Cronofarmacologa

Farmacologa aplicada a cronobiologa clnica

QF Trinidad Vargas Parra

 La cronobiologa nace como ciencia en 1729, cuando el fsico
francs Jean Jacques dOrtous de Mairan observ que una planta
abra sus hojas durante el da y las cerraba durante la noche.
Al encerrarla en un armario oscuro, comprob que continuaba el
mismo movimiento cclico de apertura y cierre.
La planta tena un reloj biolgico endgeno que le permita
Introduccin reconocer las noches funcionando como un cronmetro.
 La cronofarmacologa es la ciencia que examina, por una parte, la
influencia del tiempo de administracin de los medicamentos en
la respuesta biolgica de acuerdo con la variacin temporal del
organismo, y, por otro, el efecto de la temporizacin de un
frmaco sobre los ritmos bilgicos y la organizacin del tiempo
biolgico.
La cronoterapia se refiere a la administracin temporalizada de los
frmacos segn las variaciones circadianas.

Introduccin
Un ritmo biolgico se rige por las siguientes caractersticas:
Son de naturaleza endgena.
Estn determinados genticamente.
Persisten en condiciones constantes.
Pueden ser influenciados por factores ambientales.
La ritmicidad es caracterstica de cada especie.
Cada sistema biolgico posee varios osciladores.
Pueden estar acoplados y jerarquizados.
Su existencia se considera requisito de salud.

Ciclo circadiano cortisol

 La PA y FC presentan un ritmo circadiano que est estrechamente asociado al ciclo de
sueo-vigilia, caracterizado por una disminucin durante la fase de reposo, y un incremento
de la presin arterial por la maana relacionado con el peak mximo de cortisol sanguneo.
Durante la fase diurna se observan amplias oscilaciones tanto de PA como de FC, que
Variaciones pueden estar asociadas a las condiciones ambientales y a la actividad fsica, actividad
mental o situaciones de estrs.
circadianas Tambin la PA y FC varan constantemente a lo largo del periodo de reposo, asociadas a los
PA y FC estadios del sueo.
Dippers que son aquellos cuya presin nocturna desciende entre un 10% y un 20%
(comportamiento de la mayora, entre el 65% y el 75%)
Non dippers que son aquellos cuya PA nocturna desciende menos de un 10% (entre 20 y
25%)

 Acido Acetil Saliclico

El efecto antiplaquetario del AAS (inhibicin selectiva de tromboxano en funcin de la dosis) es la base para
cuantificar el posible valor del AAS en la prevencin de enfermedades cerebrocardiovasculares y cardacas,
incluyendo el ictus, el infarto de miocardio y la embolia pulmonar.

En este sentido, estudios previos han demostrado la existencia de variacin circadiana en la produccin de
tromboxano y prostaciclina 44 , plaquetas circulantes45 , agregacin plaquetaria44, 46, 47 , inhibidores fibrinolticos44 y
en la inhibicin de la agregacin plaquetaria producida por el AAS48 .

El AAS tambin produce una inhibicin de ms del 30 % de la angiotensina II, que depende de la dosis y hora de
administracin de AAS49 . Adems, que los efectos del AAS sobre las lipoperoxidasas (quiz inhibiendo la sntesis
de tromboxano) y receptores betaadrenrgicos en sujetos clnicamente sanos dependen del momento circadiano
en que se administre AAS50 .

Adems se ha demostrado previamente la existencia de un efecto del AAS sobre la PA marcadamente

dependiente de la hora de administracin del frmaco en voluntarios normotensos 51, 52 , en pacientes no tratados
con HTA ligera53 y en mujeres embarazadas con alto riesgo de desarrollo de hipertensin gestacional o
preeclampsia54-56 .
 Acido Acetil Saliclico

En este estudio participaron 170 pacientes con HTA

esencial ligera (66 varones y 104 mujeres) de 43,3 13,0
(media desviacin estndar [DE]) aos de edad,
divididos aleatoriamente en tres grupos con una
proporcin 2-1-1: 1) recomendaciones higinico-
dietticas (RHD) sin intervencin farmacolgica; 2) RHD
y AAS (100 mg/da) al levantarse, y 3) RHD y AAS (100
mg/ da) a la hora de acostarse.

La PA aument ligeramente despus de AAS a la hora de

levantarse (fig. 3), especialmente durante las horas de
descanso nocturno (2,2 y 1,1 mmHg en la media diaria de
la PAS y PAD; p > 0,159). En el grupo de pacientes en el
que se procedi a la administracin nocturna de AAS
(fig. 4) se observ una reduccin significativa de la PA
(7,1 y 4,4 mmHg en la media diaria de la PAS y PAD; p <
0,001). No se encontr efecto alguno del AAS sobre la FC
en ninguno de los grupos.
 IECA - Enalapril
Los efectos de dosificacin matutina frente a vespertina de IECA se abordaron en varios estudios
cruzados con pacientes hipertensos. Los resultados han indicado que, en contraste con la
administracin en la maana, la utilizacin de benazepril , enalapril , quinapril , ramipril y
perindopril por la tarde produjo una mayor reduccin de la PA nocturna, con la consiguiente
modificacin del perfil de variacin de PA a lo largo de las 24 horas.

Kuroda et al investigaron los efectos del trandolapril administrado a la hora de acostarse o en la

maana en 30 pacientes hipertensos.

La administracin nocturna de la medicacin result en una forma segura y efectiva de controlar

la PA matutina sin inducir un descenso excesivo de la PA nocturna .
 ARA II - Losartn

Estudios indican que prcticamente no hay variabilidad en la administracin diurna o nocturna en cunto a
la disminucin promedio de temperatura. La reduccin de PA despus de 3 meses de tratamiento en
monoterapia con valsartn (p < 0,001) fue similar con la dosis matutina y la dosis nocturna (17,0 y 11,3
mmHg en la media de 24 horas de la PAS y PAD, respectivamente, en comparacin con una reduccin
media de 14,6 y 11,4 mmHg cuando el frmaco se administr a la hora de acostarse) .

Este dato cambia cuando nos encontramos frente a pacientes que generan hipertensin nocturna (no
dipper). Se obtuvo un descenso significativo (p < 0,001) de un 6 % en la media nocturna de PA con respecto
a la media diurna slo cuando el valsartn se administr a la hora de acostarse, con lo que se obtuvo una
reduccin relativa del 73 % en el porcentaje de pacientes no-dipper despus del tratamiento .
 BB cardioselectivo- Atenolol

Las
catecolaminas en Tiempo de inicio Peak plasmtico:
Duracin efecto Duracin efecto
sangre tienen su de accin de tras alrededor de
B-bloqueante: 12 antihipertensivo:
acrofase (peak de atenolol: 1 hora 4 hrs post
a 24 horas 24 horas
secrecin) entre tras ingestin ingestin
las 5 y 7 am.
 BB no cardioselectivo - Carvedilol

Posee un
Accin Tiempo de inicio
Peak plasmtico: metabolito activo
bloqueante b no de accin de Duracin efecto :
tras 5 hrs post 13 veces ms
cardioselectiva y atenolol: 1 hora 24 horas
ingestin potente que si
alfa-1 tras ingestin
mismo
 BCC Nitrendipino, Nifedipino, Amlodipino

Varios estudios han investigado los efectos sobre la PA de la administracin matutina versus nocturna de
diversos BCC, incluyendo amlodipino, diltiazem, isradipino, nifedipino y nitrendipino. (13)

La pendiente de incremento matutino de la PA disminuy despus de la administracin de amlodipino por la

maana y aument ligeramente despus de administrarlo por la noche. La administracin de nitrendipino
justo a la hora de levantarse produjo una reduccin de PA mayor que su administracin despus del
desayuno.

Los resultados de un estudio ms reciente indican que el diltiazem de liberacin retardada es ms efectivo
cuando se administra al final del ciclo de actividad.

La administracin de una dosis nica durante la maana de verapamilo de liberacin retardada mostr un
buen control de la PA a lo largo de las 24 horas.

La utilizacin de verapamilo estndar tres veces al da no modific de forma importante el perfil de variacin
de PA, pero fue menos efectivo durante la noche.
 Estatinas

Las estatinas son un grupo de medicamentos que inhiben la enzima HMG CoA
reductasa (hidroximetilglutaril CoA reductasa). Los integrantes de este grupo son
los siguientes agentes: lovastatina, pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina, entre
otros.

Al ser su mecanismo de accin relativo a la sntesis endgena del colesterol

(independiente del obtenido por la dieta) es que deben administrarse en el
momento que permita tener concentraciones plasmticas adecuadas antes de que
se produzca este proceso.

El studio de Y Saito et al. Comparison between morning and evening doses of

simvastatin in hyperlipidaemic subjects. A double-blind comparative study.
Arteriosclerosis and Thrombosis 1991. Comprob que la simvastatina tenia un
major efecto al ser tomada de noche y que sus efectos eran dosis dependientes.
 Metformina
Mecanismo de accin:
1. Reduce produccin heptica
glucosa
2. Aumenta sensibilidad a
insulina y captacin
perifrica
Hipoglicemiantes
3. Retrasa absorcin intestinal
orales de glucosa
Depende de los hbitos
particulares del paciente, del
uso que se est dando (IR o
DM) y de la aceptabilidad del
paciente al tratamiento.
Diabetlogos utilizan
monodosis en la noche al
comenzar, tambin se puede
vincular a la comida principal.
Glibenclamida
Las sulfonilureas tienen como
principal mecanismo de
accin la induccin de la
secrecin de insulina del
pncreas, produciendo
rpidamente hipoglicemias.
Es por esto que deben
administrarse 30 min antes
de las comidas.
Evitar el uso en periodos
prolongados de ayuno,
pacientes con historial de
hipoglicemias o muy aosos.
 Indicaciones Horario
toma
Estatinas Noche

Beta Noche o ms
bloqueadores de una vez al
da
Noche o ms
IECA de una vez al
Resumen da
ARA II Noche o ms
de una vez al
da
Calcio Da
antagonista (maana)

Diurticos Maana
Gracias por su atencin!