diabsorpsi di saluran GI.132

b. Inhibisi Bersamaan dari COX dan 5-LOX


Inhibisi COX oleh OAINS berakibat peningkatan produksi
leukotrien, salah satu mediator poten dari inflamasi. 49-51 Pendekatan
terbaru dari cedera GI terkait OAINS adalah inhibisi COX/5-LOX secara
bersamaan.133,134 Licofelone ([2,2-dimethyl-6- (4-chloropheny-7-phenyl-
2, 3-dihydro- 1H-pyrrazoline-5-yl] acetic acid) telah diidentifikasi
sebagai satu di antara banyak komponen yang paling menonjol pada
kelompok ini.135 Licofelone menunjukkan efek analgesik dan
antiinflamasi yang signifikan tanpa efek samping GI apapun pada
penelitian binatang.136 Licofelone mencegah peningkatkan kadar
leukotriene pada mukosa lambung.137 Evaluasi preklinik menunjukkan

26
bahwa licofelone mempunyai efek farmakodinamik yang menjanjikan. 138
Saat ini sedang dilakukan penelitian pada pasien osteoartritis.139
Licofelone juga ternyata efektif dalam agregasi fungsi platelet dan juga
mempunyai efek antitrombotik.140 Sebelum ini, benoxaprofen yang
merupakan dual COX-5-LOX inhibitor ditarik dari peredaran karena
menginduksi kerusakan hepar berat dan toksisitas lainnya.141

c. Peran Laktoferin dalam Menurunkan Kerusakan Saluran Cerna Terkait


OAINS
Beberapa laporan menunjukkan bahwa kolostrum sapi mempunyai
kemampuan mencegah tukak lambung terkait OAINS.142,143 Studi lebih
lanjut menunjukkan peran dari rekombinan laktoferin manusia dalam
menurunkan perdarahan akut GI terkait OAINS dan pengurangan tukak
lambung.144,145 Laporan terbaru juga menunjukkan bahwa lobus C dari
laktoferin yang resisten pada degradasi enzimatik,146 mempunyai
kemampuan sekuestrasi pada golongan obat tersebut.147 Laporan lebih
lanjut juga menunjukkan bahwa lobus C dari laktoferin juga berikatan
dengan obat-obatan spesifik COX-2 dan memproduksi efek yang baik
terhadap peradangan dan perdarahan lambung.148 Eksperimen pada tikus
menunjukkan bahwa lobus C laktoferin dapat menghilangkan perdarahan
dan peradangan GI terkait OAINS pada kasus penggunaan OAINS dan
juga OAINS yang spesifik COX-2. Karenanya, perkembangan molekul
baru tersebut dapat menjadi penting dalam perkembangan pengobatan
kerusakan GI berkaitan dengan OAINS.

27
BAB III
LAPORAN KASUS

A. Identitas
Nama : Tn. DK
Umur : 57 tahun
Jenis Kelamin : Laki-laki
Alamat : Kotobangon
Status Perkawinan : Kawin
Agama : Islam
Pendidikan : SD
MRS : 6 Desember 2016, 08:29 WITA

B. Anamnesa
1. Keluhan Utama: Buang air besar (BAB) hitam
2. Riwayat Penyakit Sekarang:
- BAB hitam campur darah dirasakan sejak 1 hari SMRS, jumlah perdarahan
(?), perdarahan di tempat lain (-)
- Nyeri ulu hati (+), nyeri seperti terbakar dan tidak menjalar.
- Muntah (+) >5x, tidak berdarah, volume gelas aqua tiap muntah, nafsu
makan biasa.
- Demam (-), penurunan BB (-)
3. Riwayat Penyakit Dahulu:
- Riwayat perdarahan saluran cerna sebelumnya (+), riwayat transfusi (+)
- Riwayat asam urat (+)
- Riwayat konsumsi obat penghilang rasa sakit (+)
- Riwayat penyakit hati, ginjal, hipertensi, alergi, diabetes melitus disangkal
- Riwayat demam berdarah, tifoid sebelumnya disangkal
4. Riwayat Penyakit Keluarga:
- Riwayat penyakit serupa dalam keluarga disangkal

C. Pemeriksaan Fisik
1. Keadaan umum: Tampak sakit sedang
2. Kesadaran: compos mentis

28
3. Tanda-tanda vital:
a. TD : 140/70 mmHg
b. N : 84 x/m
c. RR : 22x/m
d. Sb : 36C
4. Kepala: conjungtiva anemis (+/+), sclera ikterik (-/-), reflex cahaya (+/+),
pupil bulat isokor 3mm-3mm
5. Thoraks: Rh -/-, Wh +/+
6. Abdomen: datar, lemas, BU (+) , nyeri tekan epigastrium (+)
7. Ekstremitas: akral hangat, edema (-), tofus (-/-/-/-)

D. Diagnosa
Melena e.c. Gastropati OAINS + sindrom dispepsia + suspek penyakit ginjal
kronik + Suspek Hiperurisemia + Anemia

E. Terapi
- IVFD NaCl 0.9% 30 tpm
- Inj Omeprazole vial /12 jam IV
- Inj As. Tranexamat amp /12 jam IV
- Inj Metoclopramide amp /8 jam IV
- Antasida sirup 3x1 C
- Pro transfusi

F. Pemeriksaan Penunjang:
DL cito (6 Desember 2016, 09:50 WITA)
Leukosit 13.100 /uL * MCH 25.4 pg* Granulosit 85.7%*
Eritrosit 2.05x106/uL* MCHC 32.9 g/dL RDW 16.6%*
Hemoglobin 5.2 g/dL* Trombosit 297.000/u PCT 0.12%
Hematokrit 15.8%* Limfosit L MPV 4.2 fL
MCV 77.1* Monosit 10.2%* PDW 19.4%*
4.1%

- Pro: Ur, Cr, Na, K, Cl

29
G. Follow Up Ruangan
1. 7 Desember 2016
S: BAB hitam 1x malam, muntah (-); batuk (+), lendir (-), sesak (-)
O: TD: 130/60 mmHg, Sb 36.2C; kep: CA +/+, SI -/-; Tho: Wh +/+; abd:
BU (+) N, NTE (+); ext: tofi (-)
P:
- IVFD RL 20 tpm
- Inj omeprazole vial/12 jam IV
- Inj Ceftriaxone 1 g /12 jam IV
- Inj As. Tranexamat amp/8 jam IV
- Inj Metoclopramide amp/8 jam IV
- Sukralfat syr 3xI C
- Salbutamol 3x1 tab
- Pro transfuse 4 bag PRC

Lab 7 Desember 2016


SGOT 18 GDP 91
SGPT 23 Chol PAP 105
Creatinine 1.4 Chol HDL 41
Ureum 79* Trig PAP 97
Uric acid 10.2*

2. 8 Desember 2016
S: Belum BAB, nyeri ulu hati (+)
O: TD: 140/70 mmHg, Sb 36.4C
P:
- IVFD RL 8 tpm
- Inj pantoprazole vial/12 jam IV
- Inj Ceftriaxone 1 g /12 jam IV
- Sukralfat syr 4xI C
- Allopurinol 100 mg 0-0-I
Lab 8 Desember 2016
SGOT 28 Uric acid 11.3*

30
SGPT 30 GDP 115
Creatinine 1.5* Chol PAP 133
Ureum 105* Trig PAP 95

3. 9 Desember 2016
S: Belum BAB
O: TD: 150/80 mmHg, Sb 36C
A:
- Melena ec Gastropati OAINS
- CKD stage 3 (LFG CKD-EPI 52.4 mL/min/1.73 m2) ec nefropati gout
- Gouty arthritis eksaserbasi akut
- Anemia ec GIT bleeding
P:
- Tx lanjut
- transfusi bag-3
- Diet rendah purin, rendah garam, rendah kalium, rendah protein (6
gr/hari)

BAB IV
PEMBAHASAN

31
Melena adalah buang air besar dengan feses berwarna kehitaman. Gejala
ini menunjukkan bahwa sumber perdarahan terletak pada saluran cerna bagian
atas yaitu bagian proksimal ligamentum treitz. 149 Di negara barat insidensi
perdarahan akut Saluran Cerna Bagian Atas (SCBA) mencapai 100 per 100.000
penduduk/tahun, laki-laki lebih banyak dari wanita. Insidensi ini meningkat sesuai
dengan bertambahnya usia. Pada kasus ini, pasien merupakan laki-laki berusia 57
tahun, dan hal ini sesuai dengan kepustakaan yang mengatakan bahwa prevalensi
laki-laki lebih banyak dari wanita dan meningkat sesuai dengan bertambahnya
usia. Di Indonesia kejadian yang sebenarnya di populasi tidak diketahui.150

Dari catatan medik pasien-pasien yang dirawat di bagian penyakit dalam RS


Hasan Sadikin Bandung pada tahun 1996-1998, pasien yang dirawat karena
perdarahan SCBA sebesar 2,5% - 3,5% dari seluruh pasien yang dirawat di bagian
penyakit dalam dengan penyebab terbanyak yaitu gastritis erosif akibat
penggunaan obat anti inflamasi.149-151 Pasien memiliki riwayat minum obat asam
urat dan sering minum obat penghilang nyeri. Kerusakan mukosa lambung terjadi
karena ketidakseimbangan antara faktor defensif dan faktor perusak. Epitel gaster
mengalami iritasi terus menerus oleh 2 faktor perusak: perusak endogen (HCl,
pepsinogen/pepsin dan garam empedu) dan perusak eksogen (obat-obatan, alkohol
dan bakteri).3 Untuk penangkal iritasi tersedia sistem biologi canggih, dalam
mempertahankan keutuhan dan perbaikan mukosa lambung bila timbul kerusakan.
Sistem pertahanan mukosa gastroduodenal terdiri dari 3 rintangan yakni pre
epitel, epitel, post epitel/sub epitel. Lapisan pre epitel berisi mukus bikarbonat
bekerja sebagai rintangan fisikokemikal terhadap molekul seperti ion hidrogen,
mukus yang disekresi sel epitel permukaan mengandung 95 % air dan campuran
lipid dengan glikoprotein. Sel epitel permukaan adalah pertahanan kedua dengan
kemampuan menghasilkan mukus, transportasi sel epitel serta produksi bikarbonat
yang dapat mempertahankan pH intraseluler (pH 6-7) dan sebagai intracellular
tight junction. Sistem mikrovaskular yang rapi di dalam lapisan sub mukosa
adalah komponen kunci dari pertahanan/perbaikan sistem sub epitel. Sirkulasi
yang baik yang dapat menghasilkan bikarbonat/HCO3 untuk menetralkan HCl
yang disekresi sel parietal, memberikan asupan mikronutrien dan oksigen serta

32
membuang hasil metabolik toksik. Prostaglandin (PG) yang banyak ditemukan
pada mukosa lambung, dihasilkan dari metabolisme asam arakidonat memegang
peran sentral pada pertahanan dan perbaikan sel epitel lambung, menghasilkan
mukus-bikarbonat, menghambat sekresi sel parietal, mempertahankan sirkulasi
mukosa dan restitusi sel epitel.3 Pada pasien ini kemungkinan besar kerusakan
mukosa gaster terjadi karena penggunaan obat-obat analgetik NSAID yang
menghambat siklooksigenase yang seharusnya menghasilkan prostaglandin yang
bersifat melindungi gaster.
Hematemesis dan/atau melena dapat disebabkan oleh antara lain ulkus
peptikum, gastritis erosif, sindrom Mallory-weiss dan varises esophagus.
Kemungkinan pasien datang dengan anemia defisiensi besi akibat perdarahan
tersembunyi yang berlangsung lama, hematemesis dan atau melena disertai atau
tanpa anemia, dengan atau tanpa gangguan hemodinamik. Pemeriksaan fisik perlu
diperhatikan stigmata penyakit hati kronik, suhu badan dan perdarahan di tempat
lain, tanda-tanda kulit dan mukosa penyakit sistemik yang bisa disertai perdarahan
saluran makanan, misalnya pigmentasi mukokutaneus pada sindrom Peutz-
Jegher.2 Pada anamnesis didapatkan keluhan utama BAB kehitaman yang dialami
pasien sejak 1 hari SMRS. Timbul melena, berak hitam lengket dengan bau busuk,
bila perdarahannya berlangsung sekaligus sejumlah 50-100 ml atau lebih. Untuk
memastikan keterangan melena yang diperoleh dari anamnesis, dapat dilakukan
pemeriksaan digital rektum. Perdarahan SCBA dengan manifestasi hematokezia
(berak darah segar) dimungkinkan bila perdarahannya cepat dan banyak melebihi
1000 ml dan disertai hemodinamik yang tidak stabil atau syok.
Nyeri ulu hati juga dirasakan pasien, nyeri seperti terbakar dan tidak
menjalar. Pada pemeriksaan fisik didapatkan konjungtiva anemis dan nyeri tekan
epigastrium. Hal ini menunjang diagnosa melena yang diduga penyebab karena
gastropati OAINS. Dari hasil laboratorium didapatkan hemoglobin 5.2 g/dL,
kreatinin 1.5 mg/dL, ureum 105 mg/dL, asam urat 11,3 mg/dL. Hal ini menunjang
diagnosa penyakit ginjal kronik stage 3, anemia dan hiperurisemia.
Terapi perdarahan saluran cerna bagian atas meliputi endoskopis dan non-
endoskopis. Terapi endoskopis ditujukan pada perdarahan tukak yang masih aktif
atau tukak dengan pembuluh darah yang tampak. Metodenya meliputi contact

33
thermal (monopolar atau bipolar elektrokoagulasi, heater probe), non contact
thermal (laser), maupun non thermal (adrenalin, polidokanol, alkohol,
cyanoacrylate atau pemakaian klip. Pada pasien ini dilakukan terapi non
endoskopis. Salah satu usaha menghentikan perdarahan yang sudah lama
dilakukan adalah kumbah lambung lewat pipa nasogastrik dengan air suhu kamar.
Prosedur ini diharapkan mengurangi distensi lambung dan memperbaiki proses
hemostatik, namun demikian manfaatnya dalam menghentikan perdarahan tidak
terbukti. Obat-obatan golongan anti sekresi asam yang dilaporkan bermanfaat
untuk mencegah perdarahan ulang SCBA karena tukak peptik adalah inhibitor
pompa proton dosis tinggi. Diawali bolus omeprazol 80 mg/iv kemudian
dilanjutkan infus 8 mg/kgBB selama 72 jam. 2 Pada pasien ini diberikan injeksi
omeprazol 2 kali 1 ampul intravena serta pemberian sitoprotektif lambung berupa
sukralfat sirup 4 kali 1 sendok makan.
Komplikasi yang bisa terjadi pada pasien hematemesis adalah koma hepatik,
syok hipovolemik, aspirasi pneumoni dan anemia posthemoragik. 2 Pada pasien ini
didapatkan Hb tanggal 6 Desember 2016 di UGD yaitu 5.2 g/dL, karenanya
diberikan transfusi hingga Hb > 9 g/dL.
Pada penyakit ginjal kronik, terjadi kerusakan pada jaringan ginjal sehingga
lama kelamaan fungsi diatas mulai terganggu. Penyakit ginjal kronik secara garis
besar adalah suatu proses patofisiologis dengan etiologi yang beragam,
mengakibatkan penurunan fugsi ginjal yang progresif, dan pada umumnya
berakhir dengan gagal ginjal.152
Anemia sering terjadi pada pasien-pasien dengan penyakit ginjal kronis. 80-
90% pasien penyakit ginjal kronik mengalami anemia. Penyebab anemia adalah
multifaktorial antara lain defisiensi besi, defisiensi asam folat, usia sel eritrosit
yang memendek, perdarahan kronik, inflamasi kronik, lingkungan uremik,
hiperparatiroid, keracunan aluminium, dan defisiensi produksi eritropoietin.
Anemia mempunyai dampak negatif berupa gangguan kardiovaskuler,
meningkatkan morbiditas dan mortalitas, maka anemia pada PGK perlu dikelola
dengan baik.153 Anemia pada penyakit ginjal kronik terutama disebabkan oleh
defisiensi eritropoietin. World Health Organization (WHO) mendefinisikan
anemia dengan konsentrasi hemoglobin < 13,0 gr/dl pada laki-laki dan wanita

34
postmenopause dan < 12,0 gr/dl pada wanita lainnya. The European Best Practice
Guidelines untuk penatalaksanaan anemia pada pasien-pasien penyakit ginjal
kronik mengatakan bahwa batas bawah hemoglobin normal adalah 11,5 gr/dl pada
wanita dan 13,5 gr/dl pada laki-laki 70 tahun dan 12,0 gr/dl pada laki-laki > 70
tahun. The National Kidney Foundations Kidney Dialysis Outcomes Quality
Initiative (K/DOQI) merekomendasikan anemia pada pasien penyakit ginjal
kronik jika kadar hemoglobin < 11,0 gr/dl (hematokrit < 33%) pada wanita
premonopause dan pasien prepubertas, dan <12,0 gr/dl (hematokrit < 37%) pada
laki-laki dewasa dan wanita postmeopause, sedangkan menurut PERNEFRI 2011,
dikatan anemia pada penyakit ginjal jika Hb 10 gr/dl dan Ht 30%. 154, 155

Penatalaksanaan anemia ditujukan untuk pencapaian kadar Hb > 10 g/dL dan Ht >
30%, baik dengan pengelolaan konservatif maupun dengan eritropoietin (EPO).
Bila dengan terapi konservatif, target Hb dan Ht belum tercapai dilanjutkan
dengan terapi EPO. Dampak anemia pada gagal ginjal terhadap kemampuan fisik
dan mental dianggap dan menggambarkan halangan yang besar terhadap
rehabilitasi pasien dengan gagal ginjal. Walaupun demikian efek anemia pada
oksigenasi jaringan mungkin seimbang pada pasien uremia dengan penurunan
afinitas oksigen dan peningkatan cardiac output saat hematokrit dibawah 25%.
Walaupun demikian banyak pasien uremia memiliki hipertensi dan miokardiopati.
Karena tubuh memiliki kemampuan untuk mengkompensasi turunnya kadar
hemoglobin dengan meningkatnya cardiac output. Selain itu banyak pasien
memiliki penyakit jantung koroner yang berat dan walaupun anemia dalam derajat
sedang dapat disertai dengan miokardial iskemik dan angina. Terapi anemia pada
gagal ginjal bervariasi dari pengobatan simptomatik melalui transfusi sel darah
merah sampai ke penyembuhan dengan transplantasi ginjal. Transfusi darah hanya
memberikan keuntungan sementara dan beresiko terhadap infeksi (virus hepatitis
dan HIV) dan hemokromatosis sekunder. Peran dari transfusi sebagai pengobatan
anemia primer pada pasien gagal ginjal terminal telah berubah saat dialisis dan
penelitian serologik telah menjadi lebih canggih.155-158
Transfusi darah diberikan sifatnya individual pada pasien perdarahan saluran
cerna bagian atas. Perdarahan masih aktif atau sudah berhenti, lamanya
perdarahan berlangsung, dan akibat klinik perdarahan tersebut.159 Transfusi darah

35
pada penyakit ginjal kronik dapat diberikan pada keadaan khusus. Indikasi
transfusi darah adalah, perdarahan akut dengan gejala gangguan hemodinamik,
tidak memungkinkan penggunaan EPO dan Hb < 7 g /dL, Hb < 8 g/dL dengan
gangguan hemodinamik, pasien dengan defisiensi besi yang akan diprogram terapi
EPO ataupun yang telah mendapat EPO tetapi respon belum adekuat, sementara
preparat besi IV/IM belum tersedia, dapat diberikan transfusi darah dengan hati-
hati. Target pencapaian Hb dengan transfusi darah adalah: 7-9 g/dL (tidak sama
dengan target Hb pada terapi EPO). Transfusi diberikan secara bertahap untuk
menghindari bahaya overhidrasi, hiperkatabolik (asidosis), dan hiperkalemia.
Bukti klinis menunjukkan bahwa pemberian transfusi darah sampai kadar Hb 10-
12 g/dL berhubungan dengan peningkatan mortalitas dan tidak terbukti
bermanfaat, walaupun pada pasien dengan penyakut jantung. Pada kelompok
pasien yang direncakan untuk transplantasi ginjal, pemberian transfusi darah
sedapat mungkin dihindari. Pada pasien ini diberikan 6 bag PRC (@150 cc).160, 161
Pada pasien CKD, terutama end-stage renal disease (ESRD), dapat terjadi
berbagai abnormalitas metabolisme protein dan asam amino, salah satunya dapat
terjadi peningkatan homosistein. Hiperhomosisteinemia adalah kondisi medis
yang ditandai dengan tingkat normal besar homosistein dalam darah. Sebagai
konsekuensi dari reaksi biokimia di mana homosistein yang terlibat, kekurangan
dari vitamin piridoksin (B6), asam folat (B9), atau B12 dapat menyebabkan kadar
homosistein yang tinggi. Suplementasi dengan piridoksin, asam folat, B12, atau
trimethylglycine (betain) mengurangi konsentrasi homosistein dalam aliran darah.
Hiperhomosisteinemia merupakan salah satu implikator penting pada faktor risiko
penyakit kardiovaskular pada pasien-pasien tersebut.162-164 Homosistein adalah
asam amino alami, yang jika berada dalam kadar yang tinggi dalam darah, dapat
meningkatkan resiko pembekuan darah. Kondisi ini dikenal dengan
hiperhomosisteinemia. Orang dengan hiperhomosistein bisa saja mendapatkan
pembekuan darah di pembuluh darah vena (seperti trombosis vena bagian dalam
dan emboli paru) atau di arteri (misalnya stroke dan serangan jantung). Hal ini
dipercaya bahwa tingkat darah tinggi dari homosistein dapat merusak lapisan
pembuluh darah. Kerusakan inilah yang dapat menyebabkan pembekuan darah.
Selain dapat membuat seseorang rentan terhadap pembekuan darah,

36
hiperhomosisteinemia juga akan meningkatkan resiko cacat lahir, demensia
(misalnya penyakit Alzheimer), dan patah tulang. 165, 166 Oleh karenanya, penting
diberikan suplementasi asam folat harian.
KDIGO merekomendasikan pengaturan diet ginjal harus memperhatikan
tingkat keparahan CKD, pengaturan jumlah garam, fosfat, kalium, dan intake
protein. Pengaturan protein diatur 0.8 g/kg/hari pada orang dewasa dengan
diabetes atau tanpa diabetes dan GFR < 30 ml/menit/1.73 m dengan edukasi yang
tepat.160 Pada pasien ini diberikan 0.8 g/kg/hari serta 30 kkal/kg/hari setelah GIT
bleeding berhenti.
Banyak faktor yang mempengaruhi prognosis penderita seperti faktor umur,
kadar hemoglobin, tekanan darah selama perawatan, dan lain-lain. Angka
kematian penderita dengan perdarahan saluran cerna bagian atas dipengaruhi oleh
faktor kadar hemoglobin waktu dirawat, terjadi/tidaknya perdarahan ulang,
keadaan hati, seperti ikterus dan ensefalopati.159

BAB V
KESIMPULAN

37
Penyebab perdarahan SCBA dapat digolongkan menjadi 2 kelompok,
perdarahan varises dan perdarahan non varises. Pengelolaan perdarahan saluran
makanan secara praktis meliputi: evaluasi status hemodinamik, stabilisasi
hemodinamik, melanjutkan anamnesis, pemeriksaan fisis, dan pemeriksaan lain
yang diperlukan, memastikan perdarahan saluran makanan bagian atas atau
bawah, menegakkan diagnosis pasti penyebab perdarahan, terapi spesifik.
Prioritas utama dalam menghadapi kasus perdarahan SCBA ialah
penentuan status hemodinamik dan upaya resusitasi sebelum menegakkan
diagnosis atau pemberian terapi lainnya.
Pemeriksaan endoskopi SCBA merupakan cara terpilih untuk menegakkan
diagnosis penyebab perdarahan dan sekaligus berguna untuk melakukan
hemostasis. Pada perdarahan tukak lambung dapa dilakukan antara lain dengan
penyuntikan adrenalin 1:10.000, sedangkan pada perdarahan varises esofagus
dengan ligasi atau skleroterapi.
Manfaat terapi medik tergantung macam kelainan yang menjadi penyebab
perdarahan. Somatostatin dapat digunakan untuk menghentikan perdarahan
SCBA, terutama pada perdarahan varises. Pada perdarahan karena tukak peptik
pemberian PPI intravena dosis tinggi bermanfaat untuk mencegah perdarahan
ulang.
Efek terapetik OAINS telah menyebabkan obat-obat ini sangat popular
melawan penyakit inflamasi pada beberapa dekade terakhir, namun obat-obatan
ini mempunyai kekurangan yang serius dalam hal pemberian jangka panjang,
terasuk komplikasi GI berat. Bebreapa strategi telah diadaptasi untuk
pengendalian efek samping kritikal. Meskipun beberapa penanganan tersebut
efektif untuk tingkat tertentu, namun kebanyakan dari terapi tersebut berkaitan
dengan risiko yang lain. Karenanya, tidak ada formulasi obat yang dapat
menghilangkan efek samping tersebut sepenuhnya. Sangat diperlukan
pengembangan agen terapetik baru yang dapat membuat penggunaan OAINS
tersebut menjadi lebih aman.

38
DAFTAR PUSTAKA

1. Sinha M, Gautam L, Shukla PK, Kaur P, Sharma S, Singh TP. Current Perspectives in
NSAID-Induced Gastropathy. Mediators of Inflammation 2013; 2013,
http://dx.doi.org/10.1155/2013/258209 (accessed 8 December 2016)
2. Pangestu A. Pengelolaan perdarahan saluran cerna bagian atas. In Setiati S, Alwi I,
Sudoyo Aw, K MS, Setiyohadi B, Syam AF, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam. Jakarta: Interna Publishing; 2014. p. 1873-1880.

39
3. Tarigan P. Tukak gaster. In Setiati S, Alwi I, Sudoyo Aw, K MS, Setiyohadi B, Syam
AF, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Interna Publishing; 2014. p.
1781-1784.
4. Vane JR. The mode of action of aspirin and similar compounds. Journal of Allergy and
Clinical Immunology, vol. 58, no.6, pp. 691712, 1976.
5. DeRuiter J. Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDS). Principles of Drug
Action, vol. 2, pp. 125, 2002.
6. Smalley WE, DuBois RN. Colorectal cancer and nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
Advances in Pharmacology, vol. 39, pp. 120, 1997.
7. DuBois RN, Smalley WE. Cyclooxygenase, NSAIDs, and colorectal cancer. Journal of
Gastroenterology, vol. 31, no. 6, pp. 898906, 1996.
8. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like
drugs. Nature New Biology, vol. 43, pp. 232235, 1971.
9. Saverymuttu SH, Thomas A, Grundy A, Maxwell JD. Ileal stricturing after long-term
indomethacin treatment. Postgraduate Medical Journal, vol. 62, no. 732, pp. 967
968, 1986.
10. Bjarnason I, Hayllar J, MacPherson AJ, Russell AS. Side effects of nonsteroidal anti-
inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology,
vol. 104, no. 6, pp. 18321847, 1993.
11. Hawkey CJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastroenterology, vol.
119, no. 2, pp. 521535, 2000.
12. Koch M. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: clinical results with
misoprostol. Italian Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 31, no. 1, pp.
S54S62, 1999.
13. Scarpignato C, Pelosini I. Prevention and treatment of non-steroidal anti-
inflammatory drug-induced gastroduodenal damage: rationale for the use of
antisecretory compounds. Italian Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol.
31, no. 1, pp. S63S72, 1999.
14. Laine L. The role of proton pump inhibitors in NSAIDassociated gastropathy and
upper gastrointestinal symptoms. Reviews in Gastroenterological Disorders, vol. 3,
no. 4, pp. S30S39, 2003.
15. Micklewright R, Lane S, Linley W, McQuade C, Thompson F, Maskrey N. Review
article: NSAIDs, gastroprotection and cyclo-oxygenase-II-selective inhibitors.
Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 17, no. 3, pp. 21332, 2003.
16. Patrignani P, Tacconelli S, Capone ML. Risk management profile of etoricoxib: an
example of personalized medicine. Therapeutics and Clinical Risk Management, vol.
4, no. 5, pp. 983997, 2008.
17. Mattia C, Coluzzi F. Oxycodone. Pharmacological profile and clinical data in chronic
pain management. Minerva Anestesiologica, vol. 71, no. 7-8, pp. 61470, 2005.
18. Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with
rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial. The Lancet, vol. 372, no. 651, pp.
17561764, 2008.
19. Garca Rodrguez LA, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the
prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-
inflammatory drugs in the general population, Journal of the American College of
Cardiology, vol. 52, no. 20, pp. 16281636, 2008.
20. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM. Practice Parameters Committee of the American
College of Gastroenterology, Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer
complications. American Journal of Gastroenterology, vol. 104, no. 3, pp. 728738,
2009.
21. Vallurupalli NG, Goldhaber SZ. Gastrointestinal complications of dual antiplatelet
therapy, Circulation, vol. 113, no. 12, pp. e655e658, 2006.

40
22. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS et al. ACCF/ACG/AHA, 2008 expert consensus
document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID
use. American Journal of Gastroenterology, vol. 103, no. 11, pp. 28902907, 2008.
23. Gilard M, Arnaud B, Le Gal G, Abgrall JF, Boschat J. Influence of omeprazol on the
antiplatelet action of clopidogrel associated to aspiri. Journal of Thrombosis and
Haemostasis, vol. 4, no. 11, pp. 25082509, 2006.
24. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT et al. A population-based study of the drug interaction
between proton pump inhibitors and clopidogrel. Canadian Medical Association
Journal, vol. 180, no. 7, pp. 713718, 2009.
25. Abraham NS, Hlatky MA, Antman EM et al. ACCF/ACG/AHA 2010 expert
consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and
thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus
document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID
use. American Journal of Gastroenterology, vol. 105, no. 12, pp. 25332549, 2010.
26. Hirlan. Gastritis. In Setiati S, Alwi I, Sudoyo Aw, K MS, Setiyohadi B, Syam AF,
editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Interna Publishing; 2014. p. 1770-
1771.
27. Muller N, Payan E, Lapicque F, Bannwarth B, Netter P. Pharmacological aspects of
chiral nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Fundamental and Clinical
Pharmacology, vol. 4, no. 6, pp. 617634, 1990.
28. Grace RF, Lin Y, Edwards SR, Power I, Mather LE. Effects of diclofenac in the rat
tail ischaemia-reperfusion injury model of acute hyperalgesia. Pain, vol. 89, no. 2-3,
pp. 117125, 2001.
29. Chapleau C, White RP, Robertson JT. Cerebral vasodilation and prostacyclin. The
effects of aspirin and meclofenamate in vitro. Journal of Neurosurgery, vol. 53, no.
2, pp. 188192, 1980.
30. Lonigro AJ, Hagemann MH, Stephenson AH, Fry CL. Inhibition of prostaglandin
synthesis by indomethacin augments the renal vasodilator response to bradykinin in
the anesthetized dog. Circulation Research, vol. 43, no. 3, pp. 447455, 1978.
31. Morimoto A, Murakami N, Watanabe T. Effect of prostaglandin E2 on
thermoresponsive neurones in the preoptic and ventromedial hypothalamic regions
of rats. Journal of Physiology, vol. 405, pp. 713725, 1988.
32. Wit A, Wang SC. Temperature-sensitive neurons in preoptic-anterior hypothalamic
region: actions of pyrogen and acetylsalicylate. The American Journal of
Physiology, vol. 215,no. 5, pp. 11601169, 1968.
33. Lovejoy Jr. FH. Aspirin and acetaminophen: a comparative view of their antipyretic
and analgesic activity, Pediatrics, vol. 62, no. 5, part 2, pp. 90409, 1978.
34. Zidar N, Odar K, Glavac D, Jerse M, Zupanc T, Stajer D. Cyclooxygenase in normal
human tissuesis COX-1 really a constitutive isoform, and COX-2 an inducible
isoform? Cellular and Molecular Medicine B, vol. 13, no. 9, pp. 7533763, 2009.
35. Gudis K, Sakamoto C. The role of cyclooxygenase in gastric mucosal protection,
Digestive Diseases and Sciences, vol. 50, no. 1, pp. S16S23, 2005.
36. Konturek SJ, Konturek PC, Pawlik T, Sliwowski Z, Ochmanski W, Hahn EG.
Duodenal mucosal protection by bicarbonate secretion and its mechanisms. Journal
of Physiology and Pharmacology, vol. 55, pp. 517, 2004.
37. Seibert K, Zhang Y, Leahy K et al. Pharmacological and biochemical demonstration
of the role of cyclooxygenase 2 in inflammation and pain. Proceedings of National
Academy of Sciences, vol. 91, no. 25, pp. 1201312017, 1994.
38. Seibert K, Masferrer JL. Role of inducible cyclooxygenase (COX-2) in inflammation.
Receptor, vol. 4, no. 1, pp. 1723, 1994.
39. Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower RJ, Vane JR. Selectivity of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible

41
cyclooxygenase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America, vol. 90, no. 24, pp. 1169311697, 1993.
40. Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastrointestinal
Endoscopy Clinics of North America, vol. 6, no. 3, pp. 489504, 1996.
41. Miller AT. Protective effects of prostaglandins against gastric mucosal damage:
current knowledge and proposed mechanisms. The American Journal of Physiology,
vol. 245, no. 5, part 1, pp. G601G623, 1983.
42. Somasundaram S, Rafi S, Hayllar J, et al. Mitochondrial damage: a possible
mechanism of the topical phase of NSAID induced injury to the rat intestine. Gut,
vol. 41, no. 3, pp. 344353, 1997.
43. Tomisato W, Tanaka CK, Katsu T, et al. Membrane permeabilization by non-steroidal
anti-inflammatory drugs. Biochemical and Biophysical Research Communications,
vol. 323, no. 2, pp. 10321039, 2004.
44. Lichtenberger LM. Where is the evidence that cyclooxygenase inhibition is the
primary cause of nonsteroidal antiinflammatorydrug (NSAID)-induced
gastrointestinal injury? Topical injury revisited, Biochemical Pharmacology, vol.
61, no.6, pp. 631637, 2001.
45. Davenport HW. Salicylate damage to the gastric mucosal barrier. The New England
Journal of Medicine, vol. 276, no. 23, pp. 13071312, 1967.
46. Lichtenberger LM. The hydrophobic barrier properties of gastrointestinal mucus.
Annual Review of Physiology, vol. 57, pp. 565583, 1995.
47. Tomisato W, Tsutsumi S, Rokutan K, Tsuchiya T, Mizushima T. NSAIDs induce both
necrosis and apoptosis in guinea pig gastric mucosal cells in primary culture.
American Journal of Physiology, vol. 281, no. 4, pp. G1092G1100, 2001.
48. Vaananen PM, Keenan CM, Grisham MB, Wallace JL. Pharmacological investigation
of the role of leukotrienes in the pathogenesis of experimental NSAID gastropathy,
Inflammation,vol. 16, no. 3, pp. 227240, 1992.
49. Hudson N, Balsitis M, Everitt S, Hawkey CJ. Enhanced gastric mucosal leukotriene
B4 synthesis in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gut, vol. 34,
no. 6, pp. 742747, 1993.
50. Peskar BM. Role of leukotriene C4 in mucosal damage caused by necrotizing agents
and indomethacin in the rat stomach. Gastroenterology, vol. 100, no. 3, pp. 619626,
1991.
51. McCafferty DM, Granger DN, Wallace JL. Indomethacin-induced gastric injury and
leukocyte adherence in arthritic versus healthy rats, Gastroenterology, vol. 109, no.
4, pp. 11731180, 1995.
52. Andrews FJ, Malcontenti-Wilson C, OBrien PE. Effect of nonsteroidal anti-
inflammatory drugs on LFA-1 and ICAM-1 expression in gastric mucosa. American
Journal of Physiology, vol. 266, no. 4, part 1, pp. G657G664, 1994.
53. Santucci L, Fiorucci S, Giansanti M, Brunori PM, Di FM, et al. Pentoxifylline
prevents indomethacin induced acute gastric mucosal damage in rats: role of tumour
necrosis factor alpha, Gut, vol. 35, no. 7, pp. 909915, 1994.
54. Wallace JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second
hundred years. Gastroenterology, vol. 112, no. 3, pp. 10001016, 1997.
55. Silverstein FE, Graham DY, Senior SR, et al. Misoprostol reduces serious
gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-
controlled trial.Annals of Internal Medicine, vol. 123, no. 4, pp. 241249, 1995.
56. Graham Y, White RH, Moreland LW, et al. Duodenal and gastric ulcer prevention
with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs. Misoprostol Study Group.
Annals of Internal Medicine, vol. 119, no. 4, pp. 257262, 1993.
57. Goldstein JL, Larson LR, Yamashita BD. Prevention of nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced gastropathy: clinical and economic implications of a

42
single-tablet formulation of diclofenac/misoprostol, American Journal of Managed
Care, vol. 4, no. 5, pp. 687697, 1998.
58. LapennaD, De Gioia S, Mezzetti A et al. H2-receptor antagonists are scavengers of
oxygen radicals. European Journal of Clinical Investigation, vol. 24, no. 7, pp. 476
481, 1994.
59. Biswas K, Bandyopadhyay U, Chattopadhyay I, Varadaraj A, Ali E, Banerjee RK. A
novel antioxidant and antiapoptotic role of omeprazole to block gastric ulcer through
scavenging of hydroxyl radical. Journal of Biological Chemistry, vol. 278, no. 13,
pp. 1099311001, 2003.
60. Robinson MG, Griffin JW, Bowers J, et al. Effect of ranitidine gastroduodenal
mucosal damage induced by nonsteroidal antiinfalmmatory drugs. Digestive
Diseases and Sciences, vol. 34, no. 3, pp. 424428, 1989.
61. Ehsanullah RSB, Page MC, Tildesley G, Wood JR. Prevention of gastroduodenal
damage induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: controlled trial of
ranitidine. British Medical Journal, vol. 297, no. 6655, pp. 10171021, 1988.
62. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal
antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine, vol. 341, no. 7, pp.
18881899, 1999.
63. Bell NJ, Hunt RH. Progress with proton pump inhibition. Yale Journal of Biology and
Medicine, vol. 65, no. 6, pp. 649657, 1992.
64. Laine L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs
nice or necessary? Reviews in Gastroenterological Disorders, vol. 4, supplement
4, pp. S33S41, 2004.
65. Hawkey J, Karrasch JA, Szczepanski L, et al. Omeprazole compared with misoprostol
for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprozole versus
Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. The
New England Journal of Medicine, vol. 338, no. 11, pp. 727734, 1998.
66. Welage LS, Berardi RR. Evaluation of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and
rabeprazole in the treatment of acid-related diseases. Journal of the American
Pharmaceutical Association, vol. 40, no. 1, pp. 5262, 2000.
67. Baldi F, Malfertheiner P. Lansoprazole fast disintegrating tablet: a new formulation
for an established proton pump inhibitor. Digestion, vol. 67, no. 1-2, pp. 15, 2003.
68. Yeomans ND, Hawkey CJ, Jones R, et al. Esomeprazole provides effective control of
NSAID-associated upper GI symptoms in patients continuing to take NSAIDs.
Gastroenterology, vol. 124, supplement 1, no. 4, p. A107, 2003.
69. Wilder-Smith CH, Rohss K, Nilsson-Pieschl C, Junghard O, Nyman L. Esomeprazole
40 mg provides improved intragastric acid control as compared with lansoprazole 30
mg and rabeprazole 20 mg in healthy volunteers. Digestion, vol. 68, no. 4, pp. 184
188, 2003.
70. Kahrilas PJ, Falk GW, Johnson DA, et al. Esomeprazole improves healing and
symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a
randomized controlled trial. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 14,
no. 10, pp. 12491258, 2000.
71. Gigante A, Tagarro I. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotection
with proton pump inhibitors: a focus on ketoprofen/omeprazole. Clinical Drug
Investigation, vol. 32, no. 4, pp. 221231, 2012.
72. Bhatt, Topol AJ. Clopidogrel added to aspirin versus aspirin alone in secondary
prevention and high-risk primary prevention: rationale and design of the clopidogrel
for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and
Avoidance (CHARISMA) trial. American Heart Journal, vol. 148, no. 2, pp. 263
268, 2004.

43
73. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Klopidogrel and aspirin versus aspirin alone for
the prevention of atherothrombotic events. The New England Journal of Medicine,
vol. 354, no. 16, pp. 17061717, 2006.
74. Pereillo JM, Maftouh M, Andrieu A, et al. Structure and stereochemistry of the active
metabolite of clopidogrel. Drug Metabolism and Disposition, vol. 30, no. 11, pp.
12881295, 2002.
75. Bhurke SM, Martin BC, Li C, Franks AM, Bursac Z, Said Q. Effect of the
klopidogrel-proton pump inhibitor drug interaction on adverse cardiovascular events
in patients with acute coronary syndrome. Pharmacotherapy, vol. 32, no. 9, pp. 809
818, 2012.
76. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet
action of klopidogrel associated with aspirin. The Randomized, Double-Blind
OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) Study. Journal of the American College of
Cardiology, vol. 51, no. 3, pp. 256260, 2008.
77. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with
concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary
syndrome. Mediators of Inflammation. The Journal of the American Medical
Association, vol. 301, no. 9, pp. 937944, 2009.
78. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in
coronary artery disease. The New England Journal of Medicine, vol. 363, no. 20, pp.
19091917, 2010.
79. ODonoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Pharmacodynamic effect and
clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump
inhibitor: an analysis of two randomised trials. The Lancet, vol. 374, no. 9694, pp.
989997, 2009.
80. Depta JP, Bhatt DL. Omeprazole and clopidogrel: should clinicians be worried?.
Cleveland Clinic Journal of Medicine, vol. 77, no. 2, pp. 113116, 2010.
81. Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J, et al. Long-term omeprazole treatment in
resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric
mucosa. Gastroenterology, vol. 118, no. 4, pp. 661669, 2000.
82. Meining A, Kiel G, Stolte M. Changes in Helicobacter pylori-induced gastritis in the
antrum and corpus during and after 12 months of treatment with ranitidine and
lansoprazole in patients with duodenal ulcer disease. Alimentary Pharmacology and
Therapeutics, vol. 12, no. 8, pp. 735740, 1998.
83. Wu KK. Cyclooxygenase 2 induction: molecular mechanism and pathophysiologic
roles. Journal of Laboratory and Clinical Medicine, vol. 128, no. 3, pp. 242245,
1996.
84. Masferrer JL, Isakson PC, Seibert K. Cyclooxygenase-2 inhibitors: a new class of
anti-inflammatory agents that spare the gastrointestinal tract. Gastroenterology
Clinics of North America, vol. 25, no. 2, pp. 363372, 1996.
85. Chan CC, Rodger IW. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors as potential therapeutic
agents for inflammatory diseases. Advances in Experimental Medicine and Biology,
vol. 407, pp. 157161, 1997.
86. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity
of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. The New England
Journal of Medicine, vol. 343, no. 21, pp. 15201528, 2000.
87. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with Celecoxib
vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and reumatoid arthritis:
the CLASS study: a randomized controlled trial. The Journal of the American
Medical Association, vol. 284, no. 10, pp. 12471255, 2000.
88. Lau CK, Black WC, Belley M, et al. From indomethacin to a selective COX-2
inhibitor: development of indolalkanoic acids as potent and selective

44
cyclooxygenase-2 inhibitors. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol.
407, pp. 7378, 1996.
89. Riendeau D, Percival MD, Boyce S, et al. Biochemical and pharmacological profile
of a tetrasubstituted furanone as a highly selective COX-2 inhibitor. British Journal
of Pharmacology, vol. 121, no. 1, pp. 105117, 1997.
90. Marnett LJ, Kalgutkar AS. Design of selective inhibitors of cyclooxygenase-2 as
nonulcerogenic anti-inflammatory agents. Current Opinion in Chemical Biology,
vol. 2, no. 4, pp. 482490, 1998.
91. Penning TD, Talley JJ, Bertenshaw SR, et al. Synthesis and biological evaluation of
the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of 4-[5-
(4-methylphenyl)-3(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide(sc-
58635, celecoxib). Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, no. 9, pp. 13471365,
1997.
92. Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, et al. Preliminary study of the safety and efficacy of
SC-58635, a novel cyclooxygenase 2 inhibitor: efficacy and safety in two placebo-
controlled trials in osteoarthritis and rheumatoid arthritis, and studies of
gastrointestinal and platelet effects. Arthritis Rheumatism, vol. 41, no. 9, pp. 1591
1602, 1998.
93. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, et al. Antiinflammatory andupper gastrointestinal
effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. The
Journal of American Medical Association, vol. 282, no. 20, pp. 19211928, 1999.
94. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in
reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. The New
England Journal of Medicine, vol. 347, pp. 21042110, 2002.
95. Laine L, Harper S, Simon T, et al. A randomized trial comparing the effect of
rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of ibuprofen on the
gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Gastroenterology, vol. 117,
no. 4, pp. 776783, 1999.
96. Woolf E, Fu I, Matuszewski B. Determination of rofecoxib, a cyclooxygenase-2
specific inhibitor, in human plasma using high-performance liquid chromatography
with post-column photochemical derivatization and fluorescence detection. Journal
of Chromatography B, vol. 730, no. 2, pp. 221227, 1999.
97. Schnitzer TJ, Truitt K, Fleischmann R, et al. The safety profile, tolerability, and
effective dose range of rofecoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. Clinical
Therapeutics, vol. 21, no. 10, pp. 16881702, 1999.
98. Cullen L, Kelly L, Connor SO, Fitzgerald DJ. Selective cyclooxygenase-2 inhibition
by nimesulide in man. Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics, vol.
287, no. 2, pp. 578582, 1998.
99. Patrignani P, Tacconelli S, Capone ML. Risk management profile of etoricoxib: an
example of personalized medicine. Therapeutics and Clinical Risk Management, vol.
4, no. 5, pp. 983997, 2008.
100. Mattia C, Coluzzi F. COX-2 inhibitors: pharmacological data and adverse effects.
Minerva Anesthesiology, vol. 71, no. 7-8, pp. 461470, 2005.
101. Rodrguez RAG, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction
of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory
drugs in the general population. Journal of the American College of Cardiology, vol.
52, no. 20, pp. 16281636, 2008.
102. McGeer PL, McGeer EG, Yasojima K. Cardiovascular events and COX-2 inhibitors.
The Journal of American Medical Association, vol. 286, no. 22, p. 2810, 2001.
103. Hennan JK, Huang J, Barrett TD, et al. Effects of selective cyclooxygenase-2
inhibition on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries.
Circulation, vol. 104, no. 7, pp. 820825, 2001.

45
104. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with
selective COX-2 inhibitors. The Journal of the American Medical Association, vol.
286, no. 8, pp. 954959, 2001.
105. Jeremy JY, Mikhailidis DP, Barradas MA, Kirk RM, Dandona P. The effect of
nabumetone and its principal active metabolite on in vitro human gastric mucosal
prostanoid synthesis and platelet function. British Journal of Rheumatology, vol. 29,
no. 2, pp. 116119, 1990.
106. Konstam MA, Weir MR. Current perspective on the cardiovascular effects of
coxibs. Cleveland Clinic Journal of Medicine, vol. 69, supplement 1, pp. SI47SI52,
2002.
107. Nguyen A, Chaiton A. Cyclooxygenase (COX-2) selective inhibitors: any better than
NSAIDs?. Canadian Family Physician, vol. 47, pp. 13981400, 2001.
108. Sibbald B. Rofecoxib (Vioxx) voluntarily withdrawn from market. Canadian
Medical Association Journal, vol. 171, no. 9, pp. 10271028, 2004.
109. Saavedra JE, Billiar TR, Williams DL, Kim YM, Watkins SC, Keefer LK. Targeting
nitric oxide (NO) delivery in vivo. Design of a liver- selective NO donor prodrug
that blocks tumor necrosis factor--induced apoptosis and toxicity in the liver.
Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, no. 13, pp. 19471954, 1997.
110. Abdellatif KRA, Chowdhury MA, Dong Y, et al. Dinitroglyceryl and diazen-1-ium-
1,2-diolated nitric oxide donor ester prodrugs of aspirin, indomethacin and
ibuprofen: synthesis, biological evaluation and nitric oxide release studies.
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 19, no. 11, pp. 30143018, 2009.
111. Fan W, Wu Y, Li XK, et al. Design, synthesis and biological evaluation of brain-
specific glucosyl thiamine disulfide prodrugs of naproxen. European Journal of
Medicinal Chemistry, vol. 46, no. 9, pp. 36513661, 2011.
112. Young SC, Fabio KM, Huang MT, et al. Investigation of anticholinergic and non-
steroidal anti-inflammatory prodrugs which reduce chemically induced skin
inflammation. Journal of Applied Toxicology, vol. 32, no. 2, pp. 135141, 2012.
113. Qandil AM. Prodrugs of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), more than
meets the eye: a critical review. International Journal of Molecular Sciences, vol. 13,
no. 12, pp. 1724417274, 2012.
114. Konturek SJ, Brzozowski T, Majka J, Szlachcic A, Pytko-Polonczyk J. Implications
of nitric oxide in the action of cytoprotective drugs on gastric mucosa. Journal of
Clinical Gastroenterology, vol. 17, supplement 1, pp. S140S145, 1993.
115. Konturek SJ, Brzozowski T, Majka J, Szlachcic A, Czarnobilski K. Nitric oxide in
gastroprotection by sucralfate, mild irritant, and nocloprost: role of mucosal blood
flow. Digestive Diseases and Sciences, vol. 39, no. 3, pp. 593600, 1994.
116. Szlachcic A, Krzysiek-Maczka G, Pajdo R, et al. The impact of asymmetric
dimethylarginine (ADAMA), the endogenous nitric oxide (NO) synthase inhibitor,
to the pathogenesis of gastric mucosal damage. Current Pharmaceutical Design, vol.
19, no. 1, pp. 9097, 2013.
117.Wallace JL, Miller MJS. Nitric oxide in mucosal defense: a little goes a long way.
Gastroenterology, vol. 119, no. 2, pp. 512520, 2000.
118. Koc E Kucukg uzel SG. Medicinal chemistry and anti-inflammatory activity of
nitric oxide-releasing NSAI drugs. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, vol. 9, no.
5, pp. 611619, 2009.
119. Fiorucci S, Antonelli E, Santucci L, et al. Gastrointestinal safety of nitric oxide-
derived aspirin is related to inhibition of ICE-like cysteine proteases in rats.
Gastroenterology, vol. 116, no. 5, pp. 10891106, 1999.
120. Davies NM, Roseth AG, Appleyard CB, et al. NO-naproxen vs. naproxen:
ulcerogenic, analgesic and anti-inflammatory effects. Alimentary Pharmacology and
Therapeutics, vol. 11, no. 1, pp. 6979, 1997.

46
121. Takeuchi K, Mizoguchi H, Araki H, Komoike Y, Suzuki KK. Lack of gastric toxicity
of nitric oxide-releasing indomethacin, NCX-530, in experimental animals.
Digestive Diseases and Sciences, vol. 46, no. 8, pp. 18051818, 2001.
122. Cicala C, Ianaro A, Fiorucci S, et al. NO-naproxen modulates inflammation,
nociception and downregulates T cell response in rat Freunds adjuvant arthritis.
British Journal of Pharmacology, vol. 130, no. 6, pp. 13991405, 2000.
123. Keeble JE, Moore PK. Pharmacology and potential therapeutic applications of nitric
oxide-releasing non-steroidal anti-inflammatory and related nitric oxide-donating
drugs. British Journal of Pharmacology, vol. 137, no. 3, pp. 295310, 2002.
124. Wallace JL, McKnight W, Del Soldato P, Baydoun AR, Cirino G. Anti-thrombotic
effects of a nitric oxide releasing, gastric-sparing aspirin derivative. Journal of
Clinical Investigation, vol. 96, no. 6, pp. 27112718, 1995.
125. Fiorucci S, Antonelli E, Mencarelli A, et al. The third gas: H2S regulates perfusion
pressure in both the isolated and perfused normal rat liver and in cirrhosis.
Hepatology, vol. 42, no. 3, pp. 539548, 2005.
126. Wallace JL. Hydrogen sulfide-releasing anti-inflammatory drugs. Trends in
Pharmacological Sciences, vol. 28, no. 10, pp. 501505, 2007.
127. Lim YJ, Lee JS, Ku YS, Hahm KB. Rescue strategies against non-steroidal anti-
inflammatory drug-induced gastroduodenal damage. Journal of Gastroenterology
and Hepatology, vol. 24, no. 7, pp. 11691178, 2009.
128. Liu L, Cui J, Song CJ, et al. H(2)S-releasing aspirin protects against aspirin-induced
gastric injury via reducing oxidative stress. PLoS One, vol. 7, no. 9, Article ID
e46301, 2012.
129. Lichtenberger LM, Barron M, Marathi U. Association of phosphatidylcholine and
nsaids as a novel strategy to reduce gastrointestinal toxicity. Drugs of Today, vol. 45,
no. 12, pp. 877890, 2009.
130. Lichtenberger LM, Zhou Y, Jayaraman V, et al. Insight into NSAID-induced
membrane alterations, pathogenesis and therapeutics: characterization of interaction
of NSAIDs with phosphatidylcholine. Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1821,no.
7, pp. 9941002, 2012.
131. Santos JL, Moreira V, Campos ML, et al. Pharmacological evaluation and
preliminary pharmacokinetics studies of a new diclofenac prodrug without gastric
ulceration effect. International Journal of Molecular Sciences, vol. 13, no. 11, pp.
15305 15320, 2012.
132. Rainsford KD. Ibuprofen: from invention to an OTC therapeutic mainstay.
International Journal of Clinical Practice, vol. 178, pp. 920, 2013.
133. Martel-Pelletier J, Lajeunesse D, Reboul P, Pelletier JP. Therapeutic role of dual
inhibitors of 5-LOX and COX, selective and non-selective non-steroidal anti-
inflammatory drugs. Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 62, no. 6, pp. 501509,
2003.
134. Skelly MM, Hawkey CJ. Dual COX inhibition and upper gastrointestinal damage.
Current Pharmaceutical Design, vol. 9, no. 27, pp. 21912195, 2003.
135.Wallace JL, Carter L, McKnight W, Tries S, Laufer S. ML 3000 reduces gastric
prostaglandin synthesis without causing mucosal injury. European Journal of
Pharmacology, vol. 271, no. 2-3, pp. 525531, 1994.
136. Kulkarni SK, Singh VP. Licofelonea novel analgesic and anti-inflammatory agent.
Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 7, no. 3, pp. 251263, 2007.
137. Ulbrich H, Soehnlein O, Xie X, et al. Licofelone, a novel 5-LOX/COX-inhibitor,
attenuates leukocyte rolling and adhesion on endothelium under flow. Biochemical
Pharmacology, vol. 70, no. 1, pp. 3036, 2005.
138. Celotti F, Durand T. The metabolic effects of inhibitors of 5-lipoxygenase and of
cyclooxygenase 1 and 2 are an advancement in the efficacy and safety of anti-

47
inflammatory therapy. Prostaglandins and Other Lipid Mediators, vol. 71, no. 3-4,
pp. 147162, 2003.
139. Cicero AF, Laghi L. Activity and potential role of licofelone in the management of
osteoarthritis. Clinical Interventions in Aging, vol. 2, no. 1, pp. 7379, 2007.
140. Tries S, Neupert W, Laufer S. The mechanism of action of the new antiinflammatory
compound ML3000: inhibition of 5-LOX and COX-1/2. Inflammation Research,
vol. 51, no. 3, pp.135143, 2002.
141. Lewis DFV, Ioannides C, Parke DV. A retrospective study of the molecular
toxicology of benoxaprofen. Toxicology, vol. 65, no. 1-2, pp. 3347, 1990.
142. Playford RJ, Floyd DN, Macdonald CE, et al. Bovine colostrum is a health food
supplement which prevents NSAID induced gut damage. Gut, vol. 44, no. 5, pp.
653658, 1999.
143. Playford RJ, Macdonald CE, Calnan DP, et al. Coadministration of the health food
supplement, bovine colostrum, reduces the acute non-steroidal anti-inflammatory
drug-induced increase in intestinal permeability. Clinical Science, vol. 100, no. 6,
pp. 627633, 2001.
144. Troost FJ, Saris WH, Brummer RJM. Recombinant human lactoferrin ingestion
attenuates indomethacin-induced enteropathy in vivo in healthy volunteers.
European Journal of Clinical Nutrition, vol. 57, no. 12, pp. 15791585, 2003.
145. Dial EJ, Dohrman AJ, Romero JJ, Lichtenberger LM. Recombinant human
lactoferrin prevents NSAIDinduced intestinal bleeding in rodents. Journal of
Pharmacy and Pharmacology, vol. 57, no. 1, pp. 9399, 2005.
146. Sharma S, Singh TP, Bhatia KL. Preparation and characterization of the N and C
monoferric lobes of buffalo lactoferrin produced by proteolysis using proteinase K.
Journal of Dairy Research, vol. 66, no. 1, pp. 8190, 1999.
147. Mir R, Singh N, Vikram G, et al. The structural basis for the prevention of
nonsteroidal antiinflammatory drug-induced gastrointestinal tract damage by the C-
lobe of bovine colostrums lactoferrin. Biophysical Journal, vol. 97, no. 12, pp.
31783186, 2009.
148. Mir R, Singh N, Vikram G, et al. Structural and binding studies of C-terminal half
(C-lobe) of lactoferrin protein with COX- 2-specific non-steroidal anti-inflammatory
drugs (NSAIDs). Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 500, no. 2, pp. 196
202, 2010.
149. Siegenthaler W. Differential Diagnosis in Internal Medicine: From Symptom to
Diagnosis. New York: Thieme; 2007. H. 280
150. Iselbacher K, et al. Harrison: Prinsip-prinsip Ilmu Penyakit Dalam vol 1. Asdie
EH,editor. Jakarta: EGC. 1995. H. 259-62.
151. Djumhana A. Perdarahan Akut Saluran Cerna Bagian Atas. 2011. Available from:
http://pustaka.unpad.ac.id/wp-content/uploads/2011/03/pendarahan_akut_
saluran_cerna_bagian_atas.pdf
152. Suwitra K. Penyakit ginjal kronik. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, K SM,
Setiati S, editors: Buku ajar ilmu penyakit dalam. 5nd ed. Jakarta: Interna
Publishing; 2009.p.1035-40.
153. Effendi I, Anemia pada penyakit ginjal kronik: Kongres Nasional X Pernefri,
Annual Meeting. p. 37-40
154. Suwitra K. Penyakit ginjal kronik. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, K SM,
Setiati S, editors: Buku ajar ilmu penyakit dalam. 5nd ed. Jakarta: Interna
Publishing; 2009.p.1035-40
155. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic
Kidney Disease: Evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 39:
suppl 1, 2002

48
156. Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, Fauci AS, Hauser AL, Loscalzo J. Harrisons
Principles of internal medicine. 18th ed. United States of America: The McGraw-
Hill Companies, Inc; 2012
157. MacGinley RJ, Walker RG. International treatment guidelines for anaemia in chronic
kidney disease: what has changed?. MJA 22 July 2013; vol 199 (2)
158. Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, et al. Correction of
anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006; 355: 2085-
98
159. Pangestu A. Pengelolaan Perdarahan Saluran Cerna Bagian Atas. In Siyohadi B,
Idrus A, Simadibrata M, Setiati S, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta:
Interna Publishing; 2009. p. 447-451
160. International Society of Nephrology. Kindey disease improving global outcome:
Clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease. Kidney
International Supplements 2012; 2: 283-335
161. Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, et al. Correction of
anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006; 355: 2085-
98
162. Ducloux D, Motte G, Challier B, Gibey R, Chalopin JM. Serum total homocysteine
and cardiovascular disease occurrence in chronic, stable renal transplant recipients: a
prospective study. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 134137
163. Mallamaci F, Zoccali C, Tripepi G et al. Hyperhomocysteinemia predicts
cardiovascular outcomes in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 61: 609614
164. Winkelmayer WC, Kramar R, Curhan GC et al. Fasting plasma total homocysteine
levels and mortality and allograft loss in kidney transplant recipients: a prospective
study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 255260
165. Suliman ME, Barany P, Kalantar-Zadeh K, Lindholm B, Stenvinkel P. Homocysteine
in uraemia a puzzling and conflicting story. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 16
21
166. Wollesen F, Brattstrom L, Refsum H, Ueland PM, Berglund L, Berne C. Plasma total
homocysteine and cysteine in relation to glomerular filtration rate in diabetes
mellitus. Kidney Int 1999; 55: 10281035

49