SINTESIS SENYAWA BENZOKAIN

MAKALAH

Disusun untuk memenuhi tugas Dasar-Dasar Sintesis Obat (DDSO)

Dosen Pembina
Sri Gustini Husein, S.Si., M.Farm.

Disusun oleh :
Berlian Kurniawan A 141 069
Sri Nurlatipah A 141 053
Vella Cavella A 141 086
Wiwin sundari A 141 049

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

YAYASAN HAZANAH
BANDUNG
2017

1
 DAFTAR ISI

Halaman
DAFAR ISI ........................................................................................................... i
BAB I PENDAHULUAN.................................................................................. 1
1.1 Latar Belakang Masalah................................................................. 1
1.2 Identifikasi Masalah.....................................................................1
1.3 Tujuan...............................................................................................2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ....................................................................... 3
2.1 Anestesi Lokal................................................................................ 3
2.2 Benzokain.........................................................................................4
2.2.1 Mekanisme aksi benzokain ....................................................5
2.2.2 Penggunaan benzokain............................................................5
2.2.3 Kegunaan lain benzokain........................................................5
2.3 Asam p-Aminobenzoat......................................................................6
BAB III BAHAN, ALAT DAN METODE PEMBUATAN.............................. 7
3.1 Bahan...............................................................................................7
3.1.1 Bahan yang digunakan............................................................7
3.2 Alat...................................................................................................7
3.3 Metode Pembuatan...........................................................................7
3.3.1 Sintesis asam p-aminobenzoat................................................7
3.3.2 Sintesis ester etil p-aminobenzoat ..........................................7
BAB IV MEKANISME REAKSI ..................................................................... 9
4.1 Prinsip Sintesis Senyawa Aromatis..................................................9
4.1.1 Dasar Reaksi ..........................................................................9
4.2 Prinsip Umum..................................................................................9
4.3 Interkonversi Gugus Fungsi (IGF).................................................10
4.4 Diskoneksi......................................................................................10

1
 4.5 Sintesis Asam p-Aminobenzoat.....................................................11
4.6 Sintesis Senyawa Benzokain..........................................................12
DAFTAR PUSTAKA............................................................................................13

2
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang Masalah

Benzokain pertama kali disintesis pada tahun 1890 oleh kimiawan Jerman
Eduard Ritsert (1859-1946), di kota Eberbach dan dipasarkan pada tahun 1902
dengan nama Anasthesin.
Benzokain adalah ester dari para amino benzoate. Benzokain mempunyai
nama lain yaitu etil amino benzoate, anesthesin, orthesin, anesthon dan parathesin.
Rumus molekul. C9H11NO2, bobot molekul 165,193 , titik lebur 88-920C, pKa
2,49. Pemerian hablur kecil atau serbuk halus, warna putih, tidak berbau! rasa
agak pahit disertai rasa tebal dilidah, kelarutan satu gram benzokain larut dalam
2500 ml air, dalam 5 ml alkohol dalam 2 ml kloroform, dalam 4 ml eter dan dalam
70-50 ml minyak zaitun). Benzokain juga larut dalam asam-asam mineral)
Aktifitas farmakologi benzokain digunakan sebagai anestetik lokal dalam sediaan
salep (Connors dkk, 1986).
Benzokain stabil dalam air dan peningkatan stabilitas dilakukan dengan
mengurangi bagian benzokain yang kontak dengan air, asam, dan basa stabilitas
dan kelarutan formula yang mengandung benzokain akan bertambah dengan
pembentukan kompleks dan pembentukan misal dengan berbagai komponen
penambahan siklodekstrin dan ionik dan non ionik (Connors dkk, 1986). Absorbsi
lambat karena sukar larut dalam air sehingga relatif tidak toksik. Benzokain dapat
digunakan langsung pada luka dengan ulserasi secara topikal dan menimbulkan
anestesia yang cukup lama.

1.2. Identifikasi Masalah

1. Apa substrat bahan alam dari Benzokain?
2. Apa metode untuk sintesis Benzokain?
3. Bagaimana mekanisme sintesis Benzokain ?

1.3. Tujuan
1. Untuk mengetahui substrat bahan alam dari Benzokain.
2. Untuk mengetahui metode sistesis Benzokain.
3. Untuk mengetahui prinsip sintesis Benzokain.
4. Untuk mengetahui mekanisme sintesis Benzokain.

1
5. Untuk mengetahui reaksi sintesis Benzokain.

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Anestetika Lokal

Anestesi lokal terdiri dari kelompok-lipofilik biasanya cincin benzena
dipisahkan dari kelompok hidrofilik-biasanya-amina tersier oleh rantai menengah
yang mencakup ester atau keterkaitan amida. Anestesi lokal basa lemah yang
biasanya membawa muatan positif pada kelompok amina tersier pada pH
fisiologis. Sifat rantai menengah adalah dasar dari klasifikasi bius lokal sebagai
ester atau Amida. Sifat fisikokimia bius lokal tergantung pada substitusi di ring
aromatik, jenis hubungan dalam rantai menengah, dan kelompok-kelompok alkil
yang terikat pada nitrogen amina.
Anastesi lokal dapat digolongkan secara kimiawi dalam beberapa kelompok
sebagai berikut :
a. Senyawa ester (-COOC-)
Adanya ikatan ester sangat menenk,atukan sifat anastesi lokal sebab pada
degradasi dan inanaktivasi di dalam tubuh, gugus tersebut akan dihidrolosis.
Karena itu golongan ester umumnya kurang stabil edan mudah mengalami
metabolisme dibandingkan golongan amida. Anestesi lokal yang tergolong
dalam senyawa ester adalah kokain, benzokain (amerikain), ametocain,
prokain (novocain), tetrakain (pontocain), kloroprokain (nesacaine).
b. Senyawa amida (-NHCO-)
Lidokain (xylocaine,lignocaine), mepivacaine (carbocaine), prilokain
(citanest), bupivacain (marcaine), etidokain (duranest), dibukain
(nupercaine), ropikaine (naropine), levobupivacaine (chirocaine).
c. Lainnya : fenol, benzilalkohol dan etil klorida
Semua obat tersebut di atas adalah sintesis, kecuali kokain yang alamiah.
Anestetik lokal dapat digolongkan secara kimiawi dalam berbagai
macam kelompok diantaranya adalah senyawa-ester yang meliputi kokain
dan ester- PABA (PABA= para-aminobenzoic acid). Ester-PABA meliputi
benzokain, prokain, oksibuprokain, dan tetrakain (Tjay dan Rahardja,
2007: 407).

2.2. Benzokain

3
 Gambar 1. Struktur Benzokain
Benzokain merupakan ligan yang sedikit larut dalam air dan mudah larut
dalam pelarut alkohol, oleh karena itu pelarut yang dapat digunakan adalah
alkohol. Pemakaian pelarut air akan menyebabkan ligan terprotonasi sehingga
pada penelitian kali ini menggunakan pelarut alkohol (metanol). Benzokain atau
4-asam amino benzena etil ester (C9H11NO2) merupakan senyawa ester yang
sangat sukar larut dalam air. Berat molekul benzokain 165,19 g/mol, titik leleh
8992 oC dan titik didih 172 oC (Tjay dan Rahardja, 1979: 72).
Senyawa ini merupakan salah satu turunan dari kokain yang merupakan
obat anestetik lokal yang dibuat secara sintetik. Absorpsinya lambat karena sukar
larut dalam air, sehingga relatif tidak toksik. Benzokain dapat digunakan langsung
pada luka dengan ulserasi dan menimbulkan anestesia yang cukup lama. Selain
sebagai salep dan supositoria, obat ini terdapat juga sebagai bedak (Tanu, 2007:
267).
Benzokain mempunyai sifat-sifat yang memenuhi syarat senyawa aromatik
yaitu mempunyai struktur lingkar, lingkar tersebut planar (datar), mempunyai
electron-elektron yang berada pada orbital p yang tegak lurus pada bidang
lingkar tersebut dan memenuhi kaidah Hueckel. Jadi jumlah elektron dalam
lingkar adalah 4n + 2, dimana n adalah jumlah lingkar.
Benzena mempunyai elektron yang tidak terlokalisasi dan selalu dalam
keadaan teresonansi sehingga benzene menjadi lebih stabil. Selain itu, adanya
gugus ester COO- (karboksilat) dapat mengalami resonansi. Anion karboksilat
mempunyai berbagai cara pengikatan sebagai ligan, yaitu bisa secara monodentat
atau bidentat dan mononuklir maupun binuklir (Cotton and Wilkinson, 1976:
129).
Benzokain digunakan untuk meredakan nyeridan gatal-gatal yang
disebabkan luka bakar, gigitanatau sengatan serangga, racun tanaman, luka
kecilatau goresan. Benzokain termasuk dalam kelompok obat yang dikenal
sebagai anestesi topikal lokal.Cara kerjanya ialah mematikan ujung saraf di
kulit.Obat ini tidak menyebabkan hilang kesadaranseperti obat bius yang
umumnya digunakan untuk operasi.

2.2.1. Mekanisme aksi benzokain

4
 Benzokain bertindak untuk menghambat saluran natrium tegangan-
dependent (VDSCs) pada membran neuron, menghentikan penyebaran
potensial aksi.

2.2.2. Penggunaan benzokain

Benzokain diindikasikan untuk mengobati berbagai kondisi yang
berhubungan dengan nyeri. Ini dapat digunakan untuk :
a. Anestesi lokal pada membran mukosa mulut dan faring (sakit
tenggorokan, sariawan, sariawan, sakit gigi, sakit gusi, iritasi gigi
tiruan)
b. Otic Sakit (sakit telinga)
c. Bedah atau prosedural anestesi lokal

2.2.3. Kegunaan lain benzokain

Benzokain digunakan sebagai bahan utama dalam berbagai obat-
obatan :
a. Beberapa obat telinga berbasis gliserol untuk digunakan dalam
menghilangkan lilin kelebihan serta menghilangkan kondisi telinga
seperti otitis media dan perenang telinga.
b. Beberapa produk diet sebelumnya seperti AIDS.
c. Beberapa kondom yang dirancang untuk mencegah ejakulasi dini.
Benzokain sebagian besar menghambat sensitivitas pada penis, dan
dapat memungkinkan untuk ereksi dipertahankan lagi (dalam aksi
terus menerus) dengan menunda ejakulasi. Sebaliknya, ereksi juga
akan memudar lebih cepat jika stimulus terganggu.
d. Benzokain patch mukoadhesif telah digunakan dalam mengurangi
nyeri ortodontik.
e. Di Polandia itu disertakan, bersama-sama dengan mentol dan seng
oksida, dalam bubuk cair (tidak harus bingung dengan bedak cair)
digunakan terutama setelah sengatan nyamuk.
f. Benzokain umumnya ditemukan, terutama di Inggris, sebagai
pengotor dalam jalan kokain dan juga sebagai agen bulking di
"tertinggi hukum" .Sementara memberikan mematikan efek yang
sama dengan kokain pada gusi pengguna tidak benar-benar
menghasilkan efek kokain. Juga benzokain dapat dan telah keliru
untuk positif palsu untuk kokain.
g. Benzokain digunakan dalam sintesis Leteprinim.

5
 2.3. Asam p-Aminobenzoat

Gambar 2. Struktur Asam p-Aminobenzoat

Asam p-aminobenzoat terdapat pada jaringan tanaman dan hewan.
Pada hati, ragi dan kulit ari beras, asam p-aminobenzoat terdapat dalam
jumlah yang cukup. Asam p-aminobenzoat merupakan unit penyusun asam
folat. Bentuk Kristal asam p-aminobenzoat berwarna putih dan menjadi
kuning apabila berkontak dengan udara dan cahaya. Kristal asam p-
aminobenzoatmelebur pada suhu 187oC, larut dalam air, agak sukar larut
dalam kloroform, tetapi tidak larut dalam eter.
Peran asam p-aminobenzoat yang telah banyak diketahui adalah
untuk pertumbuhan berbagai mikroorganisme, seperti beberapa jenis
bakteri dan ragi. Sulfanilamide memiliki struktur kimia yang mirip dengan
asam p-aminobenzoat dan dapat menghambat pertumbuhan
mikroorganisme atau bakteri sehingga sulfanilamide dianggap sebagai
antagonis asam p-aminobenzoat.

BAB III
BAHAN, ALAT DAN METODE PEMBUATAN

3.1. Bahan
3.1.1. Bahan yang digunakan
Asam p-aminobenzoat, HCl, air dingin, amoniak pekat, asam asetat
glasial, etanol, H2SO4 pekat, Na2CO3, natrium sulfat anhidrat, metilen
klorida.

3.2. Alat
3.2.1. Alat yang digunakan
Labu bundar, seperangkat alat refluks, erlenmeyer, batang pengaduk,
penangas es, corong buchner, kertas saring, neraca analitik.

3.3. Metode Pembuatan

3.3.1. Sintesis asam p-aminobenzoat

6
 Ditimbang sebanyak 0,927 gram asam p-aminobenzoat dan
disiapkan 4,635 mL HCl 6M dimasukan ke dalam labu bundar 25 ml yang
terdapat batu didih. Kemudian direfluks selama 30 menit dan didinginkan
hingga suhu kamar. Campuran reaksi dipindahkan ke dalam labu erlenmeyer
50 ml. Labu bundar dibilas dengan 2,5 ml air dingin dan dimasukan ke
dalam labu yang berisi campuran reaksi. Amoniak pekat ditambahkan tetes
demi tetes hingga pH 7-8. 1 ml asam asetat glasial ditambahkan untuk setiap
30 mL campuran. Campuran diaduk dan didinginkan dalam penangas es.
Kristal yang terbentuk disaring dengan corong Buchner.

3.3.2. Sintesis ester etil p-aminobenzoat (Benzokain)

Ditimbang sebanyak 0,420 gram asam p-aminobenzoat dan
disiapkan 3,192 ml etanol dimasukkan ke dalam labu bundar 25 ml.
Campuran diaduk hingga larut sempurna. Selama pengadukan, campuran
diaduk hingga larut sempurna. Selama pengadukan, campuran ditambahkan
tetes demi tetes 0,3192 ml H2SO4 pekat hingga terbentuk endapan.
Kemudian direfluks selama 1 jam dan diamkan hingga terbentuk endapan.
Campuran reaksi dinetralkan dengan Na2CO3 10% tetes demi tetes hingga
pH sekitar 8. Fasa organik dikeringkan dengan ditambahkan natrium sulfat
anhidrat. Kemudian disaring dan filtratnya ditampung dalam erlenmeyer.
Dilakukan penguapan metilen klorida direkristalisasi dengan pelarut etanol :
air. Kristal yang terbentuk disaring dengan corong Buchner. Setelah kering,
kristal tersebut ditimbang dan diukur titik leleh serta spektrum IR nya.

7
 BAB IV
MEKANISME REAKSI

4.1. Prinsip Sintesis Senyawa Aromatis

4.1.1. Dasar reaksi
1.

G (pendorong elektron ke dalam cincin) / EWG = pengarah orto,

para
G (penarik elektron ke luar cincin) / EDG = pengarah meta
2.

X = gugus pergi yang sangat baik

X = halogen dengan keberadaan EWG pada posisi o,p
X = N N+ (garam diazonium)
3. Reaksi-reaksi yang dapat terjadi pada gugus samping senyawa
aromatis : oksidasi, reduksi, substitusi

4.2. Prinsip Umum

1. Bila gugus yang terikat (y) merupakan gugus yang dapat terikat pada
cincin aromatis melalui substitusi elektrofilik, maka diskoneksi
dilakukan pada ikatan c y.
2. Bila gugus yang terikat (y) merupakan gugus yang tidak dapat terikat
pada cincin aromatis melalui substitusi elektrofilik, maka dilakukan
Interkonversi Gugus Fungsi (melalui oksidasi, reduksi, substitusi).
3. Bila gugus yang terikat (y) merupakan gugus yang tidak dapat terikat
pada cincin aromatis melalui substitusi elektrofilik atau IGF, maka
dilakukan melalui substitusi nukleofilik (diazonium atau halida).

4.3. Interkonversi Gugus Fungsi (IGF)

8
 IGF dapat digunakan untuk mengubah orientasi dari gugus semula. Subtitusi
dapat dilakukan sebelum atau setelah IGF.
Sebelum IGF Setelah IGF
CH3- (o,p) -COOH (m)
CH3- (o,p) -CCl3 (m)
-NH2 (o,p) -NO2 (m)

Pada tahap pertama senyawa asam p-aminobenzoat, terdapat gugus COOH

dan NH2 yang terikat pada cincin aromatik. Bila dilakukan diskoneksi baik pada
COOH atau NH2, maka tidak diperoleh reaksi yang berkelanjutan dengan
diskoneksi ini. Oleh sebab itu, yang dapat dilakukan adalah melakukan
Interkonversi Gugus Fungsional (IGF) untuk mengubah gugus fungsional COOH
dan NH2 ke gugus fungsional yang lain, sehingga dapat dilakukan diskoneksi.
Asam aromatik dapat dibuat dari reaksi oksidasi gugus metal dan gugus amino
dapat dibuat dengan reaksi reduksi gugus amino. Sehingga pada tahap selanjutnya
dapat dilakukan IGF sebagai berikut :

4.4. Diskoneksi
Diskoneksi dapat digunakan untuk pemutusan gugus dari suatu senyawa.
Adanya IGF tersebut diperoleh senyawa dengan gugus NO2 dan CH3 terikat pada
cincin aromatik. Setelah itu proses diskoneksi gugus nitro dapat dilakukan dan
rasional.

4.5. Sintesis Asam p-Aminobenzoat

Asam p-aminobenzoat dapat disintetsis dengan oksidasi dan reduksi.

9
 Tahap I : Reaksi Substitusi Nukleofilik
Reaksi gugus amin dengan gugus karbonil dan turunannya
Tahap II : Reaksi Oksidasi
Reaksi antara KMnO4 dengan gugus metil

4.6. Sintesis Senyawa Benzokain

Percobaan ini menggunakan esterifikasi langsung dari asam p-aminobenzoat
dari percobaan sebelumnya dengan etanol.
Reaksi Esterifikasi

Mekanisme Reaksi

10
 DAFTAR PUSTAKA

Atkins, P. W. 1990. Physical Chemistry. Oxford University Press. Oxford. Alih

Bahasa: Kartohadiprodjo, I. I. 1999. Kimia Fisika. Jilid Kedua. Edisi
Keempat. Jakarta : Erlangga.

Connors, K.A., Amidon, G.L. and Stella, V.J. 1986. Chemical Stability of
Pharmaceutical. New York : John Willey and Sons.

Cotton dan Wilkinson. 1976. Kimia Anorganik Dasar. Jakarta : UI Press

Sariyanto, Lanjar. 2010. Sintesis Dan Karakterisasi Kompleks Kromium 3 Dengan

Benzokain. Surakarta : Universitas sebelas maret.

Solomon, graham. 2011. Organic Chemistry. United states: John Wiley and
Sons.p.789-801

Tanu, Ian. 2007. Farmakologi dan Terapi. Jakarta : FKUI.

Tjay, Tan Hoan dan Raharja Kirana. 2007. Obat-obat Penting. Jakarta : Elex
Media Komputindo.

Tjay, Tan Hoan dan Raharja Kirana. 1979. Obat-obat Penting. Cetakan ke-1.
Jakarta : Schiedam.

Wilcox, C.F. and Wilcox, M. F. 1998. Experimental Organic Chemistry. A Small

Scale Approach. Prentice Hall Inc: New Jersey. p. 489.

11