Efek Immunologi Radiasi Sinar UV Matahari

Monita Sugianto

Pascasarjana Anti Aging And Aesthetic

FK Universitas Padjadjaran Bandung

Abstrak

Paparan sinar Ultraviolet matahari dapat menyebabkan kerusakan kulit.

PENDAHULUAN

Kemampuan matahari ultraviolet ( uv ) sinar untuk kerusakan kulit telah dikenal selama

hampir satu abad. Pemaparan akut terhadap UVB dapat menimbulkan efek seperti eritema,

udema, tanning, penipisan lapisan epidermis dan dermis, dan sintesis vitamin D. Pemaparan

kronis terhadap UVB dapat menghasilkan photoaging (efek penuaan kulit oleh cahaya),

imunosupresi, dan fotokarsinogenesis, karena efek fotobiologik sinar ultraviolet pada kulit,

antara lain menghasilkan radikal bebas yang merusak struktur kulit dan menimbulkan kerusakan

DNA serta menurunkan respons imun. Efek fotobiologic dapat terjadi ketika radiasi diserap oleh

molekul yang disebut dengan kromofor.

Paparan sinar matahari dan efeknya terhadap imunitas kulit mengintegrasikan proses

biologi yang kompleks. Ilmu dalam bidang fotodermatologi yang mempelajari hubungan antara
1,2
radiasi sinar UV (radiasi non-ionisasi) dan sistem imun tubuh disebut fotoimunologi . Paparan

radiasi ultraviolet dapat menekan respon imun dan respon imun yang tertekan tersebut adalah

faktor resiko utama induksi kanker kulit 2. Hubungan antara keterpaparan sinar matahari dan

kanker kulit pertama kali diketahui di awal abad yang lalu ketika para dokter mengamati tumor-
tumor kulit yang tumbuh cenderung pada tempat-tempat yang telah terpapar sinar matahari

secara ekstensif.

MEKANISME KERJA FOTOIMUNOSUPRESI

Antigen Presenting Cells

Sel Langerhans terletak di epidermis. Sel tersebut merupakan antigen-presenting sel yang

utama pada kulit. Sel Langerhans berbentuk bintang dengan banyak cabang mirip dendrit.

Cabang tersebut dapat mencapai stratum korneum untuk mendeteksi dan mengenali antigen

asing pada permukaan epidermis. Sel inilah yang akan pertama kali bertemu antigen baik dalam

bentuk antigen infeksi, allergen, ataupun antigen tumor. Setelah penangkapan antigen, sel

langerhans bermigrasi melalui kulit ke aferen limfatik kemudian ke limfonodulus regional,

dimana mereka menjadi matang untuk mempotensiasi stimulator bagi sel-sel T spesifik antigen,

yang mengekspresikan kadar molekul Major Histocompatibity Complex (MHC) kelas II yang

tinggi dan molekul ko-stimulasinya B7.1 dan B7.2 pada permukaan selnya 3. Dalam kelenjar

getah bening, sel Langerhans matur mempresentasikan antigen melalui MHC kelas II ke limfosit

T CD4 +. Pada paparan ulang, sel-sel T yang teraktivasi kemudian mampu menghasilkan respon

imun spesifik antigen. System imun kulit tergantung pada fungsi sel Langerhans.

Paparan radiasi UVB (280-320 nm) dapat mengubah jumlah dari sel langerhans,

morfologi, dan fungsi dari antigen-presenting. Dalam beberapa jam paparan sinar UV, sel

langerhans mulai bermigrasi dari epidermis yang terkena radiasi, tanpa kematangan fungsional.

Ketika ada antigen, sel Langerhans yang terkena radiasi sinar UV akan gagal untuk merangsang

T-helper (Th) 1 sel dan lebih memilih mengaktifkan sel Th2, sehingga meningkatkan generasi sel

T suppresor. Sehingga migrasi dari sel Langerhans ditambah dengan perbedaan aktivasi dari sel
Th yang telah terpapar antigen, diterjemahkan sebagai penurunan kemampuan respon imun.

Akibatnya, antigen mikroba dapat dengan mudah menginfeksi, dan tidak terjadi penolakan

pertumbuhan tumor.

Mirip dengan UVB, radiasi UVA (320-400 nm) juga menyebabkan penurunan jumlah sel

langerhans dan gangguan kapasitas fungsional mereka. Efek dari UVA dapat menekan sen pada

vivo sensitivitas kontak dalam yang telah diamati di kedua hewan dan manusia [4,5].

Sitokin

Imunosupresi akibat sinar UV dimodulasi dengan partisipasi dari sejumlah sitokin

termasuk interleukin (IL) -1b, tumor necrosis factor (TNF) -a, IL-10, dan IL-12. Setelah paparan

sinar UV, TNF-a dan IL-10 dilepaskan dari keratinosit yang rusak. TNF-a adalah sitokin

proinflamasi yang menyebabkan upregulasi molekul adhesi interseluler (ICAM) dan MHC kelas

I dan kelas II. TNF-a dan IL-1b terlibat dalam mengarahkan migrasi LC setelah radiasi sinar UV.

Studi invivo telah terlibat TNF-a di penekanan CHS imbas UV, tetapi tidak tertunda-jenis

hypersensi- tivity (DTH) penekanan atau toleransi [10]. Ketika tikus iradiasi yang pra-perawatan

dengan anti-TNF-a antibodi, ada penurunan yang signifikan dari LC migrasi dan penekanan CHS

[8]. Efek ini telah dimediasi melalui TNF-reseptor 2 (p75) [10]. IL-10 pertama kali diusulkan

sebagai mediator penting dari penekanan kekebalan UV ketika penelitian in vitro dem- onstrated

produksi oleh keratinosit dalam budaya setelah UVB atau iradiasi UVAI [7,11]. Kapan
I.1 Sinar Ultraviolet (UV)

Penuaan kulit dipengaruhi oleh beberapa faktor, termasuk genetika, paparan lingkungan

(radiasi sinar ultraviolet (UV), xenobiotik, stres mekanik), perubahan hormonal, dan proses

metabolisme (pembentukan senyawa kimia reaktif seperti spesies oksigen aktif, gula, dan

aldehida) 4. Secara bersama-sama, faktor-faktor ini menyebabkan perubahan kumulatif struktur

kulit, fungsi, dan penampakannya. Pengaruh lingkungan, terutama radiasi UV matahari, sangat

penting untuk penuaan kulit. Penuaan kulit akibat paparan sinar UV (photoaging) merupakan

penuaan kulit yang terjadi secara kronis 4.

Sinar matahari merupakan factor utama yang menyebabkan terjadinya proses menua

kulit. Sinar matahari berpengaruh lebih banya terhadap proses menua dibandingkan dengan

proses alamiahnya sendiri. Pajanan sinar matahari kronis dapat menyebabkan berbagai kerusakan

pada kulit, oleh Karena efek fotobiologik sinar ultraviolet pada kulti, antara lain menghasilkan

radikal bebas yang merusak struktur kulit dan menimbulkan kerusakan DNA serta menurunkan

respons imun.
Figure 1. Efek radiasi sinar UV terhadap kulit

Kulit merupakan organ tubuh yang secara langsung terpajan sinar UV dari matahari.

Secara in vitro diketahui bahwa bergantung dari panjang gelombangnya, radiasi UV merupakan

inisiator pembentukan ROS pada kulit. Berdasarkan panjang gelombangnya, sinar UV dibedakan

atas UVA (320- 400 nm), UVB (290-320 nm) dan UVC (200-290 nm) 5. UVA dibagi lagi

menjadi UVAII (320- 340 nm) dan UVAI (340-400 nm) 6

Figure 2. Electromagnetic Radiation: wavelengths

Sinar UV yang dapat mencapai bumi dan kulit hanyalah 5-10% UVB dan 90-95% UVA

karena sebagian besar UVB dan UVC akan ditahan oleh lapisan ozon. Selain faktor lapisan ozon,

jumlah sinar UV juga dipengaruhi oleh faktor musim, ketinggian, garis lintang dan waktu

pajanan. Radiasi UVB adalah jenis radiasi dengan keaktifan biologis tertinggi pada sinar

matahari dan penyebab reaksi eritema setelah pajanan dengan matahari, sedangkan radiasi UVA

mempunyai efek biologis yang lebih rendah daripada UVB dan UV C. Radiasi UV C tidak

ditemukan dalam spektrum sinar matahari pada permukaan bumi karena disaring oleh ozon dan

air 7.

Efek photobiologic dapat terjadi ketika radiasi diserap. Molekul yang menyerap disebut

kromofor. Bagian dari spektrum elektromagnetik diserap oleh molekul tertentu disebut spektrum

penyerapan (absorption spectrum). Bagian dari spektrum elektromagnetik yang menghasilkan

efek biologis tertentu (misalnya, eritema, tertunda tanning) disebut spektrum tindakan (action

Spectrum) 6.

UVB mengkonversi 7-dehydrocholesterol di kulit untuk previtamin D3,yang kemudian

termal isomerizes untuk membentuk vitamin D3. Sinar matahari alami UVB adalah kontributor

utama eritema. Radiasi ultraviolet matahari UVB menimbulkan eritema, mencapai maksimum

pada 6-24 jam. UVB diserap terutama pada epidermis dan langsung menghasilkan kulit terbakar

(apoptosis) sel-sel pada histologi yang khas. Radiasi UV matahari menyebabkan beberapa efek

akut pada kulit, termasuk fotosintesis vitamin D, tersengat sinar matahari, eumelanin, delayed

tanning, dan efek immunologi. Radiasi UVA menymbang hanya 15-20% eritema akibat sinar

matahari, meskipun UVA jauh lebih dalam penetrasinya daripada UVB. Eritema akibat UVA

adalah biphasic dengan puncak kedua pada 6-24 jam. Secara Histologi, terutama ada limfosit

sekitar pleksus vaskular dari dermis. Sebagai akibat dari radiasi ultraviolet, ada degranulasi sel

mast dan pelepasan histamin dan produk sel mast lainnya. Prostaglandin dan interleukin tertentu

meningkat setelah radiasi UV. Pigmentasi segera memudar dalam beberapa menit setelah

terpapar oleh UVA dan visible light. Hal ini disebabkan oleh fotooksidasi melanin yang sudah

ada sebelumnya dan redistribusi melanosom dari posisi perinuklear ke dendrit. Delayed tanning

menjadi terlihat sekitar 72 jam setelah terpapar UVB. Kontribusi UVA lebih rendah untuk

delayed tanning. Aktivitas tirosinase dan jumlah melanosit meningkat pada delayed tanning.

Sinar matahari juga meningkatkan ketebalan epidermis. Hal ini terutama fenomena imbas UVB.

Penebalan lebih meningkatkan toleransi terhadap sinar matahari. Radiasi UVB sekitar seribu kali

lebih erythemogenic dari UVA dan menyumbang 80-85% dari eritema akibat sinar matahari 6.
Figure 3. https://www.pinterest.com/pin/382665299562909748/
Figure 4. UV radiation in ambient sunlight is composed primarily of UVA and UVB energy. Most

UVC is absorbed by the ozone, therefore although it is highly bioactive, terrestrial organisms are

not exposed to significant levels of UVC. UVB can cause direct damage to DNA and reach the

epidermis. UVA can penetrate the dermis and increases levels of ROS that indirectly induce DNA

mutagenesis. Diunduh dari: http://www.mdpi.com/molecules/molecules-19-

06202/article_deploy/html/images/molecules-19-06202-g001-1024.png

I.2 Photoaging

Photoaging adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan secara klinis dan

histologis penuaan pada kulit yang terpapar oleh sinar matahari secara kronik pada usia

pertengahan dan dewasa tua. Dermatoheliosis dan heliodermatitis merupakan sinonimnya.

Secara klinis, photoaging ditandai dengan kulit kasar berkerut, burik, teleangiektasia, purpura
dan mudah terjadi luka memear, atrofi, depigmentasi fibrotic, dan akhirnya premaligna dan

neoplasma malignan pada wajah, leher, tangan, dan daerah lainnya yang sering terpapar sinar

matahari.

Photoaging epidermis dicirikan dengan variabilitas yang mencolok seperti penebalan

dengan perubahan atrofi dan hyperplasia. Pada pigmentasi dengan perubahan ephelides,

lentigines dan daerah-daerah depigmentasi; ditingkat nucleus atipik keratinosit dan melonosit.

Melanosit tersebar tidak teratur disepanjang membrane basal, dan sel-sel Langerhans jumlahnya

berkurang dibandingkan dengan tempat yang terlindung dari sinar matahari pada orang yang

sama.

Tanda-tanda lain photoaging pada sediaan histologis adalah elatosis dermal, suatu

perubahan warna pada matriks seluler yang terlihat dengan cepat pada preparat HE, banyak

penebalan, kusut, dan akhirnya granular serat elastin amorf. Materi elastotic ini diduga hasil dari

kerusakan langsung yang diperantarai oleh ultraviolet ke matriks ekstraseluler, kemudian

menghasilkan elastin abnormal.

I.3 Mekanisme radiasi sinar UV mempengaruhi system imun kulit (Photoimmunology)

Photoimmunologi didefinisikan sebagai studi tentang efek radiasi NON-ION pada sistem

kekebalan tubuh 2. Ada 5 mekanisme supresi sistem imun akibat sinar radiasi UV, diantaranya:

(1) peran regulasi sel T, (2) kontribusi perubahan fungsi sel antigen (APC), (3) pengaruh sinar

UV menginduksi sitokin dan mediator-mediator larut lainnya, (4) target molekul yang memulai

supresi system imun akibat sinar UV, dan (5) partisipasi toll-like receptors (TLRs) dan imunitas

bawaan 1.

I.3.1 Regulasi Sel T

 Penelitian telah menunjukkan bahwa radiasi UV mengubah sel T dan menyebabkan

penurunan sistem imun. Dalam keadaan normal, paparan kulit terhadap antigen, seperti alergen

kontak atau antigen tumor yang diekspresikan pada kanker kulit, menghasilkan generasi pada

kedua efektor dan regulator T-limfosit, spesifik untuk antigen terkena. Sel T efektor

mempromosikan respon kekebalan ditujukan terhadap antigen yang spesifik sedangkan sel-sel T

regulator menekan reaksi. Besarnya keseluruhan respon tergantung pada rasio efektor sel T dan

regulator yang berkembang. Ketika jumlah besar efektor sel T berkembang dan dalam jumlah

kecil sel T regulator timbul, maka respon imun yang kuat terjadi, sedangkan dalam situasi di

mana jumlah yang lebih kecil dari sel efektor T dan nomor proporsional lebih besar dari sel T

regulator yang dihasilkan, ada respon imun yang sederhana. Berikut paparan UV, generasi sel T

regulator tidak terpengaruh, sedangkan jumlah sel T efektor berkurang (lihat Gambar. 2B) .18

jumlah yang tidak proporsional dari sel T regulator relatif terhadap sel T efektor mengarah ke

respon kekebalan ditekan (lihat Gambar. 2C). Sel-sel T regulator yang terjadi setelah paparan UV

membawa spidol fenotip CD4 +, CD25 +, CTLA4 +, dan FoxP3 + dan mengeluarkan sitokin

imunosupresif interleukin-10 (IL-10) .19,20 Selain itu, populasi kedua sel yang disebut sel NKT

memiliki karakteristiknya dari kedua pembunuh alami (NK) sel dan sel T dan mengekspresikan

CD4 + dan DX5 + (CD49b +) teins pro. Sel NKT menekan respon imun berikut paparan radiasi

UV dan menghasilkan Th2 sitokin IL-4, yang menekan antitumor immunity.

I.3.2 Antigen Presenting cells

Pengakuan pengaturan yang sel t yang memberikan andil dalam ditekan imun setelah paparan

sinar ultraviolet waktunya hampir bersamaan dengan penemuan bahwa sel t hanya diaktifkan

ketika antigen disajikan kepada mereka dengan apcs .Kulit berisi beberapa populasi apcs ,

termasuk epidermis langer- hans sel , berbagai jenis sel dermal dendritik , dan makrofag /

monosit , beberapa di antaranya bermigrasi ke dalam kulit setelah uvb exposure.22 de-

menunggu mengenai jenis dan status apc , berbeda subpopulations sel t digerakkan .Radiasi uv
telah terbukti mempunyai merusak berpengaruh terhadap sel kulit dendritik berfungsi sebagai

effector t-cell aktivasi dan kurang dari efek pada apc berfungsi sebagai pengaturan sel t lihat

gambar 2. bukti terbaru dari hewan model Menunjukkan bahwa epidermis langerhans sel

diperlukan untuk generasi peraturan sel t setelah uv exposure.25 uv radiasi menghasilkan efek

pada sel kulit dendritik baik melalui tidak langsung dan langsung efek pada sel sel

( gambar.3 ).Efek tidak langsung termasuk stimulasi keratinocytes untuk menghasilkan

imunosupresif uble mediator sol-, seperti il-4, il-10, tumor faktor necro- sis ( tnf ) -a, dan

prostaglandin ( pge2 ), 26 29 dan rangsangan pada migrasi immunosup- pressive makrofaga ke

situs dari sinar ultraviolet cedera. Juga , peraturan t sel yang dihasilkan karena paparan sinar

ultraviolet berpengaruh negatif terhadap penyajian antigen effector untuk sel t , dengan demikian

melayani sebagai sebuah loop umpan balik positif bagi imunosupresi .

Initial molecular event

Dna sekarang umumnya dianggap sebagai molec- ular struktur di dalam sel yang memulai

immuno- yang suppressive efek dari sinar ultraviolet radiation.32 34 orang orang

panjang gelombang dalam spektrum matahari yang Paling efektif immunosuppression di

menyebabkan ada terutama di dalam sel dan jangkauan sinar uvb sesuai sama secara ketat

dengan orang orang yang kebanyakan merusak bahkan dna.35 , pasien dengan sejumlah

xeroderma pigmento- ) xp ( , penyakit yang di dalamnya terdapat dalam indnarepair mewarisi ,

yang lebih tinggi memiliki kecenderungan untuk actinic keratoses mengembangkan , bccs , sccs ,
dan di sebuah melanomas dini yang tidak seperti biasanya .Pasien penderita xp juga memiliki

hyper- gangguan delayed-type dth ( kerawanan ) respons , mengurangi / berputar cd4 rasio t-cell

cd8 , rusak untuk fungsi sel nk , dan gangguan produksi interferon-g , lebih jauh mengenai pihak

dna ini molekuler sebagai ditargetkan uvr-induced immunosuppression.36 40 pada

model hewan , uv-induced kekebalan tidak dapat suppres- sion di dikembalikan penerapan

topical zymes en- memperbaiki dna itu damage.32,33,41 di bila digunakan xp penderita ,

penerapan topical perbaikan enzim dna menghalangi mereka untuk actinic pembangunan bccs.4

dan keratosis.

transurocanic asam hadir dalam jumlah besar pada lapisan corneum kulit dan mengalami

photoisomerization yang cis-urocanic asam con- pembentukan setelah paparan sinar

ultraviolet.Cis-urocanic asam telah ditunjukkan untuk menjadi mediator uv- disebabkan dari

immunosuppression.43 studi terbaru telah menunjukkan bahwa cis-urocanic asam menengahi

yang imunosupresif efek oleh mengganggu dengan perbaikan uv-induced dna kerusakan ~

Sitokin dan lainnya penengah larut

Radiasi uv dikenal untuk merangsang epidermal pendukung duction dari berbagai larut

mediator .Penengah ini mencakup tnf-a44; pge245,46; seroto- nin47; platelet-activating

factor48,49; dan neuro- peptida , gen seperti calcitonin terkait peptida ( cgrp ) dan a-

melanocyte-stimulating ) .50 uvr hormon ( a-msh juga mahir di menghasilkan reaktif oksigen

intermediates.51 molekul-molekul ini tidak dapat memberi ators menjadi sangat penting medi-

dari uv-induced imunosupresi , Dan campur dengan aktivitasnya membalikkan immu- mereka

efek di nosuppressive eksperimental model hewan ( gambar .4 ) .27,28,46,47,49,52 54

banyak dari program-program ini agen , Termasuk asam cis-urocanic , platelet- faktor

mengaktifkan , dan serotonin , imunosupresif efek dengan menghasilkan mereka mengganggu

perbaikan cgrp menghambat dna damage.34 yang lang- sel antigen-presenting erhans fungsi , 55

dan ini mungkin mekanisme dengan yang menyebabkan uv- imun penekanan disebabkan . A-

msh adalah sebuah stim- ulus untuk akan

Dua orang sitokin yang bermain peran menonjol di uv-induced adalah il-10 dan il-12

imunosupresi.Imunosupresif il-10 adalah sebuah diproduksi oleh uv-irradiated keratinocytes

sitokin, yang bermigrasi ke dalam uv-irradiated macro- phages kulit, dan Sel t yang regulasi yang

dihasilkan mengikuti uv exposure.58 60 il-10 bekerja pada dendritik sel sedemikian

rupa untuk meningkatkan generasi uv-induced sel t regulasi .Il-12 , di sisi lain , mempromosikan

sel t dimediasi kekebalan oleh sup- porting produksi sel t efektor , yang membuat yang

proinflammatory interferon- g. mempelajari sitokin pada model hewan telah menunjukkan

bahwa administrasi il-12 suppressive akan mengubah area immuno- efek dari sinar ultraviolet

radiation.61,62 il-12 merangsang produksi enzim yang dapat memperbaiki uv-damaged dna , 63

yang mungkin turut andil untuk kemampuannya untuk membatalkan yang efek imunosupresif

dari sinar ultraviolet .Hadir dalam teh hijau dan polyphenols alam lainnya dan produk makanan

telah terbukti mencegah uv-induced immunosup- pression dan carcinogenesis , setidaknya

sebagian , il-12 dengan merangsang produksi .

TLRs and Innate Immunity

Tlrs sangat kekal molekul yang merupakan pra-dalam kerjakan pada permukaan sel dan sel epitel

termasuk imun epidermal keratinocytes.68 mereka sangat penting dalam aktifnya beberapa

respon imun di tengah pemukiman dari bawaan .Tlrs mengenali pat- terns dalam antigen yang

asing untuk orang-orang im- sistem mune , yang mencakup patogen; pathogen-associated asing

molekul pola; serta antigen endogen normal mereka yang berubah dari negara , molekul pat-

damage-associated terns .Dari 13 tlrs yang telah diidentifikasi sejauh ini , 2 ( tlr3 dan tlr4 ) tidak
dapat memberi untuk melibatkan diri ke dalam pengakuan dari sinar ultraviolet radiasi

disebabkan kerusakan rna dan dna , secara berturut-turut .Reseptor ini memulai meningkatkan

uv-induced di tengah pemukiman bahwa pada akhirnya imunosupresi .Reseptor permukaan tlr3

adalah sel , berada di ker- atinocytes .Mengikuti paparan sinar ultraviolet , kerusakan pada

keratinocytes terjadi , yang menghasilkan pelepasan double-terdampar , rna ( snrna nuklir

kecil ) .69 begitu dilepaskan , Snrnas ini mendorong

Seperti yang telah disebutkan , dna uv-damaged bisa diperbaiki oleh enzim perbaikan dna .Di

kulit , tlr4 ini ditemukan pri- marily pada sel dendritik .Mengikuti paparan sinar ultraviolet ,

dendritik sel di kulit yang mengekspresikan tlr4 berkurangnya molekul memiliki kapasitas untuk

mensintesis il-12 .Seperti yang telah disebutkan ( lihat di atas ) , il-12 stimu- lates sintesis enzim

perbaikan dna .Penurunan cornu dendritik perbaikan dna di sel menjadikan mereka tidak dapat

secara efektif mengaktifkan sel t dan menuntun kita untuk efektor penekanan dari cell-mediated

respon imun .Sebaliknya , di sistem eksperimental , perbaikan uv-damaged hewan tlr4-deficient

dna secara normal dan tidak menunjukkan uv-induced penindasan imun .

4
 8

Photoimmunologi