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PATOLOGIA

La patologia generale la scienza del come e del perch si instaura una malattia.
La causa della malattia studiata dalleziologia, i meccanismi di applicazione della
stessa invece sono studiati dalla patogenesi.

STATO DI SALUTE

Claude Bernard introdusse il termine omeostasi definendolo come la capacit del


nostro organismo di mantenere costante lambiente interno. I sistemi omeostatici
sono in grado di riequilibrare i valori dei parametri interni alterati dallambiente
esterno; quando non funziona uno di questi, si altera lo stato di salute. Con il concetto
di adattamento lorganismo riesce ad adattarsi a richieste particolari dellambiente
esterno sviluppando un nuovo livello della condizione omeostatica. Ladattamento
pu diventare patologia ad esempio con la sindrome di Monge (aumento viscosit del
sangue in seguito allaumento del numero di globuli rossi dovuto alla mancanza di
ossigeno nellaria che colpisce gli individui abituati a vivere ad alte quote) oppure
lipertrofia cardiaca.
Il concetto biologico di salute , quindi, definito quando tutti i parametri organici
coincidono con i valori standard della popolazione sana. La salute un concetto
dinamico perch pu alterarsi.

Eziologia

Le cause di malattia si distinguono in endogene ed esogene:


- Endogene: dovute a mutazioni del DNA presenti nei gameti(effetti sulla progenie
quindi malattie genetiche) o nelle cellule somatiche(possono non avere effetti,
provocare la morte della cellula o creare dei tumori);
- Esogene: dovute allintervento dellambiente esterno(dovute ad agenti chimici,
fisici o biologici);

Patogenesi

Lo stesso agente patogeno quindi gli stessi agenti eziologici possono provocare
meccanismi patologici differenti tra organismi diversi e, allo stesso tempo, diversi
agenti eziologici possono provocare meccanismi patologici analoghi in organismi
diversi.
STATO DI MALATTIA

Perturbazione persistente di uno o pi sistemi omeostatici che determinano


lalterazione della funzionalit di uno o pi organi.
una condizione dinamica poich si verifica uno stato di reattivit dellorganismo
che si rappresenta con uno stato di sofferenza; la reattivit dellorganismo porter,
dopo un certo tempo, alla restituzione dello stato di salute o alla morte se non si
riuscir a compensare lalterazione irreversibile. C poi una terza possibilit ovvero
quella della formazione di una malattia cronica nel caso in cui lalterazione
irreversibile non comporti la morte poich le funzioni organiche alterate non sono
indispensabili alla vita.

I sintomi sono i segni oggettivi e soggettivi delle alterazioni che caratterizzano lo


stato di malattia e ,insieme ai risultati delle analisi effettuate in laboratorio, portano
alla diagnosi ovvero lidentificazione della malattia che ha provocato le alterazioni.
Analizzando i dati si pu giungere ad una prognosi ovvero la previsione della durata
della malattia stabilita osservando i sintomi e i risultati delle varie analisi.
Una malattia che non presenta sintomi definita malattia asintomatica.
Le malattie possono essere classificate secondo il criterio topografico(regione del
corpo colpita: malattie toraciche), criterio anatomico(organo o tessuti colpiti: malattie
cardiache), criterio funzionale(funzione alterata: malattie respiratorie), criterio
patologico(evento scatenante: malattie oncologiche), criterio eziologico(causa della
malattia: malattie infettive o virali) o criterio epidemiologico(gruppo di persone con
la probabilit pi alta di subire lalterazione: malattie lavorative o dellinfanzia).

PATOLOGIA GENETICA

la disciplina che studia le cause delle malattie derivanti da mutazioni del DNA.
Il DNA esposto giornalmente ad attacchi mutageni che tendono ad alterarlo ma che
possono essere corretti da enzimi particolari.
Lalterazione si manifesta in mutazione quando si trasmette alle cellule figlie
diventando quindi stabile e trasmissibile.
Le mutazioni del DNA possono riguardare le cellule somatiche(effetto nullo, morte
cellula o formazione neoplasia) con effetti solamente sullindividuo dove si sono
prodotte oppure riguardare i gameti con effetti sulla progenie e non sullindividuo
dove si sono prodotte con la possibilit di creare malattie genetiche.
MUTAZIONI GAMETI

Se molto estese possono provocare aborto del feto o malformazioni, se invece sono
meno estese possono causare la presenza di malattie genetiche.
La malattia genetica pu essere ereditaria(trasmissibile alla progenie) o famigliare
(ereditata dai genitori e trasmissibile ai figli).

La mutazioni possono essere:


- Aberrazioni cromosomiche: alterazioni estese legate a fattori esogeni o endogeni
identificabili prima della nascita;
- Mutazioni puntiformi: riguardano poche paia di basi(non rilevabili);
- Mutazioni di sequenze estese di basi ma non rilevabili con analisi molecolare;

Le mutazioni possono essere causate da:


- Errori durante la replicazione, combinazione, duplicazione e riparazione del DNA
Per sostituzione: singola base di DNA inserita in maniera scorretta, avviene a
carico delle forme pi rare del DNA(forme tautomeriche rare) quando si formano
dei ponti idrogeno in pi o in meno che appaiano basi sbagliate;
Per inserzione o deiezione: viene inserita o persa per sbaglio una o pi basi del
genoma(il fenomeno favorito dalla presenza di basi ripetute); da quel momento
si ha uno slittamento del codice con effetti devastanti ma se vengono perse o
acquisite 3(o multipli di 3) basi gli effetti sono meno gravi poich la funzione
della proteina non subisce alterazioni.
- Errori durante la meiosi
Crossing-over diseguale: errore favorito dalla presenza di basi ripetute che mutano
sequenze estese di basi;
Anomalie numeriche del cariotipo: causate dalla non-disgiunzione nelle divisioni
mitotiche che provocano variazioni numeriche nei cromosomi dello zigote.
- Agenti mutageni esogeni fisici
Radiazioni ionizzanti che provocano aberrazioni cromosomiche;
Radiazioni eccitanti(UV) che possono produrre mutazioni per slittamento (fusione
fotochimica di 2 basi vicine).
- Agenti mutageni esogeni chimici
Modificazioni di basi: radicali liberi/agenti ossidanti e alchilanti che causano
trasformazioni chimiche delle basi determinando mutazioni per sostituzione;
Legame del DNA: produce slittamento del codice(proflavina).
Effetti mutazioni del DNA

Si possono studiare a livello del genoma, del gene, dellespressione proteica o dei
tessuti.
A livello del genoma studiata lanemia falciforme causata da una mutazione
puntiforme al codone 6 dellemoglobina che provoca la sostituzione dellacido
glutammico, idrosolubile, con la valina, idrofoba (mutazione missenso non
conservativa).
Questo aminoacido ha una posizione superficiale sullemoglobina e con la
sostituzione dellacido glutammico si ha una diminuzione della solubilit
dellemoglobina con la formazione di aggregati fibrillari che altereranno la
deformabilit dei globuli rossi(forma a falce). Questo fenomeno si verifica
principalmente a livello periferico capillare dove i globuli rossi si aggregano
provocando dei micro-infarti tissutali; inoltre sono pi fragili e meno resistenti quindi
si avr una diminuzione di globuli rossi(anemia).
La mutazione di un aminoacido provoca anche le malattie metaboliche: se manca il
trasportatore di una via metabolica si ha la morte cellulare(se prodotto finale
essenziale), se manca un enzima si provoca un accumulo di prodotto intermedio
(eventualmente tossico) senza produrre il prodotto finale, se il primo enzima non
soggetto alleffetto feedback dal prodotto finale causandone un accumulo; si crea
quindi un blocco metabolico.

Un alterato metabolismo di aminoacidi pu provocare:


- La malattia di Hartnup se manca il trasportatore triptofano(alterazioni cutanee,
neurologiche ed elevata escrezione urinaria di aminoacido aromatico);
- Iperfenilalaninemia se manca lenzima fenilalanina-idrossilasi(ritardo mentale
progressivo, ipopigmentazione e alterazioni neurologiche);
- Albinismo se manca lenzima tirosinasi e quindi si altera il metabolismo
dellaminoacido tirosina(depigmentazione oculo-cutanea, cutanea e oculare); i
soggetti saranno molto esposti agli effetti dei raggi UV e quindi pi propensi allo
sviluppo di tumori della pelle.
AGENTI FISICI COME CAUSA DI MALATTIA

Sono dovuti al trasferimento di energia fisica dallambiente allorganismo che pu


produrre danno in relazione allintensit dellenergia, al periodo di esposizione e alla
porzione dei tessuti corporei esposti.

PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO DI ENERGIA MECCANICA

Provocate da urti e impatti con un agente solido, liquido o gassoso; leffetto lesivo
dovuto alla brusca applicazione della forza. Leffetto della lesione direttamente
proporzionale allintensit della forza e inversamente proporzionale al periodo di
impatto e alla superficie durto(lurto si dissipa sui tessuti se limpatto prolungato).

Si possono produrre:

- Lesioni dei tessuti di rivestimento


Contusioni(rottura dei vasi sanguigni)
Ecchimosi(rottura dei vasi sanguigni superficiali, visibile dallesterno)
Ematoma(lesione di vasi sanguigni che provoca stravasi di sangue)
Ferite(lesione vera e propria del tessuto di rivestimento)
Abrasione(esfoliazione degli strati superficiali dovuta allapplicazione di
una forza tangenziale di piccola intensit)
Lacerazione(rottura degli strati superficiali con i margini del tessuto di
rivestimento retratti e irregolari)
Ferita lacero-contusa(lacerazione con segni di schiacciamento)
Ferita da taglio o da punta(ferita con margini netti e regolari in cui
prevalgono lunghezza o profondit)
Ferita da armi da fuoco(in entrata ferita da taglio con margini netti mentre
in uscita lacero-contusa con margini irregolari)

- Traumi degli organi interni(succussione violenta degli organi interni)


Commozione viscerale(succussione di organi addominali, le conseguenze
possono essere gravi emorragie interne per spappolamento di organi viscerali
fragili come reni, fegato e milza)
Commozione cerebrale(succussione della scatola cranica che pu provocare
contusioni allencefalo come gli ematomi con effetti subdolo-lesivi oltre a
perdita di coscienza momentanea, stato soporoso, alterazioni delle normali
attivit respiratorie e cardiache)
- Traumi osteoarticolari
Infrazione(rottura parziale dellosso)
Infrazione al legno verde delle ossa dei bambini
Frattura(rottura ossea completa)
Composta(monconi allineati)
Scomposta(monconi non allineati, necessita trazione)
Esposta(rottura tessuti di rivestimento con esposizione del moncone)
Comminuta(frammentazione di una porzione ossea)

PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO DI ENERGIA TERMICA

Avviene in 3 modi:
- Conduzione: trasferimento per contatto diretto tra i corpi.
- Convezione: trasferimento di energia tramite il fluido in cui i corpi sono immersi.
- Irraggiamento: emissione di energia termica del corpo caldo tramite radiazioni IR.

Assorbimento di calore

Gli effetti lesivi dellassorbimento di calore sono direttamente proporzionali alla


temperatura sorgente, alla superficie di contatto e alla durata del contatto(a 50C pu
determinare la morte cellulare).
A livello cellulare si provocano delle lesioni aspecifiche con denaturazione di
proteine gi allesposizione a fonti di calore superiori ai 50C quindi necrosi
coagulativa ovvero tessuto con aspetto secco, amorfo e friabile.

- Ustioni
1 grado: effetto lesivo minimo con arrossamento del tessuto dovuto
allaumento della componente ematica(iperemia).
2 grado: necrosi dellepidermide, iperemia del derma associabile alle bolle
sub-epidermiche(flittene) contenenti lessudato infiammatorio.
3 grado: necrosi che coinvolge epidermide e derma con la distruzione dei
capillari sanguigni(ipossia).
4 grado: carbonizzazione del tessuto.

Quelle di primo e secondo grado guariscono autonomamente con completa restitutio


ad integrum del tessuto originale mentre quelle di terzo e quarto grado, se guariscono,
lo fanno lentamente con produzione di cicatrici deturpanti(cheloidi) con necessit di
intervento esterno per innesto di nuovi tessuti.
In seguito allesposizione globale dellorganismo a elevate fonti di calore la morte
pu giungere in pochi minuti per collasso cardiocircolatorio dovuto ad un crollo della
pressione sanguigna provocato dallevaporazione del sangue. Se la persona
sopravvive ai primi minuti gli effetti lesivi saranno dovuti al grado di tossiemia
diffuso che comporter:

- Lesioni a livello neurologico(coma e iperattivit muscolare);


- Collasso del rene con albuminuria e emoglobinuria(presenza nelle urine di
albumina ed emoglobina);
- Stato di anemia dovuto ad una rottura(lisi) diretta dei globuli rossi e ad una
diminuzione nella produzione di eritropoietina da parte del rene(collassato);
- Ipoproteinemia delle proteine plasmatiche perse nel rene e non pi prodotte a
livello epatico.

Cessione di calore

Dovute allesposizione a fonti di calore molto basse(inferiori agli 0C).


Si avranno:

- Effetti sulle cellule con la formazione di cristalli di ghiaccio nei fluidi intra ed
extra cellulari che induce una rottura delle membrane(necrosi colliquativa con
tessuto amorfo e fluido tipica dei congelamenti)

- Effetti sui tessuti definiti congelamenti(pi probabili nelle estremit come


orecchie, viso e arti)
1 grado(effetto lesivo simile a quello delle ustioni di 1 grado)
2 grado(cianosi del tessuto dovuta a contrazione dei vasi sanguigni e ipossia)
3 grado(necrosi colliquativa che pu evolvere in gangrena quando le cellule
morte rilasciano sostanze tossiche che si estendono ai tessuti adiacenti facendoli
morire, necessita quindi di amputazione(si parla di gangrena umida che se viene
attaccata dai batteri prende il nome di gangrena putrefattiva).

- Assideramento: si ha una diminuzione progressiva della temperatura corporea, si


percepisce freddo con reazioni corporee come brividi, si avverte poi una
sensazione di sonnolenza fino a raggiungere il coma(32C) e poi la morte(26C).
In seguito a immersione in acque molto fredde(4C) la morte si raggiunge in circa
4 minuti.
PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO DI ENERGIA ELETTRICA

Intrapposizione tra 2 conduttori o a poca distanza da linee dellalta tensione.


Leffetto lesivo dipende dalla durata dellesposizione, dallintensit della
corrente(quantit di elettroni che si spostano da un polo allaltro nellunit di tempo),
dalla resistenza dei tessuti, dalla tensione(volt) e dal tipo di corrente(continua con
flusso di elettroni nella stessa direzione o alternata con flusso che cambia con una
certa frequenza).
Quando i nostri tessuti vengono attraversati dal passaggio della corrente la cute(secca
e integra) oppone resistenza ma se la corrente incontra resistenze troppo elevate si
converte in calore provocando ustioni(effetto joule).
Quando la corrente penetra nellorganismo segue le vie con minore resistenza quindi
il flusso ematico; i bersagli biologici della corrente sono le cellule contrattili(cellule
muscolari striate) infatti il meccanismo alla base della loro contrazione la differenza
di potenziale tra le membrane che viene modificata dal passaggio di corrente.
La corrente continua meno pericolosa di quella alternata(induce continue
depolarizzazioni e polarizzazioni) e pu essere anche utilizzata per scopi terapeutici
(defibrillatore). Se il cuore viene colpito alla fine della sistole(periodo vulnerabile)
pu andare in fibrillazione(1 Ampere) o in arresto(2 A).
In caso di contatti brevi con correnti di intensit elevata leffetto si avr sulla
muscolatura striata provocando delle contrazioni tetaniche dei muscoli, se il contatto
prolungato si pu arrivare a coinvolgere lapparato respiratorio con asfissia.

Folgorazione

Quando lorganismo viene colpito dalla corrente di scarica dei fulmini(continua) si


pu sopravvivere se non si viene colpiti durante il periodo vulnerabile.
Gli effetti sono perdita di coscienza, ustioni diffuse, ferite(marchio elettrico ovvero il
punto di entrata della corrente), contrazioni muscolari(fino a rotture del muscolo) e
perle ossee(dovute alla fusione del fosfato tricalcico dellosso).
Il marchio elettrico una lesione ulcerata al centro con margini giallastri ed
edematosi.
AGENTI CHIMICI COME CAUSA DI MALATTIA

Nel corso della nostra esistenza entriamo in contatto con fino a 60000 sostanze
diverse che possono essere di origine naturale o artificiale.
Le vie di assorbimento delle sostanze xenobiotiche sono:
- Vie gastrointestinali
- Vie respiratorie(endotelio polmonare)
- Cute(contatto)
Successivamente passa nei liquidi corporei(sangue e linfa) accumulandosi poi nelle
ossa e nel grasso.
Le sostanze xenobiotiche verranno eliminate tramite diversi meccanismi:
- Secrezioni corporee(sudore e latte)
- Respirazione
- Tramite le urine
- Tramite le feci(bile)
Lidrosolubilit o meno della sostanza importante per eliminarla poich se
idrosolubile pu essere eliminata grazie ai liquidi corporei mentre le sostanze
liposolubili vengono trasportate dai liquidi corporei alle nostre cellule che non sono
in grado di eliminarle(sia esogene che endogene). Il loro accumulo per tossico
perci i tessuti nel corso dellevoluzione hanno sviluppato un sistema di
trasformazione che rende idrosolubili le sostanze che non lo sono.
Questo sistema formato da:

Reazioni di tipo 1(sistema del citocromo P450): localizzato soprattutto in polmoni,


rene e fegato ma anche nelle cellule restanti a parte i globuli rossi, si trova nel
reticolo endoplasmatico ma anche nella membrana. Questo sistema aggiunge una
molecola di OH alla sostanza liposolubile trasformandola in idrosolubile. La
sostanza si lega al citocromo P450, in seguito avvengono delle ossidoriduzioni che
vedono lentrata di 2 elettroni(1 per volta), entra una molecola di ossigeno e alla
fine vengono liberate una molecola dacqua e una della sostanza idrosolubile. Non
esiste solamente una molecola di citocromo ma ne sono state isolate 21 isoforme
solo nelluomo; inducibile cio pi sostanza abbiamo pi ne abbiamo bisogno
per eliminarla(meccanismo dellassuefazione).

Reazioni di tipo 2: coniugazione della sostanza liposolubile grazie agli enzimi


transferasi con sostanze idrosolubili in acqua(acido glucuronico, acido acetato,
acido solfato e acido glutatione).
PATOLOGIE DA ATTIVAZIONE METABOLICA

Alcune sostanze, che immesse nellorganismo sarebbero inermi(senza effetti),


vengono metabolizzate e possono provocare effetti in caso di sovradosaggio.
il caso del paracetamolo ad esempio che viene eliminato tramite coniugazione; una
piccola parte per viene metabolizzata dal citocromo P450 che lo trasforma in un
composto chiamato N-acetilbenzochinoneimmina che verrebbe eliminato per
coniugazione con lacido glutatione ma, in caso di sovradosaggio, pu portare ad un
blocco epatico(necrosi cellule epatiche).

- Azione cancerogena(metaboliti di nitrosammine, idrocarburi policiclici e amine


aromatiche);
- Stimolazione a reazioni autoimmuni(metaboliti di farmaci che reagiscono
determinando delle dermatiti);
- Reazioni alchilanti(CCI4 e cloroformio che reagiscono causando morte cellulare).

PATOLOGIE DA VELENI

- Alfa-amanitina: principio attivo dellAmanita Falloide, blocca la sintesi proteica


determinando necrosi epatica con necessit di trapianto di fegato.
- Cianuro, HCM, barbiturici: chiamati veleni mitocondriali, bloccano lattivit
mitocondriale impedendo la produzione di ATP.
Si definisce dose letale 50(DL50) la quantit di veleno che somministrata per unit di
peso corporeo uccide la met degli animali da esperimento usati per determinarla.

PATOLOGIE DA RADICALI LIBERI

Sono atomi o molecole con un elettrone spaiato su un orbitale esterno, sono molto
reattivi ed hanno unemivita molto breve; tendono a strappare un elettrone alla prima
molecola che incontrano generando un nuovo radicale libero(si indicano con un
puntino in alto a destra dopo il codice dellatomo o della molecola).
Ci sono 3 meccanismi possibili di formazione dei radicali liberi:
1) Rottura di un legame covalente: se viene rotto il legame che mette in condivisione
due elettroni si formano due radicali liberi, pu essere rotto dalle radiazioni
ionizzanti(AB A + B).
2) Reazioni di ossidoriduzione che vedono il passaggio di un elettrone per volta ad
esempio la reazione di Fenton(Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH- + OH).
3) Reazione con un radicale preesistente(A + BH AH + B).
Lossigeno ha un ruolo fondamentale per le reazioni dei radicali sia perch molto
concentrato nelle cellule per le reazioni aerobiche sia perch lossigeno basale
anchesso un doppio radicale libero ma stabile(due elettroni spaiati che ruotano
nello stesso verso secondo il principio di restrizione di Pauli).
La specie di radicale pi comune infatti lanione superossido che pu stabilizzarsi
quando acquisisce un elettrone e si trasforma in acqua ossigenata(stabile).
Lossigeno singoletto un doppio radicale libero instabile perch ha due elettroni
spaiati nellorbitale esterno che girano nel senso opposto, si forma con lesposizione
ai raggi UV dellossigeno.
La principale fonte di radicali liberi nelle cellule sono i mitocondri perch hanno alla
base della produzione di ATP la catena di trasporto degli elettroni che in alcuni casi
possono sfuggire, reagire con lossigeno e produrre anione superossido(consuma il
20% dellossigeno). Un'altra fonte intracellulare il sistema di biotrasformazione del
citocromo P450 che avviene nel reticolo endoplasmatico perch gli elettroni che
parteciperanno alle ossidoriduzioni possono sfuggire alla catena, reagire con
lossigeno e formare lanione superossido.
Unaltra condizione importante lattivazione del processo infiammatorio infatti le
cellule antinfiammatorie che hanno il compito di uccidere i batteri attivano anche
lenzima NADPH-ossidasi che produce anione superossido.
Siccome i radicali liberi possono causare danno ai tessuti, le cellule hanno sviluppato
una serie di fattori che intercettano o detossificano gli effetti dei radicali liberi e sono:
- Fattori enzimatici
Superossido dismutasi, localizzato nei mitocondri e nel citoplasma(piccola
quantit), che trasforma lanione superossido in acqua ossigenata;

Catalasi, situato nel fegato e nel tessuto adiposo, che trasforma lacqua
ossigenata in acqua;

Glutatione perossidasi che trasforma i perossidi come lacqua ossigenata nel


rispettivo alcol utilizzando due molecole di glutatione ridotto;

Glutatione reduttasi che rigenera glutatione ridotto a partire da quello ossidato,


derivante dal processo dellenzima glutatione perossidasi, sfruttando NADPH;

Glucosio-6-P-deidrogenasi che trasforma il glucosio-6-P in ribulosio e genera


NADPH utilizzato dal glutatione reduttasi per rigenerare il glutatione ridotto(
un enzima mancante negli affetti da favismo che se entrano in contatto con
sostanze ricche di radicali liberi vanno incontro a gravi crisi emolitiche).
- Fattori non enzimatici(free radical scavengers=cacciatori di radicali liberi), sono
in grado di reagire con i radicali liberi impedendone nuove reazioni:
Glutatione(idrosolubile): un tripeptide(3 aminoacidi) e agisce da cacciatore di
radicali liberi grazie alla natura chimica del gruppo SH(residuo di cisteina) che
legato con un legame debole quindi ha gli elettroni facilmente estraibili per le
reazioni con i radicali;

Vitamina E(liposolubile): da assumere con la dieta, caratterizzata da una


lunga catena con cui si inserisce nelle membrane lipidiche e da un doppio
gruppo aromatico OH(legame debole) sensibile alla reazione con i radicali
liberi dando forma alla vitamina E radicale(grazie alla sua forma ad anelli sar
un radicale pi stabile perci non verr alterata dallentrata o dalluscita di
elettroni interrompendo cos la catena di reazioni);

Acido ascorbico(idrosolubile): rigenera vitamina E non radicata;

Carotenoidi: nel tessuto adiposo, caratterizzati da struttura ad anelli aromatici;

Melanina: nellepidermide, caratterizzata da struttura ad anelli aromatici;

Bilirubina: principale ossidante del sangue con struttura ad anelli aromatici;

Quando nelle cellule si ha un accumulo di radicali liberi prevale il danno cellulare:


- Proteine: frammentazione della proteina e aggregazione con altre molecole vicine
o se il danno meno esteso alterazione del gruppo SH, in tutti i casi si avr una
denaturazione della proteina con perdita della funzione biologica; lalterazione
delle proteine porta allinattivazione degli enzimi creando danni ai mitocondri e
alla produzione di ATP che provocheranno la morte cellulare.
- DNA(acidi nucleici): se il danno esteso si ha la rottura del doppio filamento con
aberrazioni cromosomiche o rotture, ossidazione o dimerizzazione delle basi;
queste alterazioni possono avere degli effetti mutageni e trasformanti.
- Acidi grassi: perossidazione lipidica ovvero lalterazione degli acidi grassi
polinsaturi, facilmente attaccabili dai radicali liberi, che non vengono pi protetti
dalla vitamina E; gli acidi grassi radicati si degradano formando i lipoperossidi e
in seguito vanno incontro ad un ulteriore processo di degradazione dando forma a
molecole pi piccole chiamate aldeidi, molto reattive che possono legarsi agli
acidi nucleici alterandoli. Pu portare alla formazione di composti carbonilici
reattivi e allalterazione delle membrane cellulari fino a causare la morte cellulare.
PATOLOGIE DA RADIAZIONI IONIZZANTI ED ECCITANTI

Interagendo con lambiente possiamo esporci a delle radiazioni naturali provenienti


dal normale decadimento degli elementi radioattivi, delle radiazioni cosmiche(dallo
spazio) o artificiali(uso del nucleare in campo bellico o terapeutico).
Le radiazioni ionizzanti possono essere corpuscolate quindi costituite da:
- Particelle pesanti cariche(protoni): nuclei senza elettroni come i raggi (elio);
- Particelle pesanti neutre(neutroni): presenti anche nei reattori nucleari;
- Particelle leggere cariche(elettroni).
Oppure possono essere elettromagnetiche(energia pura) emesse con una certa
frequenza(lintensit inversamente proporzionale alla lunghezza donda):
- Raggi : alta energia(MegaKelettroVolt), corta lunghezza donda(0,0001-0,1 nm);
- Raggi X: energia da KelettroVolt e lunghezza donda compresa tra 0,1 e 100 nm;
Le radiazioni che quando colpiscono una molecola non rompono i legami chimici ma
trasferiscono solamente energia e quindi radicali liberi sono le radiazioni eccitanti(i
pi pericolosi sono i raggi UV con lunghezza donda tra 100 e 200 nm).
Gli effetti delle radiazioni ionizzanti possono essere diretti(sulle macromolecole
nobili) o indiretti(prima colpiscono le molecole dacqua). Leffetto diretto su:
- DNA provoca la rottura o la dimerizzazione degli anelli delle basi e la formazione
di perossidi alterando cos la sequenza del DNA(mutazioni);
- Proteine crea ossidazioni dei gruppi SH(danni poco estesi) sensibili alleffetto dei
radicali liberi, frammentazione, aggregazione e denaturazione(danni molto estesi);
- Lipidi(acidi grassi polinsaturi) dove aumenta la probabilit di effetto lesivo che
innesca il fenomeno della perossidazione lipidica.
Gli effetti indiretti invece possono essere arginati trattando le molecole con
antiossidanti come il glutatione, la vitamina E e gli antiossidanti artificiali.
A livello cellulare gli effetti si distinguono tra gli organuli riproduttori della
cellula(pi sensibili e primi ad essere colpiti) e quelli citoplasmatici.
- Organuli riproduttori: se a riposo, la cellula avr nuclei picnotici (piccoli e
colorabili), vaporizzati(vacuoli nel nucleo), cariolessi (frammentato), cariolisi
(degradato); se invece la cellula in mitosi si osserva il blocco in metafase con
aberrazioni, distribuzione diseguale dei cromosomi tra la progenie e mutazioni.
- Organuli citoplasmatici:
Reticolo endoplasmatico: rigonfio e degranulato(rilasciati i ribosomi associati)
con blocco della sintesi proteica;
Mitocondri: rigonfiamento con rottura delle creste mitocondriali e blocco della
fosforilazione ossidativa(squilibrio energetico);
Lisosomi: aumento dellattivit con rilascio di proteasi e tossine;
Alcune cellule(quelle ai margini) possono sopravvivere ma saranno le responsabili
della successiva produzione di tumori causati dallirradiazione.
Gli effetti ionizzanti su tutto lorganismo possono essere stocastici e non:
- Stocastici cio dovuti a dosi basse(con laumento della dose aumenta la
probabilit che si manifestino), la patogenesi il danno al DNA che provoca
tumori, malattie genetiche o malformazioni fetali(i tumori della toroide sono
causati da dosi molto basse di radiazioni come 1,2-0,06 Sievert);
- Non stocastici cio che si producono in tutta la popolazione soggetta a dosi alte:
Cute: radiodermite, ulcera, necrosi fino ai cheloidi e alopecia(perdita peluria);
Tessuto emopoietico e linfatico: estremamente radiosensibile con fenomeni di
pancitopenia come leucopenia(distruzione globuli bianchi a causa di infezioni),
anemia(incapacit di produzione dei globuli rossi) e trombocitopenia(piastrine);
Apparato gastroenterico: mucosa danneggiata con produzione di ulcere, perdite
di fluidi, alterazione nellassorbimento e infezioni;
Polmoni: edemi polmonari e insufficienza respiratoria;
Gonadi: distruzione dei gameti;
Occhi: cataratta e cecit(distruzione della retina).
In seguito a esplosioni o simili, tutte le cellule sottoposte a massicce radiazioni su
tutto lorganismo(panirradiazioni) avranno una reazione protidica.
- Dosi basse(2-5 Sievert): lesioni superficiali(petecchie) con infezioni, effetti gravi
come leucopenia e morte dopo circa 5 settimane(effetti dopo 3);
- Dosi intermedie(5 Sievert): effetti dopo 2 settimane(morte dopo 3), gravi danni a
mucosa intestinale, perdita di liquidi elettrolitici con infezioni gastrointestinali.
- Dosi alte: morte in pochi giorni, effetti a livello neuronale(edema, necrosi, coma).
Se le persone sopravvivono alle panirradiazioni , con molta probabilit, dopo circa 10
anni, svilupperanno tumori radio-indotti(tiroide, linfomi, tumori della cute).

Le radiazioni eccitanti aumentano la reattivit della molecola trasferendole energia


(pericoloso lossigeno che passa da basale a singoletto). Gli effetti possono essere:
- DNA: mutazioni per fusione chimica delle basi con alterazioni(tumori della cute);
- Proteine: ossidazione SH dei residui di cisteina(arresto crescita cellulare e morte).
Sui tessuti gli effetti saranno meno importanti delle ionizzanti e riguarderanno:
- Cute: eritema, esfoliazione, bolle e necrosi cutanea per i casi pi gravi(in relazione
a spessore e a presenza di melanina), i raggi UV inducono labbronzatura;
- Occhi: lesioni a cornea, retina(abbassamento vista) e cristallino(cataratta).
Esiste poi una serie di sostanze fotosensibilizzanti di derivazione alimentare,
farmaceutica e cosmetica che hanno la capacit di assorbire le radiazioni eccitanti e
potenziare il loro effetto lesivo.
AGENTI BIOLOGICI COME CAUSA DI MALATTIA

I microrganismi in grado di indurre direttamente la malattia sono definiti primari, i


secondari invece sono quelli che attuano le infezioni opportuniste ovvero provocano
la nascita di una malattia solo se ci sono degli abbassamenti del sistema immunitario.

MECCANISMI DI DIFESA

- Difese di superficie
Flora batterica saprofita: compete con i batteri per il nutrimento e i recettori,
produce fattori antibatterici(sostanze citotossiche, ad esempio lOro bacterium
mutans produce una sostanza contro gli streptococchi di tipo A), condizioni
sfavorevoli(il lactobacillus vaginalis che colonizza la vagina favorisce un PH
acido), contiene anticorpi con reazione crociata(pronti allazione).
Barriera meccanica(cute integra): la maggior parte dei microrganismi non ha la
capacit di attraversare la cute integra.
Secrezione delle mucose: interferiscono con il legame dei batteri con i recettori.
Flussi direzionali: clearance cigliare (trasportano allesterno microrganismi e
muco), flusso urinario e peristalsi intestinale(feci).
Fattori umorali(sostanze con effetto citotossico): lisozima(lacrime e saliva), IgA
secretoria(anticorpo della saliva).
Condizioni di PH locale.
- Difesa di profondit: attivazione risposte infiammatorie e immunitarie.

Alterazioni dei meccanismi di difesa

Diminuzioni e alterazioni delle difese infiammatorie e immunitarie sono dovute


allet(anziani e bambini), alla malnutrizione(diminuisce il trofismo della cute), alle
ferite (ustioni, lacerazioni, presenza di cateteri), alle malattie croniche(gi presenti) o
acute, ai fattori congeniti(mancata attivit di alcune cellule del sistema immunitario)
e allo stress (corticosteroidi, che inibiscono le reazioni infiammatorie, prodotti per
una richiesta di maggiore efficienza da parte dellorganismo).

Gli effetti di virus e batteri possono essere diretti(dovuti direttamente al passaggio del
patogeno) o indiretti(dovuti allattivazione del sistema immunitario).
Come effetti indiretti sia virus che batteri possono indurre delle reazioni
autoimmuni(o il sistema immunitario non riconosce lantigene o, se lo riconosce,
produce anticorpi contro le cellule dellorganismo ospite).
EFFETTI DEI VIRUS

Il contatto con il virus casuale, si lega con i recettori di cellule specifiche(tropismo),


penetra nella cellula, riversa il contenuto nel citoplasma e, se riversa DNA, sfrutta
lapparato di divisione cellulare mentre se riversa RNA sfrutta la sintesi proteica.
Gli effetti del virus possono essere:
- Interferenza nella sintesi di macromolecole cellulari(interrompe la sintesi proteica)
- Alterazioni lisosomiali(rilasciate proteasi degradative che attaccano la cellula)
- Alterazioni della membrana cellulare(alcuni virus producono proteine fusogene
che si inseriscono nella membrana per permettere comodamente il passaggio da
una cellula allaltra dei virus, meccanismo utilizzato dal virus HIV)
- Integrazione nel genoma(si inseriscono determinando la trasformazione tumorale)
- Induzione dellapoptosi
- Attivazione del sistema immunitario(distruzione delle cellule infette o reazioni
autoimmuni come quelle del diabete mellito di tipo 1)

EFFETTI DEI BATTERI

I batteri superano le difese immunitarie per entrare nella cellula grazie a mimetismo
molecolare(reazione autoimmune), sopravvivenza intracellulare(il micobatterio
tubercolare quando fagocitato dai macrofagi sopravvive al loro interno), produzione
di leucocidine(tossine con effetto citotossico sulle cellule ematiche).
Si in condizioni di malattia infettiva quando il batterio supera le barriere e si hanno
dei segni nellorganismo. Il danno diretto pu avvenire con azione locale o sistemica:
- Esotossine che facilitano la diffusione(ialuronidasi, streptochinasi, e collagenasi);
- Esotossine che inibiscono la sintesi proteica(difterite su nervi, cuore e reni);
- Esotossine che interferiscono con la trasduzione del segnale(la tossina della
pertosse inibisce le proteine G mentre quella colerica le attiva in modo perenne);
- Esotossine che bloccano la neurotrasmissione(tetano e botulino).
- Endotossine(attivano linfiammazione ma il loro rilascio massivo pericoloso in
quanto pu causare shock settico con crollo della pressione sanguigna).

Cronicizzazione delle infiammazioni batteriche

1) Sequestro intracellulare del batterio


2) Variazioni antigeniche
3) Localizzazione in aree protette(valvole cardiache, protesi)
4) Deficit immunitari
MODIFICAZIONI TISSUTALI IN RISPOSTA A CONDIZIONI PATOLOGICHE

Uno stress lesivo pu essere di 2 tipi, in caso di stress acuto non intenso il danno sar
lieve(ripristino delle condizioni normali alla rimozione dello stress), in caso di
stimolo lesivo intenso il danno sar grave con alterazioni morfo-funzionali della
cellula che porteranno alla morte cellulare.
Lo stress cronico invece lesposizione prolungata a condizioni lesive di bassa
intensit che provocano una lesione dei tessuti come lipossia o lischemia.

STRESS CRONICO

Se un tessuto sottoposto a stress cronico possiamo andare incontro ad aumento


(ipertrofia) o diminuzione(ipotrofia) del volume del tessuto o ad una trasformazione
(metaplasia). Alla rimozione dello stress si avr il ripristino delle condizioni normali.
Nellipertrofia aumenta il volume delle singole cellule mentre nelliperplasia aumenta
il numero delle cellule del tessuto; nellipotrofia (o atrofia) invece si ha una
contemporanea diminuzione del volume e del numero delle cellule del tessuto.

Ipertrofia/iperplasia

I tessuti che vanno incontro a ipertrofia sono quelli costituiti da cellule perenni come
il miocardio(tessuto muscolare cardiaco) e il tessuto muscolare striato mentre i tessuti
che vanno incontro a iperplasia sono quelli costituiti da cellule con capacit
replicative come tutti gli epiteli di rivestimento, alcuni epiteli ghiandolari(fegato), il
tessuto emopoietico e il tessuto linfatico.
Lipertrofia spuria laumento di volume di un organo dovuto a fenomeni esterni alle
cellule stesse(presenza di sangue, cellule tumorali o infiammatorie, adipociti).
I tessuti possono andare incontro ad aumento di volume per fattori congeniti come
liperplasia delle Isole di Langerhans(madre diabetica durante la gravidanza) o
tiroidea (madre con insufficienza tiroidea), per aumentata richiesta funzionale come
lipertrofia dei muscoli scheletrici(attivit fisica) e lisci(stenosi stomaco e vescica) o
lipertrofia/iperplasia degli organi pari(in seguito ad asportazione o silenzio di uno di
essi) e degli organi singoli(asportazione di una parte dellorgano dovuta a tumori) o
liperplasia di eritrociti/eritroblasti(soggetti che vivono ad alte quote), per aumentata
liberazione di ormoni come lipertrofia/iperplasia surrenale(aumento ACTH), tiroidea
(aumento TSH), prostatica(aumento testosterone) o il gigantismo(aumento GH).
Lipertrofia/iperplasia patologica per eccellenza quella cardiaca dovuta a fattori
patologici o a richieste particolari dellorganismo.
Lipertrofia/iperplasia si associa ad un aumento dellattivit funzionale dellorgano
ma in alcuni casi, a lungo andare, pu diventare pericolosa ad esempio nel cuore non
si ha un parallelo sviluppo del letto vascolare con rischio di ischemia nei casi di
ipertrofia mentre nei casi di iperplasia c il rischio che diventino evidenti delle
mutazioni che non si sarebbero potute manifestare(neoplasie).

Ipotrofia/atrofia

Si ha una diminuzione della divisione cellulare con una conseguente diminuzione del
numero di cellule; possono essere ipotrofie di tipo fisiologico(vene ombelicali nel
neonato, timo nelladolescenza o senescenza con linvecchiamento) o dovute ad una
diminuzione dellapporto nutritivo al tessuto stesso.
Non tutti i tessuti vanno subito in atrofia: i primi ad andare in atrofia per digiuno sono
i tessuti di rivestimento(interni ed esterni), le mucose e il tessuto adiposo poi il
tessuto muscolare con la riduzione delle cellule contrattili e poi le cellule ghiandolari
mentre rimangono intatti il tessuto nervoso e il cuore.
Esistono poi atrofie delle ghiandole endocrine a causa della mancanza dellormone
stimolante, delle ghiandole esocrine a causa dellostruzione dei dotti escretori, di
mammelle, utero e ovaie a causa della menopausa, dei muscoli a causa del mancato
utilizzo dovuto a ferite, stiramenti, strappi o fratture.

Metaplasie

La metaplasia la trasformazione di un tipo cellulare differenziato con un altro tipo.


Pu solo avvenire allinterno delle potenzialit di origine del tessuto ed reversibile.

- Metaplasia squamosa epitelio-ghiandolare: nei fumatori leffetto lesivo del fumo


paralizza le ciglia variando il tessuto in squamoso;

- Leucoplachia: si forma nel cavo orale dove il tessuto mucoso passa da non
cheratinizzato a cheratinizzato(aumenta la resistenza) in seguito a uno stimolo
traumatico cronico.

Ci sono alcune situazioni in cui la metaplasia evolve in una precancerosi; se evolve in


displasia il tessuto costituito da cellule diverse tra loro e disposte irregolarmente(
una vera e propria precancerosi).
Nei tumori ci sono errori del differenziamento che per non saranno reversibili.
STRESS ACUTO

Se il danno reversibile caratteristico il rigonfiamento idropico delle cellule e degli


organelli come reticolo endoplasmatico e mitocondri con formazione di bolle sulla
membrana cellulare(se lo stimolo viene eliminato la cellula si ripristina).
Se il danno non reversibile gli organelli subiscono una vera e propria dissoluzione
ad esempio il reticolo endoplasmatico rilascia i ribosomi che liberano enzimi
degradativi(autofagia della cellula), i mitocondri non producono pi energia e si
rompono le membrane plasmatiche(la cellula diventa colorabile).
La cellula a questo punto muore(necrosi) e i tessuti si presentano con aspetto amorfo
(i nuclei vanno incontro a cariolisi e cariolessi)
Nella necrosi coagulativa il tessuto amorfo, secco e friabile(poca acqua) tipico delle
ustioni; nella necrosi colliquativa il tessuto amorfo ma prevalgono i fenomeni
idrolitici(acqua) quindi fluido, tipico della necrosi ischemica e dei tumori.
La necrosi pu evolvere nella cancrena che una necrosi diffusa nel corpo con la
capacit di estendersi grazie allautoalimentazione. tipica dei congelamenti
(estremit) o dellintestino in seguito a operazioni chirurgiche o avvolgimenti.

MECCANISMI MORTE CELLULARE PER NECROSI

La morte indotta da varie condizioni tossiche(ipossia, veleni, radicali liberi, metalli


pesanti, ecc) dovuta alla rottura delle membrane cellulari(evento finale).
Linizio di tutto la mancata capacit dei mitocondri di produrre ATP e quindi il calo
della fonte di energia della cellula. Prima della morte cellulare si ha un aumento di
calcio citosolico: normalmente la concentrazione di calcio tenuta sotto controllo
dallenzima calcio-ATPasi e dallaccumulo/rilascio di calcio nei mitocondri e nel
reticolo endoplasmatico perch minime variazioni attivano gli enzimi metabolici.
Quando lATP crolla si ha un aumento enorme di calcio che il responsabile finale
della morte cellulare perch gli enzimi degradativi(proteasi) sono proprio attivati
dalla presenza di calcio(autodistruzione della cellula).
Si scoperto per che, eliminando/impedendo laumento di calcio, le cellule
andavano incontro alla morte comunque perci stato effettuato un esperimento in
cui venne eliminato il sodio a cellule sottoposte ad effetti tossici. Il risultato che si
ha anche un elevato aumento di sodio che pu portare alla morte cellulare.
Questo aumento dovuto alle conseguenze dellincapacit dei mitocondri a produrre
ATP perch la cellula, in quel momento, va incontro a glicolisi anaerobia con
produzione di ATP e acido lattico. Lacido lattico abbassa il PH cha va ripristinato
dai meccanismi tampone del PH(espulse specie acide e fatto entrare bicarbonato).
Vengono attivati degli scambiatori sulle membrane, uno lo scambiatore
sodio/idrogeno che elimina le specie acide protoni con uno scambio elettro-neutro in
favore del sodio(fenomeno passivo) e laltro lo scambiatore sodio/bicarbonato che
fa entrare una specie chimica in grado di tamponare acidi di bicarbonato entrando con
uno ione positivo di sodio(linflusso netto verso la cellula un influsso di sodio).
In condizioni normali laumento di sodio compensato dalla pompa sodio/potassio-
ATPasi che per necessita di ATP per funzionare, quindi leffetto di tutto questo sar
un aumento irreversibile del sodio intracellulare.
Laumento di sodio induce, inizialmente, un momentaneo aumento del volume
cellulare(fino al 15%) poi una fase di stasi ed infine un aumento spropositato(oltre al
50%) che provocher la rottura delle membrane con la conseguente morte cellulare.
Le cellule per hanno una fase di controllo delle variazioni di volume che nella fase
intermedia(quindi giunti al 15%) bloccano momentaneamente lespansione:
il meccanismo principale il canale del potassio(viene espulso), quando per il
potassio non pu pi compensare laumento di sodio si ha un improvvisa espansione
del volume con rottura delle plasmamembrane.

Morte clinica

La morte clinica la cessazione dellattivit cardiaca e respiratoria spontanea.


A questo punto comincia la morte relativa, in questa fase gli interventi rianimativi
possono ripristinare le attivit vitali del paziente ma devono essere tempestivi perch
i neuroni corticali possono sopravvivere senza ossigeno per soli 5 minuti mentre i
neuroni dei nuclei della base(vegetativi) per 15 minuti(attivit vegetativa).
Se si superano questi 15 minuti si ha la morte intermedia, fase in cui possono venire
espiantati gli organi; se poi i tessuti non vengono mantenuti perfusi le cellule vanno
incontro a ipossia(quando anche lultima cellula morta si ha la morte assoluta).
I fenomeni associati alla morte sono abbassamento di temperatura corporea, pallore
cadaverico(macchie ipostatiche dovute al fatto che il sangue non viene pi pompato e
si raccoglie nelle zone declive del corpo), rigor mortis(dopo 2-3 ore e protratto per
alcuni giorni). Si avr poi una degradazione completa dei tessuti molli a causa di
fenomeni idrolitici degradativi, se per la quantit di acqua non sufficiente per il
completamento dei processi, il cadavere pu andare incontro a mummificazione.
MECCANISMI MORTE CELLULARE PER APOPTOSI

Il termina apoptosi deriva dal greco e significa caduta delle foglie, muoiono per
apoptosi cellule isolate nel tessuto che vengono eliminate senza lattivazione del
processo infiammatorio.
una morte fisiologica che serve ai nostri tessuti(avviene quotidianamente); si
verifica gi durante lembriogenesi e il rimodellamento quando vengono prodotte
molte cellule in eccesso che vengono poi eliminate, questo permette la flessibilit
(presenza nellembrione di strutture per levoluzione dellapparato genitale maschile
con il dotto di Wolff o femminile con il dotto di Muller, se uno si sviluppa laltro va
incontro ad apoptosi) e il controllo della qualit(viene sempre garantita la perfetta
funzionalit con cellule di ricambio).
Lapoptosi avviene anche nellevoluzione ormone-dipendente nelladulto quando
alcune cellule come i follicoli dopo le mestruazioni diventano inutili e muoiono.
I linfociti B e T muoiono per apoptosi quando sono autoreattivi(antigeni self).
I linfociti citotossici prodotti inducono lapoptosi per eliminare lantigene legato.
Gli stessi agenti chimici, fisici e biologici a basse dosi possono indurre apoptosi(le
cellule potenzialmente dannose si eliminano).
Le differenze tra apoptosi e necrosi sono:
- Membrana plasmatica: nella necrosi si rompe mentre nellapoptosi rimane integra
fino alla fine evitando cos di disperdere sostanze dannose allesterno;

- Nella necrosi il volume aumenta mentre nellapoptosi collassa riducendosi;

- Organuli: nella necrosi si frammentano e degradano, nellapoptosi restano intatti;

- DNA: nellapoptosi frammentato in pezzi tutti uguali(180-200 paia di basi


isolabili), nella necrosi lidrolisi, se avviene, irregolare ed un processo tardivo;

- Nellapoptosi si attiva la transglutaminasi(lega le proteine intrappolandole);

- Morte: nellapoptosi la cellula si divide in frammenti racchiusi da membrana(corpi


apoptotici) mentre nella necrosi avviene la dissoluzione della cellula;

- Tessuto: nellapoptosi non viene alterato mentre nella necrosi vengono colpiti
gruppi di cellule con alterazione dei tessuti;

- Nellapoptosi non viene attivato il processo infiammatorio.


Le fasi del programma apoptotico sono:
1) Iniziazione(si attiva il processo di morte tramite diversi stimoli):
a. Stimolazione del recettore di morte ad opera del fas-ligando;
b. Attivazione dei linfociti T-citotossici(forano la membrana della cellula con
la perforina attraverso cui inseriscono il gram-enzima B che attiver
direttamente lesecuzione dellapoptosi);
c. In carenza dellormone stimolante non vengono pi inibite le vie di morte;
d. Danno indotto da agenti fisici, chimici o biologici che danneggiano la
cellula(producono mutazioni di DNA che inducono lapoptosi).
2) Regolazione: le cellule hanno ancora la possibilit di scegliere se vivere o
morire(se si attivano le proteine di morte far proseguire il programma).
3) Esecuzione: si producono tutte le alterazioni morfologiche dovute allapoptosi.
4) Rimozione delle cellule morte: i corpi apoptotici verranno riconosciuti ed
eliminati da cellule vicine(riconosciuti grazie a seguaci sulle membrane).

Via dei recettori di morte

Il fasligando si lega al recettore di morte fas della cellula bersaglio attivandolo


(reclutamento di proteina adattatrice fadd) e determinando lavvicinamento e
lattivazione delle prime caspasi(caspasi 8).
Il TNF(principale citochina dellinfiammazione) si lega al recettore TNFr della
membrana attivando fadd e tradd che determineranno lattivazione delle caspasi.
Le caspasi possono essere regolatrici o effettrici: le prime sono proteasi ad alto peso
molecolare, presenti in basse quantit ed hanno unattivit proteolitica bassa(caspasi
8 e 9) mentre le seconde sono proteasi di piccole dimensioni, molto concentrate e con
un elevata attivit(caspasi 3).
Le caspasi sono enzimi che tagliano le proteine sempre dopo un residuo di acido
aspartico e sono cisteiniche(hanno una cisteina nel sito attivo); il loro effetto pu
determinare la distruzione della proteina bersaglio(inattiva) o lattivazione del
bersaglio quando viene tagliato un frammento inibitorio o distrutta una subunit
inibitoria.
Le caspasi hanno 3 modalit dattivazione;
- Quelle esecutrici sono sempre attivate a cascata da una caspasi precedente per
taglio di un frammento inibitorio;
- Per la caspasi 8(regolatrice) vengono reclutate pi caspasi 8 inattive(pro-caspasi
8), a livello del recettore di morte, che si attiveranno a vicenda;
- La caspasi 9(regolatrice) invece si attiva interagendo con altre proteine regolatrici
(citocromo C e apaf-1 creando lapoptosoma).
Le caspasi esecutrici sono i mediatori della morte per apoptosi e possono essere
inibite dalle IAP(evitano un attivazione casuale delle caspasi esecutrici nelle cellule
sane ma quando lapoptosi si deve produrre, viene rilasciato smac diablo che inattiva
le IAP) ed hanno bersagli precisi a seconda del tipo:
- La caspasi 3 si occupa della frammentazione del DNA in parti tutte uguali(DNA
ladder) attivando lenzima DNAasi;
- Le caspasi esecutrici si occupano della frammentazione del citoscheletro(gelsolina
e fodrina) e del nucleo provocando la morte.

Via mitocondriale di morte

Nella fase di regolazione le cellule possono decidere se proseguire o stoppare il


programma, hanno un ruolo importante i membri della famiglia di proteine BCL-2.
Nei mitocondri sono presenti alcune sostanze che se rilasciate possono indurre
lapoptosi(ad esempio il citocromo C).
Il citocromo C rilasciato da pori della membrana mitocondriale va a formare
lapoptosoma con lattivazione successiva della caspasi 9.
I membri della famiglia di BCL-2 possono promuovere o bloccare lapoptosi, le
proteine pi importanti sono BAX e BID con effetto pro-apoptotico e BCL-2 e BCL-
XL con effetto anti-apoptotico; queste possono legarsi in omodimeri(attivi) o
eterodimeri(inattivi), se prevale un membro pro-apoptotico si avr pi possibilit di
formazione di omodimeri pro-apoptotici(prevale morte) e viceversa(prevale vita).
Questi membri competono quindi per favorire o inibire il rilascio del citocromo C
determinando la scelta fra vita e morte.
Il rilascio di citocromo C viene influenzato dalla caspasi 8 che pu attivare membri
pro-apoptotici(BID) oppure pu avvenire una produzione di BAX in seguito a danni
al DNA.
La famiglia di BCL-2(membri pro-apoptotici) pu indurre la formazione di pori nelle
membrane mitocondriali per il passaggio del citocromo C, quando per si formano gli
omodimeri pro-apoptotici possono interagire con canali gi presenti, come il canale
anionico dipendente da voltaggio, ingrandendoli e consentendo un passaggio pi
rapido di citocromo C.
Apoptosi indotta per danno al DNA

Il DNA soggetto a migliaia di modificazioni ogni giorno.


Ha un ruolo fondamentale la proteina P53 sia nella riparazione sia nellindurre
lapoptosi; lalterazione del DNA attiva contemporaneamente i meccanismi di
riparazione e quelli apoptotici, la scelta tra le due viene effettuata dalla proteina P53.
La P53 attiva P21(gene inibitore ciclo cellulare) e GAD45(enzima che ripara il DNA),
se il DNA viene corretto si attiva la proteina MDM2 che elimina la P53 e ferma il
processo; se invece non si ripara il DNA la P53 attiver la proteina BAX e inizier
quindi lapoptosi.

Fagocitosi delle cellule apoptotiche(fase 4)

Le cellule apoptotiche vengono rimosse quando espongono sulla superficie dei


segnali apoptotici riconosciuti dalle cellule vicine. Il segnale pi importante la
fosfatidilserina situata normalmente nella parte interna della membrana plasmatica
ma nelliniziazione dellapoptosi viene esposta.
Il macrofago che riconosce la fosfatidilserina aggancia la cellula e la fagocita.
Altri segnali sono la trombospondina, il C1q e la proteina 2.
La fagocitosi avviene prevedendo il rilascio dei costituenti cellulari evitando
lattivazione del processo infiammatorio.
In caso fossero gi attive le infiammazioni e le reazioni immunitarie la fagocitosi
dellapoptosi le inibisce producendo meno TNF, meno ossido nitrico e pi fasligando.

Disregolazione dellapoptosi

Se lapoptosi non funziona(o troppo bassa) possono svilupparsi malattie


autoimmuni(non muoiono i linfociti auto-reattivi) e cellule tumorali(alterazione P53).
Se lapoptosi eccessiva possono svilupparsi malattie degenerative come
lAlzheimer, danni ischemici(lipossia attiva P53) e deplezione dei linfociti da virus.
INFIAMMAZIONE

Si attiva sempre a seguito di un danno escluso il caso dellapoptosi.


Le reazioni infiammatorie sono tutte le reazioni a cui va incontro un qualsiasi tessuto
vascolarizzato in seguito ad un danno generico.
Linfiammazione serve ad eliminare lagente lesivo che ha causato il danno(se
possibile) e le cellule morte.
Questo il caso dellangioflogosi o infiammazione acuta che dura pochi giorni
coinvolgendo mediatori che attivano, amplificano e poi spengono linfiammazione.
Se per gli stimoli lesivi sono protratti nel tempo o sono esercitati da sostanze inerti
non eliminabili le cellule infiammatorie non si spengono con la possibilit di
amplificare i danni delleffetto lesivo(linfiammazione si dice cronica o istoflogosi).
I mediatori dellinfiammazione sono vaso-dilatanti, vaso-permeabilizzanti o
chemiotattici.
Le infiammazioni sono regolate da granulociti neutrofili, monociti, piastrine, cellule
endoteliali e mastociti(nei tessuti); queste cellule producono molecole che attivano,
amplificano o spengono linfiammazione oppure possono avere un ruolo attivo ad
esempio con la fagocitosi.
Monociti: nucleo reniforme, sono prodotti dal midollo emopoietico sotto forma di
pro-monociti(entra nel sangue e matura in monocita), i monociti quando passano nel
tessuto si differenziano nei macrofagi; arrivano sul sito infiammato circa 24 ore dopo
linizio con produzione di diverse molecole che attivano linfiammazione ovvero
interleuchina 1 e TNF- o la inibiscono come linterleuchina 6.
Granulociti neutrofili: polimorfonucleati, sono le prime cellule che arrivano nella
zona infiammata dopo linizio delle reazioni , esercitano la fagocitosi e producono
interleuchina 1 e TNF-(attivatori) e interleuchina 6(inibitore).
Basofili: solo funzione regolatrice, producono fattori chemiotattici per i granulociti,
istamina e leucotrieni C4, D4 e E4 (vaso-permeabilizzanti), B4(chemiotattico).
Mastociti: si originano nel midollo emopoietico, agiscono come sentinelle perch
sono i primi ad attivarsi prima di produrre le reazioni infiammatorie(sono gi presenti
nei tessuti e producono le stesse sostanze dei granulociti basofili).
Cellule endoteliali: costituiscono la parete dei vasi sanguigni, si contraggono
permettendo la formazione dellessudato infiammatorio e il passaggio delle cellule
infiammatorie, consentono laggregazione delle piastrine; producono ossido nitrico
(principale vaso-dilatante) e molecole di adesione per le cellule infiammatorie.
Piastrine: ruolo fondamentale nella coagulazione, si aggregano e rilasciano istamina,
serotonina, mediatori dellacido arachidonico e fattori di crescita PDGF(fattore
derivante dalle piastrine) e TGF-(fattore trasformante) importanti nella riparazione.
MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE

I mediatori di origine cellulare dellinfiammazione possono essere preformati(gi


presenti nelle cellule) o da sintetizzare(de novo):
- Preformati(hanno effetti vaso-dilatanti e vaso-permeabilizzanti):
Istamina rilasciata da granulociti basofili, piastrine e mastociti, il primo
mediatore che attiva linfiammazione ed vaso-permeabilizzante(i mediatori
che fanno rilasciare istamina sono i fattori C3A e C4A del complemento);
Serotonina vaso-permeabilizzante come listamina ma rilasciata solo dalle
piastrine;

- Sintetizzati de novo(amplificano o modulano la risposta infiammatoria, un


gruppo fondamentale quello dei metaboliti dellacido arachidonico da cui si
producono 3 famiglie):
Prostaglandine prodotte da piastrine, granulociti basofili e cellule endoteliali
con effetto vaso-dilatante;
Leucotrieni prodotti dai leucociti, i B4 hanno un effetto chemiotattico mentre i
C4, D4 ed E4 hanno un effetto vaso-permeabilizzante;
Trombossani prodotti da piastrine con effetto pro-aggregante.
I metaboliti dellacido arachidonico(autacoidi) vengono prodotti quando le cellule
vengono esposte a uno stimolo lesivo o a sostanze come il PAF, i lipopolisaccaridi
batterici o le citochine infiammatorie; viene attivata la fosfolipasi A2 che stacca
lacido arachidonico dalle membrane cellulari(il cortisone blocca la fosfolipasi A2
inducendo la produzione dellinibitore lipocortina), lacido staccato viene o
metabolizzato dalla ciclo-ossigenasi(inibita dallacido acetilsalicilico ovvero
laspirina) a produrre prostaglandine e trombossani o metabolizzato dalla lipo-
ossigenasi a produrre i leucotrieni.

Fattore di attivazione delle piastrine(PAF)

Il fosfolipide di membrana meno lacido arachidonico pi le piastrine crea il PAF con


effetti di induzione nella produzione di nuovi metaboliti dellacido arachidonico(il
PAF uno dei mediatori di adesione dei leucociti allendotelio).

Ossido nitrico

Prodotto dalle cellule endoteliali, ha effetto vaso-dilatante, fa rilassare le cellule


muscolari delle arteriole e apre gli sfinteri.
Citochine

Importanti per modulare le reazioni infiammatorie e immunitarie, hanno unattivit


transitoria(leffetto dura poco), la stessa citochina pu essere prodotta da diverse
cellule e avere effetti su cellule diverse, alcuni effetti sono ridondanti(stesso effetto
per diverse citochine), autocrini, paracrini ed endocrini, possono funzionare come
fattori di crescita, alcune sono tipiche dellinfiammazione acuta altre di quella
cronica, hanno un effetto emopoietico. Le citochine pi importanti sono:
- Interleuchina 1 prodotta da cellule endoteliali e granulociti con effetto
chemiotattico e sistemico(ad esempio con la febbre), induce la sintesi di autacoidi
o di altre citochine;
- TNF(fattore di necrosi tumorale) prodotto dai granulociti con effetto
chemiotattico, sistemico e induttore alla sintesi di autacoidi o di altre citochine;
- Interleuchina 6 ha effetto inibitore sullinfiammazione(contrario a TNF e
interleuchina 1) e viene prodotta da endotelio e granulociti(induce la sintesi di
antinfiammatori come il cortisone); a livello ipotalamico induce la produzione di
corticotropine, queste inducono lipofisi a produrre ACTH, questo induce la
corticale del surrene a produrre corticosteroidi(il cortisone blocca la sintesi di
metaboliti dellacido arachidonico e istamina e inibisce il passaggio di proteasi
plasmatiche dal sangue ai tessuti).

MEDIATORI DI ORIGINE PLASMATICA

Presenti nel sangue in forma inattiva, passando nei tessuti si attivano e amplificano
linfiammazione; si dividono in 3 gruppi:
- Cascata coagulativa(emostasi): cascata che attiva la pro-trombina in trombina che
si occuper di attivare il fibrinogeno in fibrina(gli scarti sono i fibrino-peptidi).
- Fattore di Hagemann(XII): attiva la cascata coagulativa e il sistema delle chinine
con prodotto finale la bradichinina, con effetto vaso-permeabilizzante e vaso-
dilatante, che induce la percezione del dolore.
- Sistema del complemento: il complemento pu essere attivato per via classica
(immunocomplessi antigene-anticorpo) o per via alternativa, entrambe scindono il
complemento con produzione di:
C3A e C5A(anafilotossine) da parte di piastrine, mastociti e granulociti basofili
che inducono il rilascio di istamina;
C3B con effetto opsonizzante;
C5b9 che si inserisce nelle membrane plasmatiche delle cellule bersaglio
inducendone la lisi.
Questi 3 sistemi plasmatici dellinfiammazione sono in parte connessi tra loro in un
processo che si auto-amplifica: il fattore XII pu produrre e attivare la calicreina che
pu a sua volta attivare il fattore XII e il plasminogeno con la successiva formazione
del coagulo(plasmina), la plasmina inoltre pu collegarsi al sistema del complemento
perch in grado di scindere il fattore C3; la cascata coagulativa attivata dal fattore
XII converte la protrombina in trombina con lattivazione di fibrinogeno in fibrina, i
prodotti di scarto saranno i fibrino-peptidi che avranno un effetto vaso-
permeabilizzante e di reclutamento dei fagociti.

ANGIOFLOGOSI(INFIAMMAZIONE ACUTA)

Nelle prime fasi si verificano delle alterazioni emodinamiche del microcircolo che
sono rumor(rossore), tumor(rigonfiamento), calor(calore) e dolor(dolore).
Si osservano vasocostrizione(dura 1-2 minuti dopo lo stimolo lesivo, incostante per
effetto di stimoli lesivi sui recettori locali), vasodilatazione arteriolare(iperemia attiva
cio aumento della quantit di sangue), laumento della pressione intravascolare e
laumento della permeabilit determinano la formazione dellessudato infiammatorio
(facilita la rimarginazione cellulare) con aumento della viscosit sanguigna (iperemia
passiva cio il sangue ristagna nella zone infiammata).

Alterazione della permeabilit vascolare

Pu essere di tre tipi:


- Immediata e transitoria(15-30 minuti) dovuta al rilascio di mediatori vaso-
permeabilizzanti preformati come listamina;
- Immediata e prolungata dovuto a danno aspecifico su tutto lendotelio;
- Ritardata(inizia dopo 30 minuti) e prolungata(dura 5-6 h circa) dovuta al rilascio
dei mediatori che devono essere sintetizzati.

ESSUDATO

Efflusso netto dal letto vascolare ai tessuti(il trasudato invece dovuto solo ad un
aumento della pressione). Lessudato ha una densit pi alta del trasudato, ha un PH
acido per lattivazione del metabolismo anaerobio che non avviene nel trasudato.
In corso di infiammazione lessudato pu essere:
- Sieroso: si forma dopo stimoli infiammatori lievi e nelle prime fasi delle reazioni
infiammatorie, contiene proteine plasmatiche a basso peso molecolare come
lalbumina.
- Fibrinoso: si forma dopo stimoli lesivi e nelle fasi avanzate delle reazioni
infiammatorie, contiene fibrinogeno(alto peso molecolare).
- Purulento(pus): dovuto alla presenza di granulociti neutrofili in grandi quantit(in
necrosi), sono detti organismi piogeni quelli che inducono la formazione di pus
come gli streptococchi, gli stafilococchi e le neisserie; lascesso laccumulo
dellessudato purulento in una cavit neoformata in seguito a necrosi tissutale,
lempiema invece laccumulo di pus in una cavit preesistente(pleura,
pericardio).
- Emorragico: a seguito di danni importanti nel microcircolo con passaggio di
globuli rossi.

ADESIONE LEUCOCITARIA E DEGRADAZIONE BATTERI

In seguito a un evento lesivo le cellule endoteliali cominciano a esporre molecole che


devono legare con i leucociti, la prima la selettina P che determina laggancio
transitorio del granulocita neutrofilo, il quale lega con il PAF(esposto dalle cellule
endoteliali e riconosciuto dal corrispettivo PAF-recettore del leucocita); questo
legame attiva lintegrina -2, un recettore in grado di far aderire definitivamente il
leucocita allendotelio.
Questo il primo passo verso la diapedesi cio il passaggio del leucocita dallesterno
allinterno della cellula, il leucocita si prolunga insinuandosi tra due cellule
endoteliali. A questo punto il leucocita pu iniziare a muoversi in modo ameboide
agganciandosi tramite le integrine -1 alle proteine del tessuto connettivo, si
muovono seguendo il gradiente chemiotattico.
Il legame fattore chemiotattico-recettore chemiotattico della cellula infiammata attiva
la cellula infiammatoria rendendola capace di muoversi, di riconoscere la cellula da
fagocitare e di ucciderla.
importante il fenomeno dellopsonizzazione che facilita il riconoscimento della
cellula da fagocitare, la particella da eliminare viene legata al leucocita che comincia
a circondarla formando il fagosoma, il fagosoma fondendosi con i lisosomi forma il
fagolisosoma al cui interno verr eliminata la cellula.
I meccanismi degradativi dei batteri sono o ossigeno-dipendenti come la produzione
di NADPH-ossidasi che rilascia anione superossido allinterno(o allesterno) della
cellula creando stress ossidativi o ossigeno-indipendenti come proteine cationiche
battericide, lisozima, idrolasi acide e neutre. I fagociti tentando di ingerire le
particelle possono rilasciare enzimi degradativi nella cellula se non formato il
fagosoma, se le particelle sono grandi o se la cellula infiammatoria muore; le proteasi
rilasciate amplificano il danno ma vengono contrastate dalle anti-proteasi del fegato.
ISTOFLOGOSI(INFIAMMAZIONE CRONICA)

Se lo stimolo lesivo permane nel tessuto perch si protrae nel tempo, perch non pu
essere eliminato o perch ci sono pi stimoli lesivi agenti sullo stesso punto,
langioflogosi non si interrompe trasformandosi in istoflogosi.
In caso di infiammazione cronica si hanno una serie di reazioni che danneggiano
ulteriormente i tessuti inoltre le cellule coinvolte non saranno pi i granulociti
neutrofili ma i monociti che diventeranno macrofagi nei tessuti(a legare con i
monociti sono VCAM-1 esposto dallendotelio, MCP-1 da endotelio e neutrofili e
interferon- dai linfociti); i monociti sopravvivono almeno un mese.
Il granuloma una deformazione tondeggiante costituita da accumuli di macrofagi
modificati(cellule epitelioidi secretorie e non fagocitarie) circondate da un infiltrato
di linfociti, rilasciano gli enzimi degradativi producendo ulteriore danno.

Effetti sistemici dellistoflogosi

- Febbre: significato protettivo, siccome alcuni microrganismi sono sensibili alle


alte temperature linterleuchina 1 e il TNF aumentano la produzione di
prostaglandina E2 a livello ipotalamico che sar responsabile della febbre.
- Reazioni di fase acuta:
Interleuchina 1 e TNF agiscono sul fegato per la produzione di fattori di
coagulazione, del complemento e del sistema delle chinine, linterleuchina 6
invece induce il fegato alla produzione di anti-proteasi; si ha quindi un
inibizione della produzione di albumina aumentando la VES(dovuta alla
produzione dei mediatori plasmatici dellinfiammazione).
Il TNF- pu produrre un grave stato di deperimento organico denominato
cachessia cio un atrofia generale che coinvolge soprattutto i muscoli.
Le citochine hanno anche effetti sul midollo emopoietico con un aumentata
produzione di cellule infiammatorie e forme immature(IL-1, IL-3, GM-CSF, G-
CSF, M-CSF).

RIPARAZIONE DEI TESSUTI

Lagente lesivo induce il danno che attiva il processo infiammatorio, le cellule morte
vanno riparate secondo due modalit: rigenerazione dei tessuti originali o sostituzione
con tessuto connettivo.
La capacit rigenerativa dipende dallo stato di differenziazione delle cellule
danneggiate e dal numero di cellule superstiti in grado di proliferare.
Se il tessuto era costituito da cellule labili ha delle ottime probabilit di rigenerarsi
infatti vede gi una buona percentuale di cellule(>5%) impegnata in divisioni
cellulari(tessuto di rivestimento dellepitelio esterno come lepidermide e interno
come le mucose, tessuto emopoietico, tessuto linfo-poietico).
Se il tessuto era costituito da cellule stabili ha una percentuale superiore al 5% di
cellule in stato quiescente(G0, non proliferano), possono per rigenerarsi se
sottoposte a fattori di proliferazione(fegato, reni, pancreas, cellule dellepitelio
vascolare come le cellule endoteliali, cellule dellendotelio muscolare).
Se il tessuto era costituito da cellule perenni non pu essere ripristinato e viene
sostituito dal tessuto connettivo(neuroni, cellule muscolari striate scheletriche e
cardiache e cellule della retina).
I segnali importanti per la rigenerazione sono i mediatori solubili(chimici) o le
interazioni cellula-matrice e cellula-cellula.
I mediatori solubili possono sia favorire la crescita sia inibirla mantenendo costante la
dimensione del tessuto, i fattori inibenti vengono prodotti dalle stesse cellule del
tessuto danneggiato mentre i fattori che favoriscono la crescita possono essere
prodotti sia dalle cellule del tessuto danneggiato sia dalle cellule infiammatorie.

Fattori di crescita implicati nella riparazione di ferite cutanee

- EGF(fattore di crescita dellepidermide): prodotto da piastrine, induce la


proliferazione di cheratinociti, endotelio capillare e fibroblasti(tessuto connettivo);
- PDGF(fattore di crescita derivato dalle piastrine): prodotto da piastrine e cellule
superstiti, induce la proliferazione delle cellule che lhanno prodotto come
fibroblasti, miociti(cellule muscolari lisce) e endotelio(VEGF);
- FGF(fattore di crescita dei fibroblasti): prodotto dai citotipi della cute(fibroblasti,
endotelio, cheratinociti), induce proliferazione e chemiotassi delle stesse cellule;
- TGF-(fattore di crescita trasformante): non induce la proliferazione ma la sintesi
di altri fattorie di crescita(PDGF), prodotto da piastrine e macrofagi, determina la
chemiotassi di fibroblasti e la sintesi di collagene(componenti tessuto connettivo);
- Citochine: prodotte da endotelio e macrofagi, inducono la crescita dei macrofagi.

Interazioni cellula-cellula e cellula-matrice

La rigenerazione dipende anche dallinterazione tra cellule o tra cellule e matrice


poich se le cellule superstiti perdono il contatto con le cellule vicine o con la matrice
si attiva la proliferazione. Il caso del fegato rigenerante avviene quando viene
asportata una parte dellorgano, la perdita di contatto tra le cellule determiner il
passaggio delle cellule stabili(epatociti) da G0(quiescenza) a G1(inizio ciclo
cellulare), viene poi rilasciato il fattore di crescita degli epatociti(HGF) dai macrofagi
che attiver la proliferazione.

Sostituzione con tessuto connettivo

Se il danno modesto e il tessuto costituito da cellule labili o stabili, il tessuto


connettivo neoformato costituir la normale componente stromale del tessuto quindi
si avr la perfetta restituzione del tessuto che era stato danneggiato.
Se il danno invece grave il tessuto connettivo neoformato sostituir anche la
componente parenchimale del tessuto quindi si avr una modificazione irreversibile
della struttura e della funzione del tessuto.
Il primo tessuto connettivo che si forma il tessuto di granulazione formato dai
capillari e dalla matrice neoformati, estremamente vascolarizzato; si forma quindi
per angiogenesi(produzione di nuovi vasi sanguigni), i capillari nuovi si formano per
gemmazione dei vasi sanguigni superstiti poich si producono gemme di cellule
endoteliali proliferanti inizialmente solide poi, con processi di differenziazione, si
crea il canale. Il tessuto di granulazione lasso(fluido) ed edematoso, caratteristica
dovuta alla presenza di acido ialuronico e proteoglicani entrambi con la capacit di
legare molta acqua; successivamente il tessuto evolver con il riassorbimento dei
capillari diventando molto resistente.
Questo tessuto intermedio costituito da collagene III sostituito in seguito dal
collagene I(definitivo e in quantit minore), inoltre verranno prodotte proteine
elastiche come lelastina(flessibilit tessuto); si ottiene la riparazione del tessuto.

Guarigione delle ferite

Nella guarigione delle ferite di prima intenzione si avranno modeste perdite di tessuto
con la successiva restitutio ad integrum del tessuto(guarigione veloce) mentre in
quelle di seconda intenzione si avranno margini irregolari con guarigione lenta,
rischio di infezioni e riparazione non soddisfacente(epidermide pi sottile). Quando
si produce il danno alla cute si attiva la coagulazione con formazione del coagulo
essiccato(crosta) che restituisce continuit al tessuto, si liberano sostanze
chemiotattiche che attraggono le cellule infiammatorie mentre piastrine e macrofagi
rilasciano i fattori di crescita, le cellule epidermiche stimolate iniziano a proliferare
spingendo il coagulo verso lalto nel tentativo di riavvicinarsi(in circa 7 giorni si ha il
tessuto di granulazione), dopo si avr il collagene III poi sostituito dal collagene I e
infine, dopo circa 3-4 settimane, si avr la restituzione del tessuto originale.
NEOPLASIE

I tumori pi frequenti sono quelli a cute, intestino, mammella, prostata, utero,


polmone, linfonodi, tessuto emopoietico, pancreas, fegato e ovaie. Per luomo i pi
sviluppati sono quello al polmone e alla prostata, per la donna alla mammella, nei
bambini(0-14) leucemie e tumori al cervello, nei giovani(14-30) al testicolo e linfomi.
Negli anni sta aumentando lincidenza dei tumori ma diminuisce la mortalit.
I tumori si differenziano in benigni e maligni, alcuni benigni per possono provocare
la morte come lependimoma(piccolo tumore cerebrale) mentre alcuni maligni come
alcuni carcinomi tiroidei se trattati accuratamente possono non essere letali.
I benigni non hanno la capacit di liberare metastasi, possiedono una capsula di
tessuto fibroso che ne permette una facile rimozione(nei maligni la crescita rapida
sovrasta lincapsulamento), solitamente non sono invasivi, sono ben differenziati,
hanno mitosi rare, crescita lenta e scarsa e assente anaplasia(caratteristica dei tumori
maligni che non sono differenziati ed difficile riconoscerne lorigine).
I tumori benigni si indicano con il nome del tessuto e il suffisso oma(osteoma,
fibroma, adenoma, lipoma); i maligni si dividono in sarcomi(derivanti dal
mesenchima con origine connettivale) e carcinomi(derivanti dallectoderma).
Secondo la classificazione TNM(clinica) invece si stabilisce lo stato di sviluppo del
tumore(T=dimensioni e grado di infiltrazioni, N=interessamento dei linfonodi,
M=presenza di metastasi) mentre secondo la classificazione G si stabilisce il grado di
differenziazione del tumore(G1=ben differenziato, G2=moderatamente differenziato,
G3=poco differenziato, G4=non differenziato).

CRESCITA NEOPLASTICA

La neoplasia una crescita tissutale autonoma e progressiva(J. Ewing). tissutale


perch i tumori riguardano solo tessuti cio organismi pluricellulari.
La crescita di cellule aumenta per riduzione della durata del ciclo cellulare, aumento
di cellule proliferanti, diminuzione apoptosi e riduzione perdita cellulare(nelle
neoplasie la crescita avviene tramite i primi tre meccanismi).
La differenza tra iperplasia e neoplasia che la prima ha una crescita controllata
mentre la seconda un accrescimento sottratto ai meccanismi di controllo e non
dovuto a stimoli esterni(autonoma). La crescita neoplastica ha un iniziale aumento
esponenziale ma che subisce un rallentamento dovuto alla minore disponibilit di
ossigeno e nutrienti. Unaltra caratteristica neoplastica limmortalizzazione dovuta
allenzima telomerasi che permette alle cellule tumorali di sopravvivere nel tempo.
In molti linfomi stato riscontrato un aumento di BCL-2(proteina anti-apoptotica).
Anomalie differenziamento

Nei tumori si possono avere dei fenomeni di metaplasia ma rispetto a quella dovuta a
stimoli esterni questa irreversibile.
Esiste poi il blocco differenziativo che si osserva quando si ha una trasformazione
diversa della cellula, con la nascita di tumori molto diversi, a partire dalla stessa
cellula. Un altro fenomeno la displasia cio la presenza di cellule con alterazioni
citologiche ma senza capacit infiltrante.
Lanaplasia invece un alterazione del tessuto di origine e la completa
sdifferenziazione delle cellule, il tessuto con tumore avanzato non ha pi le
caratteristiche morfologiche e funzionali del tessuto originale.

Oncogeni

I primi ad essere scoperti sono stati quelli derivanti dai virus(sarcoma di Rous),
quando sono stati esaminati i geni causa del tumore si scoperto che non potevano
essere di origine virale perch la loro struttura ha introni ed esoni(genoma virale solo
esoni), si pensato quindi che i virus oncogeni avessero infettato una cellula
eucariote introducendo i geni che potevano comportarne la trasformazione; questi
oncogeni sono stati chiamati protooncogeni o oncogeni cellulari.
Si definiscono oncogeni tutti quei geni isolati da cellule tumorali che se inseriti in
fibroblasti normali ne inducono la trasformazione.
La caratteristica degli oncogeni la sequenza genica altamente conservata che
permette funzioni importanti della cellula perch codifica per proteine essenziali.
Il gene di una cellula si trasforma in oncogeno a causa di tutti quegli eventi che lo
sottraggono alla regolazione(processi di differenziazione, proliferazione e
duplicazione del DNA). Gli eventi sono mutazioni, fenomeni di traslocazione e/o
fenomeni di amplificazione genica. Gi molti oncogeni possono determinare la
trasformazione tumorale ma allo stesso tempo molti devono ancora essere scoperti.

Oncosoppressori

Hanno un effetto antitetico sugli oncogeni, impediscono la comparsa dei caratteri


neoplastici e la loro mutazione favorisce la comparsa dei tumori.
Il TP53 codifica per la P53 che innesca lapoptosi in cellule con DNA danneggiato.
Il gene RB1 codifica per la P110RB; in G1 ipofosforilata e si lega ai fattori di
trascrizione del DNA, prima della fase S, delle CDK lo iperfosforilano e cos rilascia
i fattori di trascrizione del DNA che ne inducono la duplicazione.
ETEROGENEIT FENOTIPICA DEI TUMORI

Leterogeneit fenotipica non solo tra tumori diversi ma anche tra tumori di stessa
derivazione e tra le cellule tumorali di uno stesso tumore(cellule eterogenee).
Lorigine monoclonale dimostra che, affinch si formi una massa evidente, devono
avvenire delle trasformazioni nel tumore che creino cloni differenti. Se da una singola
cellula si producono molte cellule diverse significa che queste cellule hanno una
capacit maggiore di subire mutazioni.
La causa stata scoperta con lo studio del carcinoma colon-rettale notando che il
tumore dovuto alla mutazione del gene II(ripara mutazioni da alterato appaiamento)
che fa aumentare di 100 volte la mutabilit del genoma.

CANCEROGENESI

la disciplina che studia lo sviluppo del processo neoplastico e lintervallo tra


lapplicazione del fattore oncogeno e lo sviluppo neoplastico.
stato poi introdotto il modello della cancerogenesi a tappe(tappe rigidamente
separate): hanno osservato che se lagente iniziante veniva applicato pi volte o se
dopo quello iniziante veniva applicato il promuovente si sviluppava la neoplasia, se
lagente promuovente veniva applicato da solo o con intervalli non si sviluppavano
neoplasie(se si applicava una sola volta lagente iniziante senza successiva aggiunta
di agente promuovente la neoplasia non si sviluppava).
Lagente iniziante lagente che altera irreversibilmente il DNA mentre il
promuovente invece lagente che amplifica solamente la proliferazione cellulare.
Questo modello stato superato dalla cancerogenesi a processo continuo cos
chiamata perch si produce un clone cellulare refrattario alla morte cellulare che muta
proliferando pi volte(fase di produzione) e acquisisce una capacit invasiva.
I nevi(nei) melanocitici sono formazioni benigne dovute alla proliferazione dei
melanociti, questi formano dei canestri di cellule sulla cute(infra-epidermici,
giunzionali o composti) che, solo in alcuni casi e a causa di mutazioni successive,
vanno a formare il melanoma metastatico(maligno ma facilmente individuabile).
In seguito alla fase di produzione si ha quella della progressione in cui le neoplasie
acquisiscono la capacit di infiltrare i tessuti e metastatizzare.
Esiste un periodo di latenza che pu durare anche 10-20 anni chiamato latenza
neoplastica: il 90% dei tumori deriva da cellule epiteliali che si accrescono di 1-2 mm
e poi si stabilizzano per insufficienza di nutrienti.
La progressione determinata dalla vascolarizzazione del tumore, a questo punto
laumento di dimensioni sar esplosivo(nel giro di pochi mesi); la vascolarizzazione
determinata dalla liberazione di fattori angiogenici(fattori di crescita per lendotelio
vascolare) che avviene sia da cellule tumorali(via via che si differenziano perdono la
capacit di liberare fattori anti-angiogenici che contrastano langiogenesi), sia per
traumi e sia per infiammazioni.
Adesso si deve produrre linvasivit neoplastica(capacit di infiltrare i tessuti); i
meccanismi sono: i tumori maligni attraversano la membrana basale che dipende
dalla produzione di proteasi(enzimi che digeriscono le proteine) e dallalterazione
nella produzione dei suoi costituenti(le cellule non sono pi in grado di produrli), poi
avviene ladesione delle cellule tumorali grazie alle integrine con componenti della
matrice, questi vengono digeriti e non vengono pi espresse le cito-adesine con il
rilascio dei fattori di movimento che permettono linfiltrazione(chemiocinesi).

Le metastasi sono formazioni neoplastiche distanti e separate dal tumore primario, si


producono secondo tre vie di disseminazione:

- Disseminazione per via ematica(vasi sanguigni): tipica dei sarcomi e di alcuni


carcinomi(rene, prostata, fegato e tiroide), si ha la penetrazione nei vasi
neoformati, maggiore la massa tumorale maggiore il numero di metastasi in
circolo(solo lo 0,01% delle cellule tumorali in circolo capace di produrre
metastasi che, se prodotte, tenderanno a concentrarsi nel distretto capillare pi
vicino come fegato e polmoni); devono attraversare la parete vascolare aderendo
allendotelio con legame alle selettine P ed E(molte cellule tumorali non sono in
grado di legarsi, non hanno ligandi alle selettine, come ad esempio il basalioma).

- Disseminazione per via linfatica: tipica dei carcinomi, le cellule tumorali arrivano
al linfonodo pi vicino(sentinella) e possono o sostituire gli elementi linfatici
continuando a proliferare per allargarsi ai linfonodi vicini, o morire in loco o
sopravvivere nel linfonodo ma in stato di latenza(non prolifera).

- Disseminazione in grandi cavit: tipica dei carcinomi di colon, stomaco e ovaie


che si disseminano nel peritoneo o carcinomi di mammella e polmone che si
disseminano nelle pleure.