Etik Etik So So

Organisasi Kesehatan Dunia
WHO Laporan Teknis Series, No. 953, 2009
Lampiran 2
pengujian stabilitas bahan aktif farmasi dan produk

jadi farmasi
pengantar
Tujuan dari panduan ini
Ruang lingkup pedoman ini
Prinsip-prinsip umum
pedoman
bahan aktif farmasi
Umum
stress testing
Pemilihan batch
sistem penutupan kontainer
Spesifikasi
frekuensi pengujian
Kondisi penyimpanan
komitmen stabilitas
Evaluasi
Laporan dan pelabelan
Studi stabilitas yang berkelanjutan
produk farmasi selesai
Umum
Pemilihan batch
Spesifikasi
frekuensi pengujian
Kondisi penyimpanan
komitmen stabilitas
Evaluasi
Di-gunakan stabilitas
variasi
Glosarium
Referensi
Lampiran 1
stabilitas jangka panjang menguji kondisi seperti yang diidentifikasi oleh
Negara Anggota WHO
Lampiran 2
Contoh parameter pengujian
Lampiran 3
laporan pelabelan direkomendasikan
87
pengantar
Tujuan dari panduan ini
Pedoman ini berusaha untuk contoh paket data yang stabilitas inti yang
diperlukan untuk pendaftaran bahan aktif farmasi (API) dan produk
farmasi selesai (FPPs), menggantikan pedoman WHO sebelumnya di
daerah ini (1,2). Namun, pendekatan alternatif dapat digunakan ketika
mereka secara ilmiah dibenarkan. panduan lebih lanjut dapat ditemukan
dalam Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH) pedoman (3)
dan dalam pedoman WHO pada prosedur master file bahan aktif
farmasi (4).
Disarankan bahwa pedoman ini juga harus diterapkan untuk produk yang sudah
dipasarkan, dengan tunjangan untuk masa transisi yang tepat, misalnya pada
pendaftaran ulang atau pada saat evaluasi ulang.
Ruang lingkup pedoman ini
Pedoman ini berlaku untuk API baru dan yang sudah ada dan informasi alamat
untuk disampaikan dalam aplikasi asli dan berikutnya untuk izin edar dari FPP
terkait mereka untuk digunakan manusia. Pedoman ini tidak berlaku untuk
pengujian stabilitas untuk biologi (untuk rincian tentang vaksin silakan lihat
pedoman WHO untuk evaluasi stabilitas vaksin (5)).
Prinsip-prinsip umum
Tujuan dari pengujian stabilitas adalah untuk memberikan bukti

bagaimana kualitas API atau FPP bervariasi dengan waktu di bawah
pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan
cahaya. Program stabilitas juga mencakup studi tentang faktor-faktor
yang terkait dengan produk yang mempengaruhi kualitas, misalnya,
interaksi API dengan eksipien, sistem penutupan wadah dan bahan
kemasan. Dalam kombinasi dosis tetap FPPs (FDC) interaksi antara
dua atau lebih API juga harus dipertimbangkan.
Sebagai hasil dari pengujian stabilitas periode re-test API (dalam kasus luar
biasa, misalnya untuk API tidak stabil, rak-hidup diberikan) atau rak-hidup
untuk FPP dapat dibentuk dan kondisi penyimpanan dapat direkomendasikan.
Berbagai analisis telah dilakukan untuk mengidentifikasi kondisi

pengujian cocok untuk Negara Anggota WHO berdasarkan data iklim
dan diterbitkan dalam literatur (6-9) atas dasar yang masing-masing
Negara Anggota dapat membuat keputusan pada jangka panjang (real-
time) kondisi pengujian stabilitas. Negara-negara Anggota yang telah
diberitahu WHO kondisi pengujian stabilitas jangka panjang mereka
memerlukan ketika meminta izin edar tercantum dalam Lampiran 1.
88
pedoman
2.1 bahan aktif farmasi
Umum
Informasi tentang stabilitas API merupakan bagian integral dari

pendekatan sistematis untuk evaluasi stabilitas. Potensi atribut yang
akan diuji pada API selama pengujian stabilitas tercantum dalam contoh
parameter pengujian (Lampiran 2).
Periode re-test atau rak-hidup ditugaskan untuk API oleh produsen API
harus berasal dari data pengujian stabilitas.
stress testing
stress testing API dapat membantu mengidentifikasi produk degradasi

mungkin, yang, pada gilirannya, dapat membantu membangun jalur degradasi
dan stabilitas intrinsik molekul dan memvalidasi kekuatan stabilitas
menunjukkan prosedur analisis yang digunakan. Sifat dari stress testing akan
tergantung pada API individu dan jenis FPP yang terlibat.
Untuk API pendekatan berikut dapat digunakan:

- Bila tersedia, dapat diterima untuk memberikan data yang relevan
dipublikasikan dalam literatur ilmiah untuk mendukung produk
degradasi diidentifikasi dan jalur;
- Ketika ada data yang tersedia, pengujian stres harus dilakukan.
Stress testing dapat dilakukan pada batch tunggal API. Ini harus mencakup
pengaruh suhu (di 10 penambahan C (misalnya 50 C, 60 C, dll) di atas
suhu yang digunakan untuk pengujian akselerasi), kelembaban (misalnya
75% kelembaban relatif (RH) atau lebih besar) dan, dimana tepat, oksidasi
dan fotolisis pada API. Pengujian juga harus mengevaluasi kerentanan API
untuk hidrolisis di berbagai dibenarkan nilai pH ketika dalam larutan atau
suspensi (10).
Menilai perlunya pengujian photostability harus menjadi bagian integral dari strategi
stress testing. Rincian lebih lanjut dapat ditemukan dalam pedoman lainnya (3).
Hasil dari studi ini akan membentuk bagian integral dari informasi yang
diberikan kepada pihak berwenang.
Pemilihan batch
Data dari studi stabilitas di setidaknya tiga batch utama API biasanya harus
disediakan. Batch harus diproduksi untuk minimal skala pilot dengan rute sintesis
sama dengan batch produksi, dan menggunakan metode pembuatan dan prosedur
yang mensimulasikan proses akhir yang akan digunakan untuk batch produksi.
Kualitas keseluruhan dari batch
89
API ditempatkan pada studi stabilitas harus mewakili kualitas material
yang akan dibuat pada skala produksi.
Untuk yang ada zat aktif yang dikenal stabil, data dari setidaknya dua
batch utama harus disediakan.
Studi stabilitas harus dilakukan pada API dikemas dalam sistem

penutupan wadah yang sama, atau mensimulasikan, kemasan yang
diusulkan untuk penyimpanan dan distribusi.
Spesifikasi
Studi stabilitas harus mencakup pengujian atribut-atribut dari API yang rentan
terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas,
keamanan dan / atau khasiat. pengujian harus mencakup, sesuai, fisik, kimia,
biologi dan atribut mikrobiologis. Panduan untuk potensi atribut yang akan diuji
dalam studi stabilitas disediakan dalam Lampiran 2.
Divalidasi stabilitas menunjukkan prosedur analitis harus diterapkan.

Apakah dan replikasi sejauh harus dilakukan akan tergantung pada
hasil dari studi validasi (11).
frekuensi pengujian
Untuk studi jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk
menetapkan profil stabilitas API.
Untuk API dengan periode ulang-test yang diusulkan atau rak-hidup minimal 12
bulan, frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya
harus setiap tiga bulan selama tahun pertama, setiap enam bulan selama tahun
kedua, dan setiap tahun sesudahnya sepanjang periode re-test yang diusulkan
atau rak-hidup.
Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal tiga titik waktu, termasuk poin awal
dan akhir waktu (misalnya 0, 3 dan 6 bulan), dari studi selama enam bulan
dianjurkan. Dimana diharapkan (berdasarkan pengalaman pembangunan) yang
dihasilkan dari mempercepat kajian cenderung mendekati kriteria perubahan yang
signifikan, peningkatan pengujian harus dilakukan baik dengan menambahkan
sampel pada titik waktu akhir atau termasuk titik keempat kalinya dalam desain
penelitian. Saat pengujian pada kondisi penyimpanan menengah disebut untuk
sebagai akibat dari perubahan yang signifikan pada kondisi penyimpanan
dipercepat, minimal empat titik waktu, termasuk poin awal dan akhir waktu
(misalnya 0, 6, 9 dan 12 bulan), dari studi 12 bulan dianjurkan.
Kondisi penyimpanan
Secara umum API harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan (dengan

toleransi yang sesuai) yang menguji stabilitas termal dan, jika berlaku, yang
90
kepekaan terhadap kelembaban. Kondisi penyimpanan dan
panjang studi yang dipilih harus cukup untuk menutupi
penyimpanan dan pengiriman.
Kondisi penyimpanan toleransi didefinisikan sebagai variasi diterima di

suhu dan kelembaban relatif fasilitas penyimpanan untuk studi stabilitas.
Peralatan yang digunakan harus mampu mengendalikan kondisi
penyimpanan dalam rentang didefinisikan dalam pedoman ini. Kondisi
penyimpanan harus dipantau dan dicatat. perubahan lingkungan jangka
pendek karena membuka pintu fasilitas penyimpanan diterima sebagai
dihindari. Pengaruh kunjungan karena kegagalan peralatan harus dinilai,
ditangani dan dilaporkan jika dinilai mempengaruhi hasil stabilitas.
Kunjungan yang melebihi toleransi yang ditetapkan untuk lebih dari 24
jam harus dijelaskan dalam laporan studi dan efek mereka dinilai.
Pengujian jangka panjang biasanya harus berlangsung selama

minimal 12 bulan untuk jumlah batch yang dinyatakan dalam pasal
2.1.3 pada saat penyerahan, dan harus dilanjutkan untuk jangka
waktu yang cukup untuk menutup periode re-test yang diusulkan atau
rak-hidup. Untuk zat yang ada yang dikenal stabil, data yang
mencakup minimal enam bulan dapat disampaikan. data tambahan
akumulasi selama periode penilaian terhadap permohonan
pendaftaran harus diserahkan kepada pihak berwenang atas
permintaan. Data dari kondisi penyimpanan dipercepat dan, jika
sesuai, dari kondisi penyimpanan menengah dapat digunakan untuk
mengevaluasi efek kunjungan jangka pendek di luar kondisi
penyimpanan label (seperti yang mungkin terjadi selama pengiriman).
jangka panjang, dipercepat dan, di mana, kondisi penyimpanan

menengah yang tepat untuk API yang rinci dalam bagian 2.1.7.1-2.1.7.3.
Kasus umum berlaku jika API tidak secara khusus dibahas oleh bagian
berikutnya. kondisi penyimpanan alternatif dapat digunakan jika
dibenarkan.
Jika studi jangka panjang yang dilakukan pada 25 C 2 C / 60% RH
5% RH dan "perubahan yang signifikan" terjadi setiap saat selama
pengujian enam bulan pada kondisi penyimpanan dipercepat, pengujian
tambahan pada kondisi penyimpanan menengah harus dilakukan dan
dievaluasi terhadap kriteria perubahan yang signifikan. Dalam hal ini,
pengujian pada kondisi penyimpanan menengah harus mencakup semua
tes jangka panjang, kecuali dinyatakan dibenarkan, dan aplikasi awal
harus mencakup minimal data enam bulan dari studi 12 bulan pada
kondisi penyimpanan menengah.
"Perubahan signifikan" untuk API didefinisikan sebagai kegagalan

untuk memenuhi spesifikasinya.
91
2.1.7.1 Kasus Umum
Belajar
Kondisi penyimpanan
periode waktu minimum tertutup
oleh data pada penyerahan
25
C 2 C / 60% RH 5% RH atau
12 bulan atau 6 bulan sebagai
Sebuah
Jangka panjang
30
C2
C / 65% RH 5% RH atau
dijelaskan pada poin 2.1.7

30
C2
C / 75% RH 5% RH
b
Menengah
30
C2
C / 65% RH 5% RH
6 bulan
dipercepat
40
C2
C / 75% RH 5% RH
6 bulan
Apakah studi stabilitas jangka panjang yang dilakukan pada 25 C 2 C / 60% RH 5% RH atau 30 C 2
C / 65% RH
5% RH atau 30 C 2 C / 75% RH 5% RH ditentukan oleh kondisi iklim di mana API ini dimaksudkan untuk
disimpan (lihat Lampiran 1). Pengujian pada kondisi jangka panjang yang lebih parah dapat menjadi alternatif
untuk kondisi pengujian, yaitu 25 C / 60% RH atau 30 C / 65% RH.
Jika 30 C 2 C / 65% RH 5% RH atau 30 C 2 C / 75% RH 5% RH adalah kondisi jangka panjang

tidak ada kondisi menengah.
2.1.7.2 Bahan aktif farmasi dimaksudkan untuk penyimpanan dalam lemari es
Belajar
Kondisi penyimpanan
Jangka panjang
5C3C
12 bulan
Sebuah
dipercepat
25
C2
6 bulan
30
C2
30
C2
C / 75% RH 5% RH
Apakah studi stabilitas dipercepat dilakukan pada 25 2 C / 60% RH 5% RH atau 30 C 2 C / 65% RH

5% RH atau 30 C 2 C / 75% RH 5 % RH didasarkan pada evaluasi berbasis risiko. Pengujian pada kondisi
jangka panjang yang lebih parah dapat menjadi alternatif untuk pengujian penyimpanan pada 25 C / 60% RH
atau 30 C / 65% RH.
Data pada penyimpanan berpendingin harus dinilai sesuai dengan bagian evaluasi
pedoman ini, kecuali secara eksplisit tercantum di bawah ini.
Jika perubahan signifikan terjadi pengujian antara tiga dan enam bulan
'pada kondisi penyimpanan dipercepat, periode re-test yang diusulkan
harus didasarkan pada data yang tersedia pada kondisi penyimpanan
jangka panjang.
Jika perubahan signifikan terjadi dalam pengujian tiga bulan pertama
'pada kondisi penyimpanan dipercepat diskusi harus disediakan untuk
mengatasi efek kunjungan jangka pendek di luar kondisi penyimpanan
label, misalnya selama pengiriman atau penanganan. Diskusi ini dapat
didukung, jika sesuai, dengan pengujian lebih lanjut pada batch tunggal
API untuk jangka pendek dari tiga bulan tetapi dengan tes yang lebih
sering dari biasanya. Hal ini dianggap perlu untuk terus menguji sebuah
API untuk enam bulan seluruh ketika perubahan yang signifikan telah
terjadi dalam tiga bulan pertama.
92
2.1.7.3 Bahan aktif farmasi dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer
Belajar
Kondisi penyimpanan
Jangka panjang
-20 C 5 C
12 bulan
Dalam kasus yang jarang terjadi dari setiap API asal non-biologis yang
dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer, periode re-test atau rak-hidup
harus didasarkan pada data jangka panjang yang diperoleh pada kondisi
penyimpanan jangka panjang. Dengan tidak adanya kondisi penyimpanan
dipercepat untuk API dimaksudkan untuk disimpan dalam freezer, pengujian pada
satu batch pada suhu tinggi (misalnya 5 C 3 C atau 25 C
2 C atau 30 C 2 C) untuk jangka waktu yang sesuai harus
dilakukan untuk mengatasi efek kunjungan jangka pendek di luar kondisi
penyimpanan label yang diusulkan, misalnya selama pengiriman atau
penanganan.
2.1.7.4 Bahan aktif farmasi dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 C
API dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 C harus ditangani

berdasarkan kasus per kasus.
komitmen stabilitas
Ketika tersedia Data stabilitas jangka panjang pada batch primer tidak
mencakup periode re-test yang diusulkan diberikan pada saat persetujuan,
komitmen harus dibuat untuk melanjutkan stabilitas studi pasca-
persetujuan untuk tegas menetapkan periode re-test atau rak-hidup.
Di mana pengajuan meliputi data stabilitas jangka panjang pada jumlah batch
produksi yang ditetapkan dalam pasal 2.1.3 untuk periode re-test yang
diusulkan, komitmen pasca-persetujuan dianggap tidak perlu. Jika tidak salah
satu komitmen berikut harus dibuat:
Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas pada jumlah batch produksi
yang ditentukan dalam bagian 2.1.3, komitmen harus dilakukan untuk
melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan.
Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas di kurang dari jumlah batch
produksi yang ditentukan dalam bagian 2.1.3, komitmen harus dilakukan untuk
melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan dan untuk
menempatkan batch produksi tambahan, untuk total setidaknya tiga, dalam
studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan.
Jika kiriman tersebut tidak termasuk data stabilitas di batch produksi,

komitmen harus dilakukan untuk menempatkan dua atau tiga batch
produksi (lihat bagian 2.1.3) pada studi stabilitas jangka panjang melalui
periode re-test yang diusulkan.
Protokol stabilitas digunakan untuk studi jangka panjang untuk
komitmen stabilitas harus sama dengan yang untuk batch utama,
kecuali dinyatakan secara ilmiah dibenarkan.
93
Evaluasi
Tujuan dari penelitian stabilitas adalah untuk membangun, berdasarkan pengujian

minimal jumlah batch yang ditentukan dalam bagian 2.1.3, kecuali dinyatakan
dibenarkan dan berwenang, API dan mengevaluasi informasi stabilitas (termasuk,
sesuai, hasil fisik, kimia, biologi dan tes mikrobiologi), periode re-test berlaku untuk
semua batch masa depan API diproduksi di bawah kondisi yang sama. Tingkat
variabilitas batch individu mempengaruhi keyakinan bahwa batch produksi masa
depan akan tetap dalam spesifikasi sepanjang periode re-test yang ditetapkan.
Data mungkin menunjukkan begitu sedikit degradasi dan begitu sedikit

variabilitas bahwa itu adalah jelas dari melihat mereka bahwa periode
re-tes yang diminta akan diberikan. Dalam keadaan ini biasanya tidak
perlu untuk pergi melalui analisis statistik; menyediakan pembenaran
untuk kelalaian harus memadai.
Pendekatan untuk menganalisis data pada atribut kuantitatif yang diharapkan

dapat mengubah dengan waktu adalah untuk menentukan waktu di mana 95%
batas keyakinan satu sisi untuk kurva rata memotong kriteria penerimaan. Jika
analisis menunjukkan bahwa variabilitas batch-ke-batch kecil, hal ini
menguntungkan untuk menggabungkan data ke dalam satu perkiraan
keseluruhan. Hal ini dapat dilakukan dengan terlebih dahulu menerapkan uji
statistik yang sesuai (misalnya nilai p untuk tingkat signifikansi penolakan lebih
dari 0,25) ke lereng garis regresi dan nol penyadapan waktu untuk batch
individu. Jika itu tidak pantas untuk menggabungkan data dari beberapa batch,
periode ulang tes secara keseluruhan harus didasarkan pada waktu minimum
batch dapat diharapkan untuk tetap dalam kriteria penerimaan.
Sifat hubungan degradasi akan menentukan apakah data harus diubah untuk
analisis regresi linear. Biasanya hubungan dapat diwakili oleh fungsi linear,
kuadrat atau kubik pada aritmatika atau skala logaritmik. Sejauh mungkin,
pilihan model harus dibenarkan oleh alasan fisik dan / atau kimia dan juga
harus memperhitungkan jumlah data yang tersedia (prinsip parsimony untuk
memastikan prediksi yang kuat). metode statistik harus digunakan untuk
menguji goodness of fit dari data pada semua batch dan batch gabungan (jika
perlu) untuk jalur degradasi diasumsikan atau kurva.
ekstrapolasi terbatas dari data jangka panjang dari kondisi penyimpanan

jangka panjang di luar jangkauan diamati untuk memperpanjang masa re-
test dapat dilakukan jika dibenarkan. pembenaran ini harus didasarkan
pada apa yang diketahui tentang mekanisme degradasi, hasil pengujian
dalam kondisi dipercepat, goodness of fit dari model matematika, ukuran
batch dan keberadaan data pendukung stabilitas. Namun, ekstrapolasi ini
mengasumsikan bahwa hubungan degradasi yang sama akan terus
berlaku di luar data yang diamati.
94
Setiap evaluasi harus mencakup tidak hanya assay tetapi juga tingkat produk
degradasi dan atribut lain yang sesuai. Apabila diperlukan, perhatian harus
dibayar untuk meninjau kecukupan evaluasi terkait dengan stabilitas FPP dan
degradasi "perilaku" selama pengujian.
Sebuah pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk ditampilkan

pada label berdasarkan evaluasi stabilitas API. Di mana petunjuk
khusus yang berlaku harus disediakan, terutama untuk API yang tidak
bisa mentolerir pembekuan atau kunjungan suhu. Istilah-istilah seperti
"kondisi ambient" atau "suhu kamar" harus dihindari.
Laporan label yang dianjurkan untuk digunakan jika didukung oleh studi
stabilitas disediakan dalam Lampiran 3.
Sebuah periode ulang uji harus berasal dari informasi stabilitas, dan
tanggal ulang tes harus ditampilkan pada label wadah jika sesuai.
Stabilitas API harus dipantau sesuai dengan program yang

berkesinambungan dan tepat yang akan memungkinkan deteksi dari setiap
masalah stabilitas (misalnya perubahan tingkat produk degradasi). Tujuan
dari program stabilitas berkelanjutan adalah untuk memantau API dan
untuk menentukan bahwa API tetap, dan dapat diharapkan untuk tetap,
dalam spesifikasi di bawah kondisi penyimpanan ditunjukkan pada label,
dalam periode re-test di semua batch masa depan.
Program stabilitas yang berkelanjutan harus dijelaskan dalam protokol
tertulis dan hasil yang disajikan dalam laporan resmi.
Protokol untuk program stabilitas yang berkelanjutan harus meluas ke

akhir periode re-test dan rak-hidup dan harus mencakup, tetapi tidak
terbatas pada, parameter berikut:
- Jumlah batch (es) dan ukuran batch yang berbeda, jika berlaku;
- Relevan fisik, kimia, mikrobiologi dan metode uji biologis;
- kriteria penerimaan;
- Referensi untuk metode uji;
- Deskripsi sistem kontainer penutupan (s);
- Frekuensi pengujian;
- Deskripsi kondisi penyimpanan (kondisi standar untuk pengujian

jangka panjang seperti yang dijelaskan dalam panduan ini, dan
konsisten dengan label API, harus digunakan); dan
- Parameter lain yang berlaku khusus untuk API.
95
Setidaknya satu batch produksi per tahun dari API (kecuali tidak ada yang
dihasilkan selama tahun itu) harus ditambahkan ke program pemantauan
stabilitas dan diuji setidaknya setiap tahun untuk mengkonfirmasi stabilitas
(12). Dalam situasi tertentu batch tambahan harus dimasukkan dalam
program stabilitas yang berkelanjutan. Sebagai contoh, sebuah studi
stabilitas yang berkelanjutan harus dilakukan setelah ada perubahan
signifikan atau penyimpangan yang signifikan untuk rute sintetis, proses
atau wadah sistem penutupan yang mungkin berdampak pada stabilitas
API (13).
Out-of-spesifikasi hasil atau tren atipikal yang signifikan harus diselidiki.

Setiap perubahan signifikan dikonfirmasi, out-of-spesifikasi hasil, atau tren
atipikal yang signifikan harus segera dilaporkan kepada produsen produk
jadi yang relevan. Kemungkinan dampak pada batch di pasar harus
dipertimbangkan dalam konsultasi dengan produsen produk jadi yang
relevan dan pihak yang berwenang.
Sebuah ringkasan dari semua data yang dihasilkan, termasuk

kesimpulan sementara pada program, harus ditulis dan dipelihara.
Ringkasan ini harus dikenakan berkala.
2.2 produk farmasi selesai
Umum
Desain studi stabilitas untuk FPP harus didasarkan pada pengetahuan

tentang perilaku dan sifat dari API, informasi dari studi stabilitas di API
dan pengalaman yang diperoleh dari studi preformulation dan FPPs
diteliti.
Pemilihan batch
Data dari penelitian stabilitas harus disediakan pada setidaknya tiga batch utama
dari FPP. Batch utama harus dari formulasi yang sama dan dikemas dalam sistem
kontainer penutupan yang sama seperti yang diusulkan untuk pemasaran. proses
manufaktur yang digunakan untuk batch primer harus mensimulasikan yang
diterapkan untuk batch produksi dan harus menyediakan produk dengan kualitas
yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti yang dimaksudkan untuk
pemasaran. Dalam kasus bentuk sediaan konvensional dengan API yang dikenal
stabil, data dari setidaknya dua batch utama harus disediakan.
Dua dari tiga batch harus setidaknya batch skala pilot dan yang ketiga bisa
lebih kecil, jika dibenarkan. Bila memungkinkan, batch dari FPP harus
diproduksi dengan menggunakan batch yang berbeda dari API (s).
Studi stabilitas harus dilakukan pada setiap kekuatan individu, bentuk

sediaan dan jenis kontainer dan ukuran FPP kecuali bracketing atau
matrixing diterapkan.
96
pengujian stabilitas harus dilakukan pada bentuk sediaan yang dikemas dalam
sistem kontainer penutupan diusulkan untuk pemasaran. Setiap studi yang
tersedia dilakukan pada FPP luar kontainer langsung atau dalam bahan
kemasan lainnya dapat membentuk bagian yang berguna dari stress testing
bentuk sediaan atau dapat dianggap sebagai informasi pendukung, masing-
masing.
Spesifikasi
Studi stabilitas harus mencakup pengujian atribut-atribut dari FPP yang rentan
terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas,
keamanan, dan / atau khasiat. pengujian harus mencakup, sesuai, fisik, kimia,
biologi dan mikrobiologi atribut, konten pengawet (misalnya antioksidan atau
antimikroba pengawet) dan tes fungsi (misalnya untuk sistem pengiriman dosis).
Contoh parameter pengujian dalam studi stabilitas tercantum dalam Lampiran 2.
Prosedur analitis harus sepenuhnya divalidasi dan stabilitas-menunjukkan. Apakah
dan replikasi sejauh harus dilakukan akan tergantung pada hasil studi validasi.
kriteria penerimaan rak-hidup harus berasal dari pertimbangan semua

informasi stabilitas tersedia. Mungkin tepat untuk memiliki perbedaan
dibenarkan antara rak-hidup dan melepaskan kriteria penerimaan berdasarkan
evaluasi stabilitas dan perubahan yang diamati pada penyimpanan. Apa
perbedaan antara kriteria penerimaan rilis dan rak-hidup untuk konten
pengawet antimikroba harus didukung oleh korelasi divalidasi dari kandungan
kimia dan efektivitas pengawet ditunjukkan selama pengembangan produk
farmasi dengan produk dalam perumusan akhir (kecuali untuk konsentrasi
pengawet) ditujukan untuk pemasaran. Sebuah stabilitas primer batch tunggal
dari FPP harus diuji untuk efektivitas pengawet antimikroba (selain konten
pengawet) di rak-hidup yang diusulkan untuk keperluan verifikasi, terlepas dari
apakah ada perbedaan antara kriteria penerimaan rilis dan rak-hidup untuk
konten pengawet.
frekuensi pengujian
Untuk studi jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk

menetapkan profil stabilitas FPP.
Untuk produk dengan rak-hidup diusulkan minimal 12 bulan, frekuensi

pengujian pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya harus setiap
tiga bulan selama tahun pertama, setiap enam bulan selama tahun kedua dan
setiap tahun di seluruh rak diusulkan -kehidupan.
Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal tiga titik waktu, termasuk

poin awal dan akhir waktu (misalnya 0, 3 dan 6 bulan), dari studi selama
enam bulan dianjurkan. Di mana harapan (berdasarkan
97
pengalaman pengembangan) ada yang hasil dari pengujian dipercepat
cenderung mendekati kriteria perubahan yang signifikan, pengujian
harus ditingkatkan baik dengan menambahkan sampel pada titik waktu
akhir atau termasuk titik keempat kalinya dalam desain penelitian.
Saat pengujian pada kondisi penyimpanan menengah disebut untuk

sebagai akibat dari perubahan yang signifikan pada kondisi penyimpanan
dipercepat, minimal empat titik waktu, termasuk poin awal dan akhir waktu
(misalnya 0, 6, 9 dan 12 bulan), dari studi 12 bulan dianjurkan.
desain dikurangi, yaitu matrixing atau bracketing, di mana frekuensi

pengujian berkurang atau kombinasi faktor tertentu tidak diuji sama
sekali, dapat diterapkan jika (3) dibenarkan.
Kondisi penyimpanan
Secara umum FPP harus dievaluasi di bawah kondisi penyimpanan

dengan toleransi yang ditetapkan yang menguji stabilitas termal dan, jika
berlaku, kepekaan terhadap kelembaban atau potensi kerugian pelarut.
Kondisi penyimpanan dan panjang studi yang dipilih harus cukup untuk
menutupi penyimpanan, pengiriman dan penggunaan selanjutnya dengan
memperhatikan kondisi iklim di mana produk ini ditujukan untuk dipasarkan.
pengujian photostability, yang merupakan bagian integral dari stress

testing, harus dilakukan setidaknya satu batch utama dari FPP jika
sesuai. Rincian lebih lanjut dapat ditemukan dalam pedoman lainnya
(3).
Orientasi produk selama penyimpanan, yaitu tegak dibandingkan
terbalik, mungkin perlu untuk dimasukkan dalam protokol di mana
kontak dari produk dengan sistem penutupan dapat diharapkan
mempengaruhi stabilitas produk yang terkandung, atau di mana telah
terjadi perubahan sistem kontainer penutupan.
Kondisi penyimpanan toleransi biasanya didefinisikan sebagai variasi diterima di

suhu dan kelembaban relatif fasilitas penyimpanan untuk studi stabilitas. Peralatan
yang digunakan harus mampu mengendalikan kondisi penyimpanan dalam rentang
didefinisikan dalam pedoman ini. Kondisi penyimpanan harus dipantau dan dicatat.
perubahan lingkungan jangka pendek karena pembukaan pintu fasilitas
penyimpanan diterima sebagai dihindari. Pengaruh kunjungan karena kegagalan
peralatan harus dinilai, ditangani dan dilaporkan jika dinilai mempengaruhi hasil
stabilitas. Kunjungan yang melebihi toleransi yang ditetapkan untuk lebih dari 24
jam harus dijelaskan dalam laporan studi dan efek mereka dinilai.
Pengujian jangka panjang harus mencakup minimal enam atau 12 bulan pada saat
penyerahan dan harus dilanjutkan untuk jangka waktu yang cukup untuk menutupi
rak-hidup yang diusulkan. Untuk FPP mengandung API yang dikenal stabil dan di
mana tidak ada perubahan signifikan yang diamati dalam stabilitas FPP
98
Studi pada kondisi jangka panjang dipercepat dan untuk data minimal 6
bulan meliputi minimal enam bulan harus diserahkan.
data tambahan akumulasi selama periode penilaian terhadap permohonan

pendaftaran harus diserahkan kepada pihak berwenang jika diminta. Data dari
kondisi penyimpanan dipercepat dan dari kondisi menengah, dimana tepat, dapat
digunakan untuk mengevaluasi efek kunjungan jangka pendek di luar kondisi
penyimpanan label (seperti yang mungkin terjadi selama pengiriman).
jangka panjang, dipercepat dan, bila sesuai, kondisi penyimpanan

perantara untuk FPPs rinci dalam bagian di bawah. Kasus umum berlaku
jika FPP tidak secara khusus dibahas oleh bagian berikutnya (2.1.7.1).
kondisi penyimpanan alternatif dapat digunakan jika dibenarkan.
2.2.6.1 Kasus Umum
Belajar
Kondisi penyimpanan

25
C 2 C / 60% RH 5% RH atau
12 bulan atau 6 bulan sebagai
Sebuah
Jangka panjang
30
C2
sebagaimana dimaksud dalam ayat 2.2.6
30
C2
C / 75% RH 5% RH
b
Menengah
30
C2
C / 65% RH 5% RH
6 bulan
dipercepat
40
C2
C / 75% RH 5% RH
6 bulan
C / 65% RH
5% RH atau 30 C 2 C / 75% RH 5% RH ditentukan oleh zona iklim di mana FPP dimaksudkan untuk
dipasarkan. Pengujian pada kondisi jangka panjang yang lebih parah dapat menjadi alternatif untuk penyimpanan
pada 25 C / 60% RH atau 30 C / 65% RH.
Jika 30 C 2 C / 65% RH 5% RH atau 30 C 2 C / 75% RH 5% RH adalah kondisi jangka panjang,

tidak ada kondisi menengah.
Jika studi jangka panjang yang dilakukan pada 25 C 2 C / 60% RH 5% RH

dan "perubahan yang signifikan" terjadi setiap saat selama pengujian enam bulan
pada kondisi penyimpanan dipercepat, pengujian tambahan pada kondisi
penyimpanan menengah harus dilakukan dan dievaluasi terhadap kriteria
perubahan yang signifikan. Dalam hal ini aplikasi awal harus mencakup minimal
data enam bulan dari studi 12 bulan pada kondisi penyimpanan menengah.
Secara umum "perubahan yang signifikan" untuk FPP didefinisikan

sebagai:
Perubahan dari isi awal API (s) dari 5% atau lebih terdeteksi dengan
alat tes, atau kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk
potensi bila menggunakan prosedur biologis atau imunologi. (Catatan:
nilai lainnya dapat diterapkan, jika dibenarkan, untuk produk tertentu,
seperti multivitamin dan obat herbal.)
Setiap produk degradasi melebihi kriteria penerimaan.
Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk penampilan, atribut fisik dan
uji fungsi (misalnya warna, pemisahan fasa, resuspendability,
99
caking, kekerasan, pengiriman dosis per aktuasi). Namun, beberapa
perubahan dalam atribut fisik (misalnya pelunakan supositoria,
pencairan krim, hilangnya sebagian adhesi untuk produk transdermal)
dapat diharapkan dalam kondisi dipercepat.
Juga, yang sesuai untuk bentuk sediaan:
kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pH;
atau
kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pembubaran selama 12

unit dosis.
FPPS dikemas dalam wadah kedap
Parameter yang diperlukan untuk mengklasifikasikan bahan kemasan

sebagai permeabel atau kedap tergantung pada karakteristik bahan
kemasan, seperti ketebalan dan koefisien permeabilitas. Kesesuaian bahan
kemasan yang digunakan untuk produk tertentu ditentukan oleh
karakteristik produk. Kontainer umumnya dianggap kelembaban-kedap
termasuk ampul kaca.
Kepekaan terhadap kelembaban atau potensi kerugian pelarut bukan

masalah bagi FPPs dikemas dalam wadah kedap yang memberikan
penghalang permanen untuk bagian dari kelembaban atau pelarut. Dengan
demikian studi stabilitas untuk produk disimpan dalam wadah kedap dapat
dilakukan di bawah kondisi kelembaban relatif dikendalikan atau ambien.
2.2.6.3 FPPs dikemas dalam wadah semi-permeabel
produk berbasis air dikemas dalam wadah semi-permeabel harus dievaluasi untuk
kehilangan air potensial selain fisik, kimia, biologi dan stabilitas mikrobiologi.
Evaluasi ini dapat dilakukan di bawah kondisi kelembaban relatif rendah, seperti
dibahas di bawah. Pada akhirnya harus menunjukkan bahwa FPPs berdasarkan
air-disimpan dalam wadah semi-permeabel bisa menahan lingkungan dengan
kelembaban relatif rendah.
Pendekatan lain yang sebanding dapat dikembangkan dan dilaporkan

untuk non-air, produk berbasis pelarut.
Belajar
Kondisi penyimpanan
Sebuah
Jangka panjang
25
C2
12 bulan
30
C2
C / 35% RH 5% RH
Menengah
30
C2
C / 65% RH 5% RH
6 bulan
dipercepat
40
C2
C / tidak lebih dari
6 bulan
(NMT) 25% RH
C / 35% RH
5% RH ditentukan oleh kondisi iklim di mana FPP dimaksudkan untuk dipasarkan. Pengujian pada 30 C / 35%
RH dapat menjadi alternatif untuk kondisi penyimpanan pada 25 C / 40% RH.
100
Produk memenuhi salah satu dari kondisi penyimpanan jangka panjang
dan kondisi dipercepat, sebagaimana ditentukan dalam tabel di atas, telah
menunjukkan integritas kemasan dalam wadah semi-permeabel.
Perubahan yang signifikan dalam penurunan air saja pada kondisi
penyimpanan dipercepat tidak memerlukan pengujian pada kondisi
penyimpanan menengah. Namun, data harus disediakan untuk
menunjukkan bahwa produk farmasi tidak akan kehilangan air yang
signifikan di seluruh rak-hidup yang diusulkan jika disimpan pada suhu 25
C / 40% RH atau 30 C / 35% RH.
Untuk studi jangka panjang yang dilakukan pada 25 C 2 C /

40% RH 5% RH, yang gagal pengujian dipercepat berkaitan
dengan kehilangan air dan parameter lainnya, pengujian tambahan
pada "intermediate" kondisi penyimpanan harus dilakukan seperti
yang dijelaskan di bawah kasus umum untuk mengevaluasi
pengaruh suhu pada 30 C.
Sebuah kerugian 5% dalam air dari nilai awalnya dianggap perubahan

yang signifikan untuk produk dikemas dalam wadah semi-permeabel
setelah setara penyimpanan tiga bulan 'pada 40 C tidak lebih (NMT)
25% RH dari. Namun, untuk kontainer kecil (1 ml atau kurang) atau
produk unit-dosis, kehilangan air dari 5% atau lebih setelah setara
penyimpanan tiga bulan 'pada 40 C / NMT 25% RH mungkin tepat, jika
dibenarkan.
Pendekatan alternatif untuk studi di kelembaban relatif rendah seperti

yang direkomendasikan dalam tabel di atas (baik untuk jangka
panjang atau pengujian dipercepat) adalah untuk melakukan studi
stabilitas di bawah kelembaban relatif lebih tinggi dan menurunkan
kehilangan air pada kelembaban relatif rendah melalui perhitungan.
Hal ini dapat dicapai oleh eksperimen menentukan koefisien permeasi
untuk sistem kontainer penutupan atau, seperti yang ditunjukkan pada
contoh di bawah ini, dengan menggunakan rasio dihitung dari tingkat
kehilangan air antara dua kondisi kelembaban pada suhu yang sama.
Koefisien permeasi untuk sistem kontainer penutupan dapat
eksperimen ditentukan dengan menggunakan skenario terburuk
(misalnya paling diencerkan dari serangkaian konsentrasi) untuk FPP
diusulkan.
Contoh pendekatan untuk menentukan kehilangan air
Untuk produk dalam sistem penutupan kontainer diberikan, ukuran

kontainer dan isi, pendekatan yang tepat untuk menurunkan tingkat
kehilangan air di kelembaban relatif rendah adalah memperbanyak tingkat
kehilangan air yang diukur pada kelembaban relatif alternatif pada suhu
yang sama, oleh rasio tingkat kehilangan air yang ditunjukkan pada tabel
di bawah. Tingkat kehilangan air linear pada kelembaban relatif alternatif
selama periode penyimpanan harus dibuktikan.
Misalnya, pada suhu tertentu, misalnya 40 C, tingkat dihitung dari

kehilangan air selama penyimpanan pada NMT 25% RH adalah tingkat
kehilangan air yang diukur pada 75% RH dikalikan dengan 3,0, rasio tingkat
kehilangan air yang sesuai.
101
Rendah kelembaban
Alternatif
Rasio air
Perhitungan
kondisi pengujian
kondisi pengujian
tingkat kerugian
25
C / 40% RH
25 C / 60% RH
1.5
(100-40) / (100-60)
30
C / 35% RH
30 C / 65% RH
1.9
(100-35) / (100-65)
30
C / 35% RH
30 C / 75% RH
2.6
(100-35) / (100-75)
40
C / NMT 25% RH
40 C / 75% RH
3.0
(100-25) / (100-75)
Hari rasio tingkat kehilangan air pada kondisi kelembaban relatif selain
yang ditunjukkan pada tabel di atas juga dapat digunakan.
2.2.6.4 FPPs dimaksudkan untuk penyimpanan dalam lemari es
Belajar
Kondisi penyimpanan
Jangka panjang
5C3C
12 bulan
Sebuah
dipercepat
25
C2
30
C2
6 bulan
30
C2
C / 75% RH 5% RH
Apakah studi stabilitas dipercepat dilakukan pada 25 2 C / 60% RH 5% RH atau 30 C 2 C / 65% RH
5% RH atau 30 C 2 C / 75% RH 5% RH didasarkan pada evaluasi berbasis risiko. Pengujian pada

kondisi dipercepat lebih parah dapat menjadi alternatif untuk kondisi penyimpanan pada 25 C / 60% RH atau 30
C / 65% RH.
Jika FPP dikemas dalam wadah semi-permeabel, informasi yang tepat

harus disediakan untuk menilai sejauh mana kehilangan air.
Data dari penyimpanan berpendingin harus dinilai sesuai dengan bagian evaluasi
pedoman ini, kecuali secara eksplisit tercantum di bawah ini.
Jika perubahan signifikan terjadi pengujian antara tiga dan enam bulan
'pada kondisi penyimpanan dipercepat, rak-hidup yang diusulkan harus
didasarkan pada data yang tersedia dari kondisi penyimpanan jangka
panjang.
Jika perubahan signifikan terjadi dalam pengujian tiga bulan pertama 'pada kondisi
penyimpanan dipercepat, diskusi harus disediakan untuk mengatasi efek kunjungan
jangka pendek di luar kondisi penyimpanan label, misalnya selama pengiriman dan
penanganan. Diskusi ini dapat didukung, jika sesuai, dengan pengujian lebih lanjut
pada batch tunggal dari FPP untuk jangka waktu yang lebih pendek dari tiga bulan
tetapi dengan tes yang lebih sering dari biasanya. Hal ini dianggap perlu untuk
terus menguji produk di seluruh enam bulan ketika perubahan yang signifikan telah
terjadi dalam tiga bulan pertama studi dipercepat pada kondisi tertentu yang dipilih
sesuai dengan analisis risiko.
102
2.2.6.5 FPPs dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer
Belajar
Kondisi penyimpanan
Jangka panjang
-20 C 5 C
12 bulan
Untuk FPPs dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer, rak-hidup harus

didasarkan pada data jangka panjang yang diperoleh pada kondisi penyimpanan
jangka panjang. Dengan tidak adanya kondisi penyimpanan dipercepat untuk FPPs
dimaksudkan untuk disimpan dalam freezer, pengujian pada satu batch pada suhu
tinggi (misalnya 5 C
3 C atau 25 C 2 C atau 30 C 2 C) untuk jangka waktu yang
sesuai harus dilakukan untuk mengatasi efek kunjungan jangka pendek
di luar kondisi penyimpanan label yang diusulkan.
2.2.6.6 FPPs dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 C
FPPs dimaksudkan untuk penyimpanan pada suhu di bawah -20 C

harus ditangani berdasarkan kasus per kasus.
komitmen stabilitas
Ketika tersedia Data stabilitas jangka panjang pada batch primer tidak
mencakup diusulkan rak-hidup diberikan pada saat persetujuan,
komitmen harus dibuat untuk melanjutkan studi stabilitas pasca-
persetujuan untuk tegas menetapkan rak-hidup.
Di mana pengajuan meliputi data stabilitas jangka panjang dari batch

produksi sebagaimana ditentukan dalam bagian 2.2.2 meliputi rak-hidup
yang diusulkan, komitmen pasca-persetujuan dianggap tidak perlu. Jika
tidak, salah satu komitmen berikut harus dibuat:
Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas pada setidaknya jumlah
batch produksi yang ditentukan dalam bagian 2.2.2, komitmen harus dibuat
untuk melanjutkan studi jangka panjang di seluruh rak-hidup yang diusulkan
dan studi dipercepat selama enam bulan.
Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas di kurang dari jumlah
batch produksi yang ditentukan dalam bagian 2.2.2, komitmen harus
dibuat untuk melanjutkan studi jangka panjang di seluruh rak-hidup
yang diusulkan dan studi dipercepat selama enam bulan, dan untuk
menempatkan batch produksi tambahan, untuk total setidaknya tiga,
pada studi stabilitas jangka panjang di seluruh rak-hidup yang diusulkan
dan studi dipercepat selama enam bulan.
Jika kiriman tersebut tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen
harus dilakukan untuk menempatkan dua atau tiga batch produksi (lihat bagian
2.2.2) pada studi stabilitas jangka panjang di seluruh rak-hidup yang diusulkan
dan studi dipercepat untuk enam bulan.
103
Protokol stabilitas digunakan untuk studi pada batch komitmen harus
sama dengan yang untuk batch utama, kecuali dinyatakan secara
ilmiah dibenarkan.
Evaluasi
Pendekatan sistematis harus diadopsi untuk presentasi dan evaluasi

informasi stabilitas, yang harus mencakup, bila sesuai, hasil dari fisik,
kimia, tes biologi dan mikrobiologi, termasuk atribut tertentu dari bentuk
sediaan (misalnya, laju disolusi untuk padat bentuk sediaan oral).
Tujuan dari penelitian stabilitas adalah untuk membangun, berdasarkan

pengujian jumlah minimum batch dari FPP sebagaimana ditentukan dalam
bagian 2.2.2, rak-hidup dan penyimpanan label petunjuk yang berlaku untuk
semua batch masa depan FPP diproduksi di bawah kondisi yang sama. Tingkat
variabilitas batch individu mempengaruhi keyakinan bahwa batch produksi
masa depan akan tetap dalam spesifikasi sepanjang rak-hidupnya.
Di mana data menunjukkan begitu sedikit degradasi dan begitu sedikit

variabilitas bahwa itu adalah jelas dari melihat data yang diminta rak-
hidup akan diberikan, biasanya tidak perlu untuk pergi melalui analisis
statistik. Namun, rak-hidup sementara 24 bulan dapat dibentuk asalkan
kondisi berikut dipenuhi:
API ini dikenal stabil (tidak mudah terdegradasi).
Studi stabilitas, seperti diuraikan di atas pada bagian 2.1.11, telah

dilakukan dan tidak ada perubahan yang signifikan telah diamati.
data pendukung menunjukkan bahwa formulasi serupa telah ditetapkan
rak-hidup 24 bulan atau lebih.
produsen akan terus melakukan studi jangka panjang sampai rak-hidup

yang diusulkan telah tertutup, dan hasil yang diperoleh akan diserahkan ke
obat-obatan nasional otoritas.
Pendekatan untuk menganalisis data pada atribut kuantitatif yang diharapkan dapat
mengubah dengan waktu adalah untuk menentukan waktu di mana 95% batas
keyakinan satu sisi untuk kurva rata memotong kriteria penerimaan. Jika analisis
menunjukkan bahwa variabilitas batch-ke-batch kecil, hal ini menguntungkan untuk
menggabungkan data ke dalam satu perkiraan keseluruhan. Hal ini dapat dilakukan
dengan terlebih dahulu menerapkan uji statistik yang sesuai (misalnya nilai p untuk
tingkat signifikansi penolakan lebih dari 0,25) ke lereng garis regresi dan nol
penyadapan waktu untuk batch individu. Jika itu tidak pantas untuk
menggabungkan data dari beberapa batch, secara keseluruhan rak-hidup harus
didasarkan pada waktu minimum batch dapat diharapkan untuk tetap dalam kriteria
penerimaan.
Sifat hubungan degradasi akan menentukan apakah data harus diubah

untuk analisis regresi linear. biasanya
104
Hubungan dapat diwakili oleh fungsi linear, kuadrat atau kubik pada
aritmatika atau skala logaritmik. Sejauh mungkin, pilihan model harus
dibenarkan oleh alasan fisik dan / atau kimia dan juga harus
memperhitungkan jumlah data yang tersedia (prinsip parsimony untuk
memastikan prediksi yang kuat).
metode statistik harus digunakan untuk menguji goodness of fit dari

data pada semua batch dan batch gabungan (jika perlu) untuk jalur
degradasi diasumsikan atau kurva.
ekstrapolasi terbatas dari data jangka panjang dari kondisi penyimpanan

jangka panjang di luar jangkauan diamati untuk memperpanjang kehidupan
rak-dapat dilakukan, jika dibenarkan. pembenaran ini harus didasarkan
pada apa yang diketahui tentang mekanisme degradasi, hasil pengujian
dalam kondisi dipercepat, goodness of fit dari model, ukuran bets
matematika dan keberadaan data pendukung stabilitas. Namun,
ekstrapolasi ini mengasumsikan bahwa hubungan degradasi yang sama
akan terus berlaku di luar data yang diamati.
Setiap evaluasi harus mempertimbangkan tidak hanya assay tetapi juga

produk degradasi dan atribut lain yang sesuai. Apabila diperlukan, perhatian
harus dibayar untuk meninjau kecukupan evaluasi terkait dengan stabilitas
FPP dan degradasi "perilaku" selama pengujian.
Sebuah pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk label berdasarkan

evaluasi stabilitas FPP. Mana yang berlaku, instruksi khusus harus diberikan,
terutama untuk FPPs yang tidak bisa mentolerir beku. Istilah-istilah seperti "kondisi
ambient" atau "suhu kamar" harus dihindari.
Harus ada hubungan langsung antara pernyataan penyimpanan pada
label dan stabilitas menunjukkan dari FPP. Tanggal kedaluwarsa harus
ditampilkan pada label wadah.
Laporan label yang direkomendasikan untuk digunakan, jika didukung

oleh studi stabilitas, disediakan dalam Lampiran 3.
Pada prinsipnya, FPPs harus dikemas dalam wadah yang menjamin stabilitas
dan melindungi FPP dari kerusakan. Sebuah pernyataan penyimpanan tidak
boleh digunakan untuk mengkompensasi kemasan yang tidak memadai atau
lebih rendah. laporan pelabelan tambahan dapat digunakan dalam kasus-
kasus di mana hasil pengujian stabilitas menunjukkan faktor pembatas (lihat
juga Lampiran 3).
Di-gunakan stabilitas
Tujuan di-gunakan pengujian stabilitas adalah untuk memberikan informasi

untuk pelabelan pada persiapan, kondisi penyimpanan dan pemanfaatan
periode
105
produk multidose setelah pembukaan, pemulihan atau pengenceran solusi,
misalnya suntikan antibiotik diberikan sebagai bubuk untuk pemulihan.
Sejauh mungkin tes harus dirancang untuk mensimulasikan penggunaan FPP

dalam praktek, dengan mempertimbangkan volume pengisian kontainer dan setiap
pengenceran atau pemulihan sebelum digunakan. Pada interval sebanding dengan
yang yang terjadi dalam praktek jumlah yang sesuai harus dihapus oleh metode
penarikan biasanya digunakan dan dijelaskan dalam literatur produk.
Fisik, kimia dan mikroba sifat dari FPP rentan terhadap perubahan selama
penyimpanan harus ditentukan selama periode di-gunakan rak-hidup yang
diusulkan. Jika memungkinkan, pengujian harus dilakukan pada titik-titik waktu
menengah dan pada akhir di-gunakan rak-hidup yang diusulkan pada jumlah akhir
dari FPP tersisa dalam wadah. parameter tertentu, misalnya untuk cairan dan semi-
padat, pengawet, per konten dan efektivitas, perlu dipelajari.
Minimal dua batch, setidaknya batch skala pilot, harus dikenai tes. Setidaknya
satu batch ini harus dipilih menjelang akhir rak-hidupnya. Jika hasil tersebut
tidak tersedia, satu batch harus diuji pada titik akhir studi stabilitas
disampaikan.
pengujian ini harus dilakukan pada FPP yang dilarutkan atau

diencerkan sepanjang masa diusulkan dalam penggunaan pada batch
utama sebagai bagian dari studi stabilitas pada titik waktu awal dan
akhir dan, jika penuh rak-hidup, data jangka panjang tidak tersedia
sebelum penyerahan, pada 12 bulan atau titik waktu terakhir di mana
data akan tersedia.
Secara umum pengujian ini tidak perlu diulang pada batch komitmen
(lihat 2.2.10).
variasi
Setelah FPP telah terdaftar, studi stabilitas tambahan yang diperlukan

setiap kali variasi yang dapat mempengaruhi stabilitas API atau FPP
dibuat, seperti variasi utama (13).
Berikut ini adalah contoh dari perubahan tersebut:
- Perubahan dalam proses manufaktur;
- Perubahan dalam komposisi FPP;
- Perubahan kemasan langsung;
- Perubahan dalam proses pembuatan API.
Dalam semua kasus variasi, pemohon harus menyelidiki apakah perubahan

yang dimaksudkan akan atau tidak akan berdampak pada karakteristik kualitas
API dan / atau FPPs dan akibatnya pada stabilitas mereka.
Ruang lingkup dan desain studi stabilitas untuk variasi dan perubahan
didasarkan pada pengetahuan dan pengalaman yang diperoleh pada API dan
FPPs.
106
Hasil studi stabilitas ini harus dikomunikasikan kepada pihak
berwenang yang bersangkutan (14).
Setelah izin edar telah diberikan, stabilitas FPP harus dipantau sesuai dengan
program berkelanjutan yang sesuai yang akan memungkinkan deteksi dari
setiap masalah stabilitas (misalnya perubahan tingkat kotoran atau profil
disolusi) terkait dengan perumusan di penutupan wadah sistem di mana
dipasarkan. Tujuan dari program stabilitas berkelanjutan adalah untuk
memantau produk lebih rak-hidup dan untuk menentukan bahwa produk tetap,
dan dapat diharapkan untuk tetap, dalam spesifikasi di bawah kondisi
penyimpanan pada label.
Ini terutama berlaku untuk FPP dalam sistem kontainer penutupan di mana ia diberikan,
tapi pertimbangan juga harus diberikan untuk dimasukkan dalam program produk
massal. Misalnya, ketika produk massal disimpan untuk jangka waktu yang lama
sebelum dikemas dan / atau dikirim dari situs manufaktur untuk situs kemasan, dampak
pada stabilitas dari produk yang dikemas harus dievaluasi dan dipelajari. Umumnya ini
akan membentuk bagian dari studi pembangunan, tetapi di mana kebutuhan ini belum
diramalkan, dimasukkannya sebuah studi satu-off dalam program stabilitas yang
berkelanjutan dapat memberikan data yang diperlukan. Pertimbangan serupa bisa
berlaku untuk intermediet yang disimpan dan digunakan dalam waktu lama.
Program stabilitas yang berkelanjutan harus dijelaskan dalam protokol

tertulis dan hasil diformalkan sebagai laporan.
Protokol untuk program stabilitas yang berkelanjutan harus meluas ke

akhir periode rak-hidup dan harus mencakup, tetapi tidak terbatas pada,
parameter berikut:
- Jumlah batch (es) per kekuatan dan ukuran batch yang berbeda, jika berlaku.
Ukuran bets harus dicatat, jika ukuran batch yang berbeda bekerja;
- Relevan fisik, kimia, mikrobiologi dan metode uji biologis;
- kriteria penerimaan;
- Referensi untuk metode uji;
- Deskripsi sistem kontainer penutupan (s);
- Frekuensi pengujian;
- Deskripsi kondisi penyimpanan (kondisi standar untuk pengujian

jangka panjang seperti yang dijelaskan dalam panduan ini, dan
konsisten dengan label produk, harus digunakan); dan
- Parameter lain yang berlaku khusus untuk FPP.
Protokol untuk program stabilitas yang berkelanjutan dapat berbeda dari studi
stabilitas jangka panjang awal seperti disampaikan dalam berkas izin edar
yang disediakan bahwa ini dibenarkan dan didokumentasikan dalam
107
protokol (misalnya, frekuensi pengujian, atau ketika memperbarui untuk
memenuhi rekomendasi revisi).
Jumlah batch dan frekuensi pengujian harus menyediakan data yang cukup untuk
memungkinkan analisis trend. Kecuali dinyatakan dibenarkan, setidaknya satu
batch per tahun dari produk yang diproduksi di setiap kekuatan dan setiap jenis
kemasan primer, jika relevan, harus dimasukkan dalam program stabilitas (kecuali
tidak ada yang dihasilkan selama tahun itu). Prinsip bracketing dan matrixing
desain dapat diterapkan jika ilmiah dibenarkan dalam protokol (15).
Dalam situasi tertentu batch tambahan harus dimasukkan dalam program

stabilitas yang berkelanjutan. Sebagai contoh, sebuah studi stabilitas yang
berkelanjutan harus dilakukan setelah ada perubahan signifikan atau
penyimpangan yang signifikan untuk proses atau wadah sistem penutupan.
Setiap pengerjaan ulang, pengolahan ulang atau pemulihan operasi juga harus
dipertimbangkan untuk dimasukkan (13).
Out-of-spesifikasi hasil atau tren atipikal yang signifikan harus diselidiki. Setiap
perubahan signifikan dikonfirmasi, out-of-spesifikasi hasil, atau tren atipikal yang
signifikan harus segera dilaporkan kepada pihak berwenang yang relevan.
Kemungkinan dampak pada batch di pasar harus dipertimbangkan dalam
konsultasi dengan pihak yang berwenang yang relevan.
Sebuah ringkasan dari semua data yang dihasilkan, termasuk

kesimpulan sementara pada program, harus ditulis dan dipelihara.
Ringkasan ini harus dikenakan berkala.
Glosarium
Definisi yang diberikan di bawah ini berlaku untuk kata-kata dan frase yang
digunakan dalam pedoman ini. Meskipun upaya telah dilakukan untuk
menggunakan definisi standar sejauh mungkin, mereka mungkin memiliki arti yang
berbeda dalam konteks lain dan dokumen. Definisi berikut disediakan untuk
memfasilitasi interpretasi dari pedoman. Definisi konsisten dengan diterbitkan
dalam pedoman WHO jaminan kualitas lainnya. Jaminan Kualitas Obat Terminologi
database didirikan pada bulan Agustus 2005 dan mencakup definisi dari istilah
yang terkait dengan jaminan mutu obat. Database ini dimaksudkan untuk
membantu menyelaraskan terminologi dan untuk menghindari kesalahpahaman
yang mungkin timbul dari istilah yang berbeda dan interpretasi mereka digunakan
dalam berbagai publikasi WHO. publikasi utama yang digunakan sebagai sumber
informasi untuk menciptakan Quality Assurance Obat Terminologi Database
pedoman jaminan kualitas termasuk dalam laporan 36-42 Komite Ahli WHO dalam
Spesifikasi Sediaan Farmasi.
pengujian dipercepat
Studi yang dirancang untuk meningkatkan laju degradasi kimia dan perubahan fisik
API atau FPP dengan menggunakan kondisi penyimpanan berlebihan sebagai
bagian dari
108
program pengujian stabilitas. Data yang diperoleh, selain yang berasal
dari studi stabilitas jangka panjang, dapat digunakan untuk menilai
efek kimia jangka panjang dalam kondisi non-dipercepat dan untuk
mengevaluasi dampak dari kunjungan jangka pendek di luar kondisi
penyimpanan label, sebagai kekuatan terjadi selama pengiriman. Hasil
penelitian uji dipercepat tidak selalu prediksi perubahan fisik.
bahan aktif farmasi (API)
Zat atau campuran zat dimaksudkan untuk digunakan dalam pembuatan

bentuk sediaan farmasi dan bahwa, ketika begitu digunakan, menjadi
bahan aktif yang bentuk sediaan farmasi. zat tersebut dimaksudkan untuk
memberikan aktivitas farmakologis atau efek langsung lainnya dalam
diagnosis, penyembuhan, mitigasi, pengobatan, atau pencegahan
penyakit atau untuk mempengaruhi struktur dan fungsi tubuh.
setumpuk
Sebuah jumlah yang ditetapkan dari bahan awal, bahan kemasan atau
produk jadi farmasi (FPP) diproses dalam suatu proses tunggal atau
serangkaian proses sehingga diharapkan homogen. Kadang-kadang
mungkin perlu untuk membagi batch menjadi beberapa sub-batch,
yang kemudian dibawa bersama-sama untuk membentuk batch
homogen akhir. Dalam kasus sterilisasi terminal, ukuran bets
ditentukan oleh kapasitas autoklaf. Dalam pembuatan terus menerus,
batch harus sesuai dengan sebagian kecil didefinisikan produksi,
ditandai dengan homogenitas dimaksudkan. Ukuran batch dapat
didefinisikan baik sebagai jumlah tetap atau sebagai jumlah yang
dihasilkan dalam interval waktu yang tetap.
bracketing
Desain jadwal stabilitas sehingga hanya sampel pada ekstrem faktor
desain tertentu, misalnya kekuatan dan ukuran paket, diuji pada semua
titik waktu seperti dalam desain penuh. desain mengasumsikan bahwa
stabilitas dari setiap tingkat menengah diwakili oleh stabilitas ekstrem
diuji. Di mana berbagai kekuatan yang akan diuji, bracketing berlaku jika
kekuatan yang identik atau sangat erat kaitannya dalam komposisi
(misalnya untuk berbagai tablet yang dibuat dengan bobot kompresi yang
berbeda dari granulasi dasar yang sama, atau berbagai kapsul yang
dibuat dengan mengisi steker yang berbeda mengisi bobot komposisi
dasar yang sama ke dalam cangkang ukuran kapsul yang berbeda).
Bracketing dapat diterapkan untuk ukuran wadah yang berbeda atau
mengisi berbeda dalam sistem kontainer penutupan yang sama.
zona iklim
Zona di mana dunia sedang dibagi berdasarkan kondisi iklim

tahunan (lihat Lampiran 1).
109
batch komitmen
batch produksi API atau FPP yang studi stabilitas yang diinisiasi
atau diselesaikan pasca-persetujuan melalui komitmen yang dibuat
dalam aplikasi peraturan.
Jumlah komponen kemasan yang bersama-sama mengandung

dan melindungi bentuk sediaan. Ini termasuk komponen kemasan
primer dan komponen kemasan sekunder, jika yang terakhir ini
dimaksudkan untuk memberikan perlindungan tambahan untuk
FPP. Sebuah sistem kemasan setara dengan sistem kontainer
penutupan.
bentuk sediaan
Bentuk FPP, misalnya tablet, kapsul, obat mujarab atau supositoria.
eksipien
Sebuah zat atau senyawa, selain API dan bahan kemasan, yang
dimaksudkan atau ditunjuk untuk digunakan dalam pembuatan FPP.
tanggal kadaluarsa
Tanggal yang diberikan pada wadah individu (biasanya pada label)
dari produk sampai dengan yang API dan FPP diharapkan tetap
dalam spesifikasi, jika disimpan dengan benar. Hal ini didirikan
untuk setiap kelompok dengan menambahkan rak-hidup dengan
tanggal pembuatan.
selesai produk farmasi (FPP)
Sebuah produk yang telah mengalami semua tahap produksi, termasuk

kemasan dalam wadah dan label akhir. Sebuah FPP mungkin berisi satu atau
lebih API.
kontainer kedap
Wadah yang memberikan penghalang permanen pada bagian gas atau

pelarut, misalnya disegel tabung aluminium untuk semisolids, ampul kaca
disegel untuk solusi dan lecet aluminium / aluminium untuk bentuk sediaan
padat.
digunakan
Lihat periode pemanfaatan
Studi stabilitas jangka panjang
Percobaan pada, kimia, karakteristik biologi, biofarmasi dan mikrobiologi

fisik API atau FPP, selama dan di luar yang diharapkan rak-hidup dan
penyimpanan periode sampel di bawah kondisi penyimpanan diharapkan
di pasar dimaksudkan. Hasilnya digunakan untuk menetapkan periode re-
test atau rak-hidup, untuk mengkonfirmasi diproyeksikan periode re-test
dan rak-hidup, dan untuk merekomendasikan kondisi penyimpanan.
110
matrixing
Desain jadwal stabilitas sehingga subset yang dipilih dari jumlah total
sampel yang mungkin untuk semua kombinasi faktor diuji pada titik waktu
tertentu. Pada titik waktu berikutnya, bagian lain dari sampel untuk semua
kombinasi faktor diuji. desain mengasumsikan bahwa stabilitas setiap
bagian dari sampel yang diuji mewakili stabilitas semua sampel pada
suatu titik waktu tertentu. Perbedaan dalam sampel untuk FPP yang sama
harus diidentifikasi sebagai, misalnya, meliputi batch yang berbeda,
kekuatan yang berbeda, ukuran yang berbeda dari sistem kontainer
penutupan yang sama, dan, mungkin dalam beberapa kasus, sistem
kontainer penutupan yang berbeda.
Penelitian ini dilakukan oleh produsen pada batch produksi sesuai

dengan jadwal yang telah ditetapkan untuk memantau,
mengkonfirmasi dan memperpanjang masa re-test proyeksi (atau
rak-hidup) dari API, atau mengkonfirmasi atau memperpanjang
kehidupan rak-FPP .
Pilot-skala batch
Sebuah batch API atau FPP diproduksi oleh prosedur sepenuhnya mewakili
dan simulasi yang diterapkan untuk batch produksi skala penuh. Misalnya,
untuk bentuk sediaan oral padat, skala percontohan umumnya, minimal,
sepersepuluh yang dari skala produksi penuh atau 100 000 tablet atau kapsul,
mana yang lebih besar; kecuali dinyatakan secara memadai dibenarkan.
primer batch
Sebuah batch API atau FPP digunakan dalam studi stabilitas, dari mana data
stabilitas disampaikan dalam aplikasi pendaftaran untuk tujuan membangun
masa re-test atau rak-hidup, sebagai kasus mungkin. Batch utama dari API
harus setidaknya batch skala pilot. Untuk FPP, dua dari tiga batch harus
setidaknya batch skala pilot, dan batch ketiga bisa lebih kecil jika perwakilan
berkaitan dengan langkah-langkah manufaktur kritis. Namun, batch primer
mungkin batch produksi.
produksi batch
Sebuah batch API atau FPP diproduksi dalam skala produksi dengan
menggunakan peralatan produksi di fasilitas produksi seperti yang ditentukan
dalam aplikasi.
sementara rak-hidup
Sebuah tanggal kadaluwarsa sementara yang didasarkan pada

data jangka panjang dipercepat dan tersedia dapat diterima untuk
FPP untuk dipasarkan di sistem kontainer penutupan yang
diusulkan.
spesifikasi rilis
Kombinasi, kimia, biologi, dan tes mikrobiologi fisik dan kriteria

penerimaan yang menentukan kesesuaian API atau FPP pada saat
peluncurannya.
111
re-test tanggal
Tanggal setelah API aktif harus dikaji ulang untuk memastikan

bahwa bahan masih sesuai dengan spesifikasi dan dengan
demikian masih cocok untuk digunakan dalam pembuatan sebuah
FPP.
re-test periode
Periode waktu selama API diharapkan untuk tetap dalam spesifikasi dan,
karena itu, dapat digunakan dalam pembuatan FPP diberikan, asalkan
API telah disimpan di bawah kondisi yang ditetapkan. Setelah periode ini
batch API ditujukan untuk digunakan dalam pembuatan suatu FPP harus
kembali diuji kesesuaian dengan spesifikasi dan langsung digunakan.
Sebuah batch API dapat kembali diuji beberapa kali dan porsi yang
berbeda dari batch yang digunakan setelah setiap re-test, asalkan terus
mematuhi spesifikasi. Untuk sebagian besar zat yang dikenal untuk
menjadi labil, itu lebih tepat untuk membangun rak-hidup daripada periode
re-test. Hal yang sama mungkin benar untuk antibiotik tertentu.
kontainer semi-permeabel
Kontainer yang memungkinkan berjalannya pelarut, biasanya air, sementara

mencegah hilangnya zat terlarut. Mekanisme untuk transportasi pelarut terjadi
oleh adsorpsi ke dalam satu permukaan kontainer, difusi melalui sebagian
besar bahan kontainer, dan desorpsi dari permukaan lainnya. Transportasi
didorong oleh gradien parsial tekanan. Contoh wadah semi-permeable
termasuk kantong plastik dan semi-kaku, low-density polyethylene (LDPE)
kantong untuk volume sediaan parenteral besar (LVPs), dan ampul LDPE,
botol dan botol.
rak-hidup
Periode waktu di mana API atau FPP, jika disimpan dengan benar,
diharapkan untuk mematuhi spesifikasi yang ditentukan oleh studi
stabilitas di sejumlah batch API atau FPP. Rak-hidup digunakan
untuk menetapkan tanggal berakhirnya setiap batch.
spesifikasi rak-hidup
Kombinasi, kimia, biologi, dan tes mikrobiologi fisik dan kriteria

penerimaan bahwa FPP harus memenuhi seluruh kehidupan rak-
nya. Dalam kasus luar biasa tertentu API tidak stabil mungkin
memiliki spesifikasi rak-hidup (lihat bagian 1.3).
perubahan yang signifikan
(Lihat bagian 2.2.6.1.)
Secara umum "perubahan yang signifikan" untuk FPP didefinisikan

sebagai:
A 5% atau lebih perubahan dalam uji dari konten awal dari API (s), atau
kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk potensi bila
menggunakan prosedur biologis atau imunologi. (Catatan: nilai-nilai lain dapat
diterapkan,
112
jika dibenarkan, untuk produk tertentu, seperti multivitamin dan
obat herbal.)
Setiap produk degradasi melebihi kriteria penerimaan.
Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk penampilan, atribut

fisik dan uji fungsi (misalnya warna, pemisahan fasa, resuspendability,
caking, kekerasan, pengiriman dosis per aktuasi). Namun, beberapa
perubahan dalam atribut fisik (misalnya pelunakan supositoria, pencairan
krim atau hilangnya sebagian adhesi untuk produk transdermal) dapat
diharapkan dalam kondisi dipercepat.
Juga, yang sesuai untuk bentuk sediaan:
Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pH.
Atau
Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pembubaran

selama 12 unit dosis.
spesifikasi
Sebuah daftar tes, referensi untuk prosedur analitis, dan kriteria

penerimaan yang tepat, yang merupakan batas numerik, rentang atau
kriteria lain untuk tes dijelaskan. Ini menetapkan seperangkat kriteria yang
API atau FPP harus sesuai untuk dipertimbangkan diterima untuk
digunakan.
stabilitas menunjukkan metode
Divalidasi prosedur analitis yang dapat mendeteksi perubahan dengan waktu

dalam kimia, sifat fisik atau mikrobiologis dari API atau FPP, dan yang spesifik
sehingga isi dari API, produk degradasi, dan komponen lain yang menarik
dapat diukur secara akurat tanpa gangguan .
Studi stabilitas (pengujian stabilitas)
-Jangka panjang dan dipercepat (dan menengah) studi yang

dilakukan pada batch primer dan / atau komitmen sesuai dengan
protokol stabilitas diresepkan untuk membangun atau
mengkonfirmasi periode re-test (atau rak-hidup) dari API atau rak-
kehidupan seorang FPP .
stress testing (API)
Studi yang dilakukan untuk menjelaskan stabilitas intrinsik API.

pengujian tersebut merupakan bagian dari strategi pengembangan
dan biasanya dilakukan dalam kondisi yang lebih parah dari yang
digunakan untuk pengujian dipercepat.
stress testing (dari FPP)
Studi dilakukan untuk menilai efek dari kondisi parah pada FPP.
Studi tersebut meliputi pengujian photostability dan pengujian
spesifik pada produk tertentu (inhaler dosis misalnya meteran,
krim, emulsi, berpendingin produk cair berair).
113
mendukung stabilitas datSebuah
Tambahan data, seperti data stabilitas di batch skala kecil, formulasi

terkait, dan produk yang disajikan dalam wadah belum tentu sama
dengan yang diusulkan untuk pemasaran, dan alasan-alasan ilmiah
yang mendukung prosedur analitis, periode ulang-test yang diusulkan
atau shelf- yang hidup dan kondisi penyimpanan.
periode pemanfaatan
Sebuah periode waktu yang persiapan dilarutkan dari bentuk sediaan jadi
dalam wadah multidosis belum dibuka dapat digunakan.
Referensi
Pedoman untuk pengujian stabilitas produk farmasi yang mengandung zat obat mapan
dalam bentuk sediaan konvensional. Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi
Sediaan Farmasi. Laporan tiga puluh-empat. Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia,
1996, Lampiran 5 (WHO Laporan Teknis Series, No. 863).
Pedoman tersebut direvisi pada tiga puluh tujuh dan pertemuan keempat puluh Komite
Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi. Dalam: Komite Ahli WHO dalam
Spesifikasi Sediaan Farmasi. Laporan tiga puluh tujuh. Jenewa, World Health
Organisasi, 2003 (WHO Laporan Teknis Series, No. 908), p. 13 dan Komite Ahli WHO
dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi. Laporan keempat puluh. Jenewa, Organisasi
Kesehatan Dunia, 2006 (WHO Laporan Teknis Series, No. 937), p. 12.
Pedoman Regional pada pengujian stabilitas zat aktif dan produk farmasi untuk WHO
Mediterania Timur Region. Agustus 2006
(http://www.emro.who.int/edb/media/pdf/EMRC5312En.pdf).
Pedoman ICH berikut dapat berkonsultasi dalam konteks pengujian stabilitas:
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. ICH Q1A (R2): pengujian Stabilitas zat
obat baru dan produk (http://www.ich.org/LOB/media/ MEDIA419.pdf).
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. ICH Q1B: pengujian photostability zat

obat baru dan produk (http://www.ich.org/LOB/media/ MEDIA412.pdf).
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. ICH Q1C: Stabilitas pengujian bentuk

sediaan baru (http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA413.pdf).
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. ICH Q1D: Bracketing dan matrixing

desain untuk pengujian stabilitas zat obat baru dan produk
(Http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA414.pdf).
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. ICH Q1E: Evaluasi untuk data stabilitas
(http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA415.pdf).
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. ICH Q2R1): Validasi prosedur analitis:

teks dan metodologi (http://www.ich.org/LOB/media/ MEDIA417.pdf).
114
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. ICH Q3A: Kotoran dalam zat obat
baru (http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA422.pdf).
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. ICH Q3B: Kotoran dalam produk

obat baru (http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA421.pdf).
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. ICH Q5C: pengujian Stabilitas

bioteknologi / produk biologi (http://www.ich.org/LOB/media/ MEDIA427.pdf).
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. ICH Q6A: Spesifikasi: Prosedur uji dan
kriteria penerimaan untuk zat obat baru dan produk obat baru: zat kimia
(http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA430.pdf).
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. ICH Q6B: Spesifikasi: Prosedur uji

dan kriteria penerimaan untuk bioteknologi / produk biologi
(Http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA432.pdf).
Informasi lebih lanjut dapat ditemukan di situs ICH:
http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html.
Pedoman Prosedur bahan induk file yang aktif farmasi. Di:

Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi. Laporan empat puluh
detik.Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia, 2008, Lampiran 4 (WHO Laporan
Teknis Series, No. 948).
pedoman WHO untuk evaluasi stabilitas vaksin. Dalam: Komite Ahli WHO pada
Biological Standardization. Laporan lima puluh tujuh. Jenewa, Organisasi
Kesehatan Dunia (WHO Laporan Teknis Series, (di tekan))
(http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/stability/en/
index.html).
Schumacher P. 1972. ber eine fr die Haltbarkeit von Arzneimitteln magebliche

Klimaeinteilung [Dampak klasifikasi iklim pada stabilitas obat-obatan]. Die
PHARMAZEUTISCHE Industrie, 34: 481-483.
Grimm W. 1986. Kondisi penyimpanan untuk pengujian stabilitas (Part 2). Obat
Made di Jerman, 29: 39-47.
Grimm W. 1998. Perpanjangan Konferensi Internasional tentang Pedoman Tripartit

Harmonisasi untuk pengujian stabilitas zat obat baru dan produk ke negara-
negara iklim Zona III dan IV. Pengembangan Obat dan Farmasi Industri, 24: 313-
325.
Zahn M. et al. 2006. Pendekatan berbasis risiko untuk membangun kondisi

pengujian stabilitas bagi negara-negara tropis. Journal of Pharmaceutical
Sciences, 95: 946-965.
Ralat: Journal of Pharmaceutical Sciences, 2007, 96: 2177.
Pedoman untuk pendaftaran produk obat kombinasi dosis tetap. Lampiran 3:

pengembangan Farmasi (atau preformulation) studi. Tabel A1: kondisi stres Khas
dalam studi stabilitas preformulation. Di:
Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi. Laporan Tiga puluh
sembilan.Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia, 2005, Lampiran 5 (WHO Laporan
Teknis Series, No. 929).
pedoman tambahan tentang praktik produksi yang baik: validasi. Dalam: Jaminan
kualitas obat-obatan. Sebuah ringkasan pedoman
dan bahan terkait. Volume 2, 2 diperbarui edisi. GMP dan inspeksi. Jenewa, Organisasi
Kesehatan Dunia, 2007, Bab 1.
115
WHO baik praktek manufaktur: prinsip utama untuk produk farmasi. Dalam:
Jaminan kualitas obat-obatan. Sebuah ringkasan pedoman dan bahan terkait.
Volume 2, edisi ke-2 diperbarui. GMP dan inspeksi. Jenewa, Organisasi
Kesehatan Dunia, 2007, Bab 1.
Pedoman tentang variasi ke berkas produk prequalified. Dalam: Komite Ahli WHO
dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi. Laporan empat puluh pertama. Jenewa,
Organisasi Kesehatan Dunia, 2007, Lampiran 6 (WHO Laporan Teknis Series, No.
943).
Program prakualifikasi - Prioritas Obat Esensial. Sebuah Program PBB dikelola

oleh WHO. Informasi untuk pelamar
(Http://mednet3.who.int/prequal/).
Pedoman ASEAN pada studi stabilitas produk obat, 9 Pertemuan ACCSQ-PPWG,

Filipina, 21-24 Februari 2005, versi 22 Februari 2005.
bacaan tambahan
Studi stabilitas dipercepat dari zat farmasi banyak digunakan

dalam kondisi tropis disimulasikan. Jenewa, Organisasi Kesehatan
Dunia, 1986 (WHO / Pharm / 86,529).
116
Lampiran 1
stabilitas jangka panjang menguji kondisi seperti

1
yang diidentifikasi oleh Negara Anggota WHO
Agar dapat mengurangi jumlah stabilitas pengujian diperlukan, jumlah kondisi

pengujian jangka panjang yang berbeda harus dikurangi sampai batas yang
cukup. Pendekatan ini diusulkan oleh Paul Schumacher pada tahun 1972 (1)
dan oleh Wolfgang Grimm di 1986 (2), dan pada tahun 1998 (3) ketika mereka
menetapkan empat kondisi pengujian jangka panjang yang berbeda, yang
sesuai dengan kondisi iklim target pasar dikategorikan hanya dalam empat
zona iklim yang berbeda. Konsep ini dijelaskan dalam pedoman peraturan dan
farmakope dan telah menjadi standar yang ditetapkan dalam mengembangkan
produk jadi farmasi (FPPs).
Pada pertemuan keempat puluh Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan
Farmasi diselenggarakan di Jenewa pada bulan Oktober 2005 (4), dianjurkan
untuk membagi arus iklim Zona IV (panas dan lembab) menjadi dua zona: Iklim
Zona IVA - yang 30 C / 65% RH akan tetap kondisi pengujian jangka panjang
standar - dan Iklim Zona IVB yang, jika dibenarkan, 30 C / 75% RH akan
menjadi kondisi pengujian jangka panjang. Kriteria dan kondisi pengujian
jangka panjang yang diusulkan tercantum pada Tabel 1.
Tabel 1
kriteria yang diusulkan dan kondisi pengujian jangka panjang
iklim
Definisi
Kriteria
Jangka panjang
daerah
Suhu tahunan rata-rata
kondisi pengujian
diukur di udara terbuka /
berarti air parsial tahunan
tekanan uap
saya
Sedang
15 C / 11 hPa
21 C / 45% RH
iklim
II
subtropis dan
Laut Tengah
> 15-22 C /> 11 sampai 18 hPa
25 C / 60% RH
iklim
AKU AKU AKU
Panas dan kering
> 22 C / 15 hPa
30 C / 35% RH
iklim
IVA
Panas dan lembab
> 22 C /> 15-27 hPa
30 C / 65% RH
iklim
IVB
Panas dan sangat
> 22 C /> 27 hPa

30 C / 75% RH
iklim lembab
Koreksi atau perubahan harus ditujukan kepada Quality Assurance Program Obat, Obat Esensial
dan Kebijakan Farmasi, Organisasi Kesehatan Dunia, Avenue Appia, CH-1211 Geneva 27,
Switzerland, untuk perhatian Dr S. Kopp.
117
kondisi pengujian tambahan, yaitu dipercepat dan - jika berlaku - kondisi
menengah harus digunakan seperti yang dijelaskan dalam panduan ini.
Pemilihan kondisi untuk pengujian stabilitas didasarkan pada analisis

risiko. Pengujian pada kondisi jangka panjang yang lebih parah dapat
menjadi alternatif untuk pengujian penyimpanan pada 25 C / 60% RH
atau 30 C / 65% RH.
Evaluasi kondisi iklim oleh masing-masing Anggota WHO Negara mengakibatkan

kondisi penyimpanan yang direkomendasikan untuk studi stabilitas jangka panjang
ditunjukkan pada Tabel 2 (di beberapa negara yang tercantum, kondisi yang lebih
ekstrim juga diterima). Daftar ini dikelompokkan oleh kantor regional WHO.
tabel 2
kondisi stabilitas untuk Negara Anggota WHO oleh Region
Negara anggota
kondisi stabilitas
Kondisi pengujian jangka panjang dikonfirmasi
Kantor Wilayah untuk Afrika (AFRO)

Aljazair
3
[25 C / 60% RH]
Angola
3
[30 C / 65% RH]
Benin
3
[30 C / 65% RH]
Botswana
3
[25 C / 60% RH]
Burkina Faso
2
30 C / 60% RH
Burundi
3
[30 C / 65% RH]
Kamerun
2
30 C / 75% RH
Cape Verde
3
[30 C / 65% RH]
Republik Afrika Tengah
2
30 C / 75% RH
Chad
3
[30 C / 65% RH]
Komoro
3
[30 C / 65% RH]
Kongo
3
[30 C / 65% RH]
Cte d'Ivoire
3
[30 C / 65% RH]
Republik Demokrasi Kongo

3
[30 C / 65% RH]
Guinea ekuator
3
[30 C / 65% RH]
Eritrea
3
[30 C / 65% RH]
Etiopia
3
[30 C / 65% RH]
Gabon
3
[30 C / 65% RH]
Gambia
1
30 C / 65% RH
Ghana
2
30 C / 75% RH
Guinea
3
[30 C / 65% RH]
Guinea-Bissau
3
[30 C / 65% RH]
Kenya
3
[30 C / 65% RH]
Lesotho
2
30 C / 75% RH
Liberia
3
[30 C / 65% RH]
Madagaskar
1
30 C / 65% RH
Malawi
2
25 C / 60% RH
mali
3
[30 C / 65% RH]
118
Negara anggota
kondisi stabilitas
Mauritania
3
[30 C / 65% RH]
Mauritius
3
[30 C / 65% RH]
Mozambik
30
2
C / 75% RH
Namibia
30
1
C / 65% RH
Niger
3
[30 C / 65% RH]
Nigeria
30
2
C / 75% RH
Rwanda
3
[30 C / 65% RH]
Sao Tome dan Principe
30
2
C / 75% RH
senegal
3
[30 C / 65% RH]
Seychelles
3
[30 C / 65% RH]
Sierra Leone
30
2
C / 75% RH
Afrika Selatan
30
1
C / 65% RH
Swaziland
3
[25 C / 60% RH]
Untuk pergi
30
2
C / 75% RH
Uganda
30
1
C / 65% RH
United Republic of Tanzania
30
2
C / 75% RH
Zambia
25
1
C / 60% atau 30 C / 65% RH
Zimbabwe
30
2
C / 75% RH
Kantor Regional untuk Amerika (AMRO)
Antigua dan Barbuda
3
[30 C / 75% RH]
Argentina
25
2
C / 60% RH
Bahama
3
[30 C / 65% RH]
Barbados
30
2
C / 75% RH
Belize
3
[30 C / 65% RH]
Bolivia
3
[30 C / 70% RH atau 30 C / 75% RH]
Brazil
30
1
C / 75% RH
Kanada
30
1
C / 65% RH
Chili
30
2
C / 65% RH
Kolumbia
3
[30 C / 75% RH]
Kosta Rika
30
2
C / 65% RH
Kuba
30
2
C / 75% RH
Dominica
3
[30 C / 65% RH]
Republik Dominika
3
[30 C / 65% RH]
Ekuador
3
[30 C / 65% RH]
El Salvador
3
[30 C / 65% RH]
Grenada
3
[30 C / 65% RH]
Guatemala
3
[30 C / 65% RH]
guyana
[30 C / 70% RH atau
30
3
C / 75% RH]
Haiti
3
[30 C / 65% RH]
honduras
3
[30 C / 65% RH]
Jamaika
3
[30 C / 65% RH]
Mexico
3
[25 C / 60% RH]
119
Negara anggota
kondisi stabilitas
Nikaragua
3
[30 C / 65% RH]
Panama
3
[30 C / 75% RH]
Paraguai
3
[30 C / 65% RH]
Peru
30
1
C / 75% RH
Saint Kitts dan Nevis
3
[30 C / 65% RH]
Saint Lucia
30
2
C / 75% RH
Saint Vincent dan Grenadines
3
[30 C / 75% RH]
Suriname
[30 C / 70% RH atau
30
3
C / 75% RH]
Trinidad dan Tobago
3
[30 C / 65% RH]
Amerika Serikat
25
1
C / 60% atau 30 C / 65% RH
Uruguay
3
[25 C / 60% RH]
Venezuela (Republik Bolivarian)
[30 C / 70% RH atau
30
3
C / 75% RH]
Kantor Regional untuk Timur
Mediterania (EMRO)
Afganistan
30
1
C / 65% RH
Bahrain
30
1
C / 65% RH
Djibouti
30
1
C / 65% RH
Mesir
30
1
C / 65% RH
Iran (Republik Islam)
30
1
C / 65% RH
Irak
30
1
C / 35% RH
Jordan
30
1
C / 65% RH
Kuwait
30
1
C / 65% RH
Libanon
25
1
C / 60% RH
Libyan Arab Jamahiriya
25
1
C / 60% RH
Maroko
25
1
C / 60% RH
Oman
30
1
C / 65% RH
Pakistan
30
1
C / 65% RH
Qatar
30
1
C / 65% RH
Arab Saudi
30
1
C / 65% RH
Somalia
30
1
C / 65% RH
Sudan
30
1
C / 65% RH
Republik Arab Syria
25
1
C / 60% RH
Tunisia
25
1
C / 60% RH
Uni Emirat Arab

30
1
C / 65% RH
Yaman
30
1
C / 65% RH
Kantor Regional untuk Eropa (EURO)
Albania
3
[25 C / 60% RH]
Andorra
3
[25 C / 60% RH]
Armenia
3
[25 C / 60% RH]
Austria
25
1
C / 60% atau 30 C / 65% RH
Azerbaijan
30
2
C / 65% RH
120
Negara anggota
kondisi stabilitas
Belarus
3
[25 C / 60% RH]
Belgium
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Bosnia dan Herzegovina
3
[25 C / 60% RH]
Bulgaria
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Kroasia
3
[25 C / 60% RH]
Siprus
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Republik Ceko
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Denmark
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Estonia
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Finlandia
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Perancis
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Georgia
3
[25 C / 60% RH]
Jerman
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Yunani
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Hongaria
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Islandia
3
[25 C / 60% RH]
Irlandia
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Israel
2
30 C / 70% atau 30 C / 75% RH
Italia
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Kazakhstan
3
[25 C / 60% RH]
Kyrgyzstan
3
[25 C / 60% RH]
Latvia
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Lithuania
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Luksemburg
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Malta
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Monako
2
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
montenegro
3
[25 C / 60% RH]
Belanda
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Norway
3
[25 C / 60% RH]
Polandia
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Portugal
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Republik Moldova
3
[25 C / 60% RH]
Rumania
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Federasi Rusia
3
[25 C / 60% RH]
San Marino
3
[25 C / 60% RH]
Serbia
3
[25 C / 60% RH]
Slovakia
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Slovenia
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Spanyol
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Swedia
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
Swiss
1
25 C / 60% atau 30 C / 65% RH
121
Negara anggota
kondisi stabilitas
Tajikistan
3
[25 C / 60% RH]
Mantan Yugoslavia Republik
25
2
C / 60% atau 30 C / 65% RH
Makedonia
Turki
3
[25 C / 60% RH]
Turkmenistan
3
[25 C / 60% RH]
Ukraina
3
[25 C / 60% RH]
Inggris Raya
25
1
C / 60% atau 30 C / 65% RH
Uzbekistan
3
[25 C / 60% RH]
Kantor Regional untuk Asia Tenggara
(SEARO)
Bangladesh
3
[30 C / 65% RH]
Bhutan
30
2
C / 65% RH
Republik Demokratik Rakyat Korea
3
[25 C / 60% RH]
India
30
1
C / 70% RH
Indonesia
30
1
C / 75% RH
Maladewa
3
[30 C / 65% RH]
Myanmar
30
1
C / 75% RH
Nepal
30
2
C / 75% RH
Srilanka
3
[30 C / 65% RH]
Thailand
30
1
C / 75% RH
Timor-Leste
3
[30 C / 65% RH]
Kantor Regional untuk Pasifik Barat
(WPRO)
Australia
25
2
C / 60% atau 30 C / 65% RH
Brunei Darussalam
30
1
C / 75% RH
Kamboja
30
1
C / 75% RH
Cina
3
[30 C / 65% RH]
Kepulauan cook
3
[30 C / 65% RH]
Fiji
3
[30 C / 65% RH]
Jepang
25
1
C / 60% atau 30 C / 65% RH
Kiribati
3
[30 C / 65% RH]
Republik Demokratik Rakyat Laos
30
1
C / 75% RH
Malaysia
30
1
C / 75% RH
Pulau Marshall
3
[30 C / 65% RH]
Mikronesia (Negara Federasi)
3
[30 C / 65% RH]
Mongolia
3
[25 C / 60% RH]
Nauru
3
[30 C / 65% RH]
Selandia Baru
25
2
C / 60% atau 30 C / 65% RH
Niue
3
[30 C / 65% RH]
Palau
3
[30 C / 65% RH]
Papua Nugini
3
[30 C / 65% RH]
Pilipina
30
1
C / 75% RH
Republik Korea
25
2
C / 60% atau 30 C / 65% RH
122
Negara anggota
kondisi stabilitas
Samoa
3
[30 C / 65% RH]
Singapura
1
30 C / 75% RH
Pulau Solomon
3
[30 C / 65% RH]
Tonga
3
[30 C / 65% RH]
Tuvalu
3
[30 C / 65% RH]
Vanuatu
3
[30 C / 65% RH]
Viet Nam
1
30 C / 75% RH
Informasi yang diperoleh melalui kelompok harmonisasi daerah masing-masing (misalnya ASEAN, ICH dan GCC)
dan dari komunikasi resmi dari obat-obatan nasional pihak berwenang untuk WHO (entri dalam huruf tebal).
Informasi yang dikumpulkan selama Konferensi ke-13 Internasional bagi Badan Pengawas Obat (ICDRA), 16-18
September 2008, yang diselenggarakan di Bern, Swiss, dari perwakilan dari obat-obatan nasional otoritas
pengawas (entri dalam jenis normal).
Informasi yang diberikan oleh Federasi Internasional Pharmaceutical Manufacturers dan Asosiasi (IFPMA) [entri
dalam jenis italic] berdasarkan referensi berikut:
Ahrens CD. 2001. Essentials meteorologi 3rd ed. Belmont, CA, Thomson Buku / Cole, p. 433.
Kottek M, et al. 2006. Dunia Peta Kppen-Geiger Klasifikasi Iklim diperbarui. Meteorologische Zeitschrift. 15: 259-
263.
Zahn M. et al. 2006. Pendekatan berbasis risiko untuk membangun kondisi pengujian stabilitas bagi negara-negara tropis.
Journal of Pharmaceutical Sciences, 95: 946-965. Erratum Journal of Pharmaceutical Sciences, 2007, 96: 2177.
Zahn M. 2008. praktik stabilitas global. Dalam: Huynh-Ba, Kim ed. Handbook pengujian stabilitas dalam
pengembangan farmasi, New York, Springer.
Referensi
Schumacher P. 1972, ber eine fr die Haltbarkeit von Arzneimitteln magebliche

Klimaeinteilung [Dampak klasifikasi iklim pada stabilitas obat-obatan]. Die
PHARMAZEUTISCHE Industrie, 34: 481-483.
Grimm W. 1986, kondisi penyimpanan untuk pengujian stabilitas (Part 2). Obat Made di
Jerman, 29: 39-47.
Grimm W. 1998. Perpanjangan Konferensi Internasional tentang Pedoman Tripartit

Harmonisasi untuk pengujian stabilitas zat obat baru dan produk ke negara-negara iklim
Zona III dan IV. Pengembangan Obat dan Farmasi Industri, 24: 313-325.
Pedoman untuk pengujian stabilitas produk farmasi yang mengandung zat obat mapan
dalam bentuk sediaan konvensional. Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi
Sediaan Farmasi. Laporan Thirty-fourth. Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia, 1996,
Lampiran 5 (WHO Laporan Teknis Series, No. 863).
Pedoman tersebut direvisi pada tiga puluh tujuh dan pertemuan keempat puluh Komite
Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi. Dalam: Komite Ahli WHO dalam
Spesifikasi Sediaan Farmasi. Laporan tiga puluh tujuh. Jenewa, World Health
Organisasi, 2003 (WHO Laporan Teknis Series, No. 908), p. 13 dan Komite Ahli WHO
dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi. laporan keempat puluh. Jenewa, Organisasi
Kesehatan Dunia, 2006 (WHO Laporan Teknis Series, No. 937, p. 12.
123
Lampiran 2
Contoh parameter pengujian
Bagian I untuk bahan aktif farmasi
Secara umum, penampilan, assay dan degradasi produk harus dievaluasi

untuk semua bahan aktif farmasi (API). parameter API lain yang mungkin
rentan terhadap perubahan juga harus dipelajari mana yang berlaku.
Bagian II untuk produk farmasi selesai
Berikut daftar parameter untuk setiap bentuk sediaan disajikan sebagai

panduan untuk jenis tes untuk dimasukkan dalam studi stabilitas. Secara
umum, penampilan, pengujian dan produk degradasi harus dievaluasi untuk
semua bentuk sediaan, serta pengawet dan kandungan antioksidan jika
berlaku.
Kualitas mikroba bentuk sediaan steril dan non-steril beberapa dosis

harus dikontrol. tes tantangan harus dilakukan setidaknya di awal dan
di akhir rak-hidup. tes tersebut biasanya dilakukan sebagai bagian dari
program pengembangan, misalnya, dalam studi stabilitas primer.
Mereka tidak perlu diulang untuk studi stabilitas berikutnya kecuali
perubahan telah dibuat yang memiliki dampak potensial pada status
mikrobiologi.
Hal ini tidak diharapkan bahwa setiap tes yang tercantum dilakukan pada
setiap titik waktu. Hal ini berlaku khususnya untuk pengujian sterilitas,
yang dapat dilakukan untuk produk yang paling steril di awal dan di akhir
periode uji stabilitas. Tes untuk pirogen dan endotoksin bakteri mungkin
terbatas pada saat rilis. bentuk sediaan steril yang mengandung bahan
kering (bubuk diisi atau produk lyophilized) dan solusi dikemas dalam
ampul kaca tertutup mungkin perlu ada pengujian mikrobiologi tambahan
di luar titik waktu awal. Tingkat kontaminasi mikrobiologi dalam cairan
dikemas dalam wadah kaca dengan segel fleksibel atau dalam wadah
plastik harus diuji tidak kurang dari di awal dan di akhir periode uji
stabilitas; jika data jangka panjang yang diberikan kepada pihak yang
berwenang untuk pemasaran pendaftaran otorisasi tidak mencakup
periode rak-hidup penuh, tingkat kontaminasi mikroba pada titik waktu
terakhir juga harus diberikan.
Daftar tes disajikan untuk setiap bentuk sediaan tidak dimaksudkan

untuk menjadi lengkap, juga tidak diharapkan bahwa setiap tes
terdaftar dimasukkan dalam desain sebuah protokol stabilitas untuk
produk tertentu jadi farmasi (FPP) (misalnya, tes untuk bau harus
dilakukan hanya bila diperlukan dan dengan pertimbangan untuk
keselamatan analis).
124
Orientasi penyimpanan produk, yaitu tegak dibandingkan terbalik, mungkin
perlu dimasukkan dalam protokol ketika kontak dari produk dengan sistem
penutupan dapat diharapkan mempengaruhi stabilitas produk yang
terkandung, atau di mana telah terjadi perubahan dalam sistem penutupan
kontainer.
tablet
Pembubaran (atau disintegrasi, jika dibenarkan), kadar air dan

kekerasan / kerapuhan.
kapsul
Keras gelatin kapsul: kerapuhan, pembubaran (atau disintegrasi,

jika dibenarkan), kadar air dan tingkat kontaminasi mikroba.
Lembut kapsul gelatin: pembubaran (atau disintegrasi, jika

dibenarkan), tingkat kontaminasi mikroba, pH, kebocoran, dan
pembentukan pelikel.
solusi lisan, suspensi dan emulsi
Pembentukan endapan, kejelasan (untuk solusi), pH, viskositas,

extractables, tingkat kontaminasi mikroba.
Selain itu untuk suspensi, dispersi, sifat reologi, ukuran rata-rata
dan distribusi partikel harus dipertimbangkan. Juga konversi
polimorfik dapat diperiksa, jika berlaku.
Selain itu untuk emulsi, pemisahan fasa, berarti ukuran dan

distribusi dari gelembung-gelembung tersebar harus dievaluasi.
Bubuk dan butiran untuk solusi lisan atau suspensi
kadar air dan waktu pemulihan.
produk dilarutkan (solusi dan suspensi) harus dievaluasi seperti

dijelaskan di atas bawah "solusi Oral suspensi dan emulsi", setelah
persiapan sesuai dengan label yang direkomendasikan, melalui
periode maksimum penggunaan yang dimaksudkan.
inhaler dosis terukur dan aerosol nasal
Dosis keseragaman konten, jumlah berlabel dari actuations obat per

kontainer konten dosis pertemuan keseragaman, distribusi ukuran partikel
aerodinamis, evaluasi mikroskopis, kadar air, bocor tingkat, tingkat
kontaminasi mikroba, pengiriman katup (ditembak berat badan),
extractables / leachables dari plastik dan elastomer komponen ,
penurunan berat badan, pengiriman pompa, partikel asing materi dan
extractables / leachables dari plastik dan komponen elastomer dari
wadah, penutupan dan pompa. Sampel harus disimpan dalam tegak dan
terbalik / on-the-sisi orientasi.
Untuk suspensi tipe aerosol, pemeriksaan mikroskopis dari penampilan

komponen katup dan isi kontainer untuk partikel besar, perubahan morfologi
partikel API, luasnya gumpalan, pertumbuhan kristal,
125
partikel asing materi, korosi bagian dalam wadah atau kerusakan
pada gasket.
semprotan hidung: solusi dan suspensi
Kejelasan (untuk solusi), tingkat kontaminasi mikroba, pH,

partikulat, Unit semprot konten obat keseragaman, jumlah
actuations rapat Unit konten semprot keseragaman per kontainer,
droplet dan / atau distribusi ukuran partikel, penurunan berat
badan, pengiriman pompa, evaluasi mikroskopis ( untuk suspensi),
partikulat asing dan extractables / leachables dari plastik dan
komponen elastomer dari wadah, penutupan dan pompa.
persiapan topikal, mata dan otic
Termasuk dalam kategori yang luas ini adalah salep, krim, lotion,
pasta, gel, solusi, tetes mata dan semprotan kulit.
persiapan topikal harus dievaluasi untuk kejelasan, homogenitas, pH,

suspendability (untuk lotion), konsistensi, viskositas, distribusi ukuran
partikel (untuk suspensi, jika memungkinkan), tingkat mikroba
kontaminasi / kemandulan dan penurunan berat badan (jika sesuai).
Evaluasi mata atau otic produk (misalnya krim, salep, solusi dan
suspensi) harus mencakup atribut berikut tambahan: sterilitas,
partikulat dan volume diekstrak.
Evaluasi semprotan kulit harus mencakup: tekanan, penurunan berat badan,
berat bersih ditiadakan, tingkat pengiriman, tingkat kontaminasi mikroba, pola
semprot, kadar air dan distribusi ukuran partikel (untuk suspensi).
supositoria
Pelunakan kisaran, disintegrasi dan disolusi (pada 37 C).
parenteral volume kecil (SVPs)
Warna, kejelasan (untuk solusi), partikulat, pH, sterilitas, endotoksin.
Studi stabilitas untuk bubuk untuk solusi injeksi harus mencakup

pemantauan untuk warna, waktu pemulihan dan kadar air. parameter
tertentu untuk diperiksa pada interval yang tepat selama periode
maksimum penggunaan yang dimaksudkan dari produk obat dilarutkan,
disimpan di bawah kondisi (s) dianjurkan pada label, harus mencakup
kejelasan, warna, pH, sterilitas, pirogen / endotoksin dan partikel. Mungkin
tepat untuk mempertimbangkan pemantauan sterilitas setelah pemulihan
menjadi produk, misalnya dual-chamber jarum suntik, di mana ia
mengklaim pemulihan yang dapat dilakukan tanpa mengorbankan
kemandulan.
Studi stabilitas untuk Suspensi untuk injeksi harus mencakup, di samping itu,
distribusi ukuran partikel, dispersibility dan sifat reologi.
126
Studi stabilitas untuk Emulsion untuk injeksi harus mencakup, di
samping itu, pemisahan fasa, viskositas, berarti ukuran dan
distribusi dari gelembung-gelembung fasa terdispersi.
Volume parenteral besar (LVPs)
Warna, kejelasan, partikulat, pH, sterilitas, pirogen / endotoksin dan

volume.
patch transdermal
Suku rilis vitro, kebocoran, tingkat kontaminasi mikroba /

kemandulan, kupas dan kekuatan perekat.
127
Lampiran 3
laporan pelabelan direkomendasikan
bahan aktif farmasi
Laporan yang harus digunakan jika didukung oleh studi stabilitas untuk bahan
aktif farmasi (API) yang tercantum dalam Tabel 1.
Tabel 1
laporan pelabelan direkomendasikan untuk bahan aktif farmasi (API)
Kondisi pengujian di mana stabilitas
Rekomendasi pelabelan
API telah dibuktikan
Sebuah
pernyataan
25
C / 60% RH (jangka panjang)
"Jangan simpan di atas 25 C"
40
C / 75% RH (dipercepat)
25
b
30
C / 65% RH (intermediate, kegagalan dipercepat)
30
b
40
30

40
5C3C
"Simpan dalam lemari es
(2 C sampai 8 C) "
-20 C 5 C
"Simpan dalam freezer"
Selama penyimpanan, pengiriman dan distribusi API, arus baik perdagangan dan distribusi praktik (GTDP) untuk
bahan farmasi awal harus diamati (1). Rincian tentang penyimpanan dan pelabelan persyaratan dapat ditemukan
di WHO panduan untuk praktek penyimpanan yang baik untuk obat-obatan (2).
"Melindungi dari kelembaban" harus ditambahkan sebagai berlaku.
produk farmasi selesai

Laporan yang harus digunakan jika didukung oleh studi stabilitas untuk produk
farmasi selesai (FPPs) tercantum dalam Tabel 2.
128
tabel 2
Laporan label yang direkomendasikan untuk produk jadi farmasi (FPPs)
Kondisi pengujian di mana stabilitas
Rekomendasi pelabelan
dari FPP telah dibuktikan
Sebuah
pernyataan
25
40
25

b
30
C / 65% RH (intermediate, kegagalan dipercepat)
30
b
40
30
40
5C3C
"Simpan dalam lemari es
(2 C sampai 8 C) "
-20 C 5 C
"Simpan dalam freezer"
Selama penyimpanan, pengiriman dan distribusi FPP, praktik distribusi yang baik saat ini (PDB) untuk produk
farmasi harus diamati (3). Rincian tentang penyimpanan dan pelabelan persyaratan dapat ditemukan di WHO
panduan untuk praktek penyimpanan yang baik untuk obat-obatan (2).
"Melindungi dari kelembaban" harus ditambahkan sebagai berlaku.
Pada prinsipnya, FPPs harus dikemas dalam wadah yang menjamin stabilitas
dan melindungi FPP dari kerusakan. Sebuah pernyataan penyimpanan tidak
boleh digunakan untuk mengkompensasi kemasan yang tidak memadai atau
lebih rendah. laporan pelabelan tambahan yang dapat digunakan dalam kasus-
kasus di mana hasil dari pengujian stabilitas menunjukkan faktor pembatas
tercantum pada Tabel 3.
tabel 3
laporan pelabelan tambahan untuk penggunaan di mana hasil dari pengujian

stabilitas menunjukkan faktor pembatas
faktor pembatas
Pernyataan pelabelan tambahan,

di mana relevan
FPPs yang tidak dapat mentoleransi pendinginan
Sebuah
"Jangan mendinginkan atau membekukan"
FPPs yang tidak bisa mentolerir beku
Sebuah
"Jangan membekukan"
FPPs peka cahaya
"Lindungi dari cahaya"
FPPs yang tidak bisa mentolerir panas yang berlebihan, misalnya
"Toko dan transportasi tidak di atas
supositoria
30 C "
FPPs higroskopis
"Simpan dalam kondisi kering"
Tergantung pada bentuk farmasi dan properti dari FPP, mungkin ada risiko kerusakan akibat perubahan fisik jika
mengalami suhu rendah, misalnya cairan dan semi-padat. suhu rendah juga dapat memiliki efek pada kemasan
dalam kasus-kasus tertentu. Pernyataan tambahan mungkin diperlukan untuk memperhitungkan kemungkinan ini.
129
Referensi
praktek perdagangan dan distribusi baik untuk bahan awal farmasi. Dalam: Komite Ahli
WHO dalam Spesifikasi Farmasi
Persiapan. Laporan tiga puluh delapan. Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia 2004,
Lampiran 2 (WHO Laporan Teknis Series, No. 917) (http://whqlibdoc.who.int/ trs /
WHO_TRS_917_annex2.pdf).
Panduan untuk praktek penyimpanan yang baik untuk obat-obatan. Dalam: Komite Ahli
WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi. Laporan tiga puluh tujuh. Jenewa, Organisasi
Kesehatan Dunia, 2003, Lampiran 9 (WHO Laporan Teknis Series, No. 908).
praktek distribusi yang baik untuk produk farmasi. Dalam: Komite Ahli WHO dalam
Spesifikasi Sediaan Farmasi. laporan keempat puluh.
Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia, 2006, Lampiran 5 (WHO Laporan Teknis Series, No.
937). (Dokumen kerja QAS / 08.252) saat ini sedang direvisi.
130

Etik Etik So So

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Etik Etik So So

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Organisasi Kesehatan Dunia

WHO Laporan Teknis Series, No. 953, 2009

pengujian stabilitas bahan aktif farmasi dan produk

Tujuan dari panduan ini

Ruang lingkup pedoman ini

bahan aktif farmasi

sistem penutupan kontainer

Laporan dan pelabelan

Studi stabilitas yang berkelanjutan

produk farmasi selesai

sistem penutupan kontainer

Laporan dan pelabelan

Studi stabilitas yang berkelanjutan

Contoh parameter pengujian

laporan pelabelan direkomendasikan

Tujuan dari panduan ini

Ruang lingkup pedoman ini

Tujuan dari pengujian stabilitas adalah untuk memberikan bukti

Berbagai analisis telah dilakukan untuk mengidentifikasi kondisi

2.1 bahan aktif farmasi

Informasi tentang stabilitas API merupakan bagian integral dari

stress testing API dapat membantu mengidentifikasi produk degradasi

Untuk API pendekatan berikut dapat digunakan:

- Ketika ada data yang tersedia, pengujian stres harus dilakukan.

sistem penutupan kontainer

Studi stabilitas harus dilakukan pada API dikemas dalam sistem

Divalidasi stabilitas menunjukkan prosedur analitis harus diterapkan.

Secara umum API harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan (dengan

Kondisi penyimpanan toleransi didefinisikan sebagai variasi diterima di

Pengujian jangka panjang biasanya harus berlangsung selama

jangka panjang, dipercepat dan, di mana, kondisi penyimpanan

"Perubahan signifikan" untuk API didefinisikan sebagai kegagalan

periode waktu minimum tertutup

oleh data pada penyerahan

12 bulan atau 6 bulan sebagai

dijelaskan pada poin 2.1.7

Jika 30 C 2 C / 65% RH 5% RH atau 30 C 2 C / 75% RH 5% RH adalah kondisi jangka panjang

2.1.7.2 Bahan aktif farmasi dimaksudkan untuk penyimpanan dalam lemari es

periode waktu minimum tertutup

oleh data pada penyerahan

Apakah studi stabilitas dipercepat dilakukan pada 25 2 C / 60% RH 5% RH atau 30 C 2 C / 65% RH

periode waktu minimum tertutup

oleh data pada penyerahan

2.1.7.4 Bahan aktif farmasi dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 C

API dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 C harus ditangani

Jika kiriman tersebut tidak termasuk data stabilitas di batch produksi,

Tujuan dari penelitian stabilitas adalah untuk membangun, berdasarkan pengujian

Data mungkin menunjukkan begitu sedikit degradasi dan begitu sedikit

Pendekatan untuk menganalisis data pada atribut kuantitatif yang diharapkan

ekstrapolasi terbatas dari data jangka panjang dari kondisi penyimpanan

Laporan dan pelabelan

Sebuah pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk ditampilkan

Studi stabilitas yang berkelanjutan

Stabilitas API harus dipantau sesuai dengan program yang

Protokol untuk program stabilitas yang berkelanjutan harus meluas ke

- Relevan fisik, kimia, mikrobiologi dan metode uji biologis;

- Referensi untuk metode uji;

- Deskripsi sistem kontainer penutupan (s);

- Deskripsi kondisi penyimpanan (kondisi standar untuk pengujian

- Parameter lain yang berlaku khusus untuk API.

Out-of-spesifikasi hasil atau tren atipikal yang signifikan harus diselidiki.

Sebuah ringkasan dari semua data yang dihasilkan, termasuk

2.2 produk farmasi selesai