Seminario 9

2014

Inmunidad en las mucosas

 Inmunidad en las mucosas
En las mucosas se establece

Esfago
una modulacin fina de la
Trquea
Vena subclavia
respuesta inmune cuyo
Vena subclavia
derecha izquierda
Vena cava Ganglios objetivo principal es la
superior mediastinales
pulmones
induccin de tolerancia local
corazn
hgado bazo frente a antgenos inocuos y
estmago
Ducto torcico
Ganglios
mesentricos
la generacin de una
Intestino grueso
Placas de peyer
Intestino delgado vigorosa respuesta inmune
apndice
frente a los microorganismos
patgenos.
La superficie mucosa es extensa ( ~ 400 m2) y est cubierta
por clulas epiteliales
unin apical entre enterocitos
Moco
Capa de moco

linfocito
intraepitelial
Clulas epiteliales
Clulas de Globet

Membrana
basal

Clula plasmtica Linfocito de lmina propia

La continuidad del epitelio constituye una formidable primer

barrera frente a los microorganismos presentes en la luz.
Los enterocitos se unen en su porcin apical
por uniones estrechas.

Citoquinas inflamatorias como el TNF- y el

interfern- relajan las uniones estrechas
incrementando su permeabilidad. Las citoquinas
IL-10 y TGF-, por el contrario, incrementan la
resistencia al pasaje de macromolculas
 Otras caractersticas de las clulas epiteliales:

1. Los enterocitos expresan RRP y receptores de citoquinas.

2. Producen citoquinas y quimiocinas en respuesta a la infeccin.
3. Promueven el reclutamiento de neutrfilos gracias a su capacidad de
producir IL-8.
4. Producen pptidos anti-microbianos (principalmente las clulas de Paneth),
lisozima, lactoferrina, componentes del sistema complemento, etc.
5. Producen mucinas (clulas de Globet).
Cmo se previene el acceso de los patgenos a la
superficie apical de los epitelios mucosos?
1. Secreciones mucosas (moco):

Producido por las clulas de Globet.

posee 10-700 m de espesor
se encuentra constituido por glico-protenas
de alto peso molecular (mucinas)
Las mucinas se integran a la cara apical del
epitelio junto con enzimas degradativas
(glucoclix)

FUNCIONES:

a) Dificultar el acceso del patgeno a la clulas

epitelial.
b) Barrer el patgeno al exterior.
c) Bloquear receptores expresados por los
patgenos.
Cmo se previene el acceso de los patgenos a la
superficie apical de los epitelios mucosos?

1. Secreciones mucosas (moco).

2. Factores qumicos presentes en las
secreciones mucosas: pptidos
antimicrobianos (defensinas y
catelicidinas), lisozima, lactoferrina.
3. Factores fsicos: descamacin (1011
clulas/da slo en intestino delgado),
oscilaciones ciliares (tracto
respiratorio), movimientos peristlticos
(tracto GI), etc
4. Flora normal
5. IgA secretoria
Introduccin a la proteccin inmune en las superficies mucosas
Atrapamiento y
Neutralizacin de barrido de patgenos
patgenos por la IgAs por el moco

Clula epitelial
Moco

Captura del CD
antgeno
por las CD IgAs

Linfocito B
Opsonizacin

Neutralizacin

ADCC
Egreso de
clulas

Egreso de Igs

Linfocito T
Citotxico

linfa sangre
citotoxicidad Capilares
fenestrados
Cmo se organiza el sistema inmune
en las mucosas?

MALT
Tejido linfoideo asociado a mucosas
Es un sistema inmune altamente especializado
que protege las superficies mucosas. Es el
mayor sistema de rganos linfoideos de
mamferos, y en un humano adulto el MALT
contiene aproximadamente el 80% de los
linfocitos del organismo
Diferentes compartimentos en el MALT
Comprende a:
GALT: tejido linfoideo asociado al tracto gastrointetsinal

BALT: tejido linfoideo asociado al rbol bronquial

NALT: tejido linfoideo asociado al tracto nasofarngeo

Tejidos linfoideos asociados a glndula mamaria

Tejidos linfoideos asociados a glndulas salivares y

lagrimales

Tejidos linfoideos asociados a rganos gnito-urinarios

Tejidos linfoideos asociados al odo interno

 Organizacin del MALT

Donde transcurre
la activacin de
los LT y B naive

Donde se reclutan
los LT efectores y
de memoria y los
plasmoblastos
productores de IgA
Introduccin al trfico linfocitario en sistemas inmunes asociados a
mucosas
Los linfocitos vuelven a Los linfocitos vrgenes Los linfocitos efectores pueden acceder
circulacin va ganglios ingresan a la mucosa desde circulacin hacia la mucosa
mesentricos y ducto desde la circulacin intestinal, respiratoria y genito-urinaria.
torcico.

Los antgenos provenientes de los

patgenos acceden al tejido submucoso.
Los linfocitos se activan en los sitios
inductivos.
 Tejido linfoideo asociado al
tracto gastrointetsinal (GALT)
En el GALT (clulas de Globet)

encontramos
diferentes
poblaciones
linfoides.

Lmina
propia
 En el GALT encontramos tres sitios inductivos
diferentes:

1. Placas de Peyer
Ms relevantes
2. Ganglios mesentricos

3. Folculos linfoides aislados que se encuentran

en la lmina propia, a lo largo del intestino.

Estructura de los ganglios mesentricos

Corteza
Folculo linfoideo
primario
Cordones
medulares
Vaso linftico
aferente
Seno medular
Arteria
Area paracortical Vena

Vaso linftico
eferente
Folculo linfoideo
secundario

Centro germinal Seno marginal

Estructura de las placas de Peyer
Epitelio asociado a folculos (FAE)

Clula M
 Clulas M

Alta capacidad endoctica.

Baja capacidad degradativa
Glucocliz escaso
Sin receptores para IgA
Profundas invaginaciones de
su membrana celular
Funcin central: transporte
transepitelial.
Desventaja: puerta de
entrada de algunos
patgenos.
Cmo ingresa el antgeno a travs
de la mucosa intestinal?
 Ingreso del antgeno
Por pasaje a travs de las Tomado directamente
clulas epiteliales por proyecciones de las
A travs de las clulas M clulas dendrticas que
(paracelular y
transcelular) alcanzan el lumen
 Activacin de linfocitos T vrgenes en el
GALT y asentamiento de clulas T
efectoras y T de memoria efectoras (TME) a
lmina propia intestinal
 Activacin de linfocitos T
vrgenes en el GALT.
Los LT vrgenes se
activan en placas de Peyer
o ganglios mesentricos.

Pueden diferenciarse en
diferentes perfiles
efectores.

Posteriormente se
diferenciarn en LT de
memoria centrales (LTMC) y
efectores (LTME).

Las clulas efectoras y

los LTME expresan 47 y
CCR9 que permitir su
reclutamiento desde la
cin
circulacin a lmina propia cula
Hac i a ci r
intestinal.
Los LT efectores y LTME que se activaron en el GALT acceden desde
circulacin a la lmina propia intestinal.

4 7
integrina que acta como
receptor de homing de
linfocitos T. Interacta
con la adresina vascular
MadCAM-1 del endotelio
vascular de la lmina
propia.

CCR9
receptor de la
quimiocina CCL25,
producida por los
enterocitos.

Los LT intraepiteliales
(LIEs) expresan E 7
que se asocia con la
E-cadherina de la
superficie basolateral
del enterocito.
Activacin de LT vrgenes en el GALT y
asentamiento de clulas T efectoras y TME
 Qu es lo que determina la expresin de
47 y CCR9 en los LT efectores que se
activaron en el GALT?
 Las CD imprimen en los LT efectores un perfil de asentamiento
caracterstico
CD derivada de CD derivada
mucosa intestinal de piel
 Linfocitos intraepiteliales (LIEs)
El 80% corresponden a LIEs CD8+.
Pueden expresar TCRs con cadenas o .
El correceptor CD8 puede expresarse en forma clsica
(heterodmero ) o estar constituido por dos cadenas .

Propiedades funcionales de los LIEs

Primera lnea de defensa en el intestino
Exhiben actividad citotxica: destruyen clulas
epiteliales estresadas o daadas, preservando la
integridad del epitelio.
Modulan la cintica de renovacin de clulas epiteliales
Secretan citoquinas
Juegan un rol regulatorio en la tolerancia a antgenos
dietarios
Activacin de linfocitos B vrgenes en el
GALT y asentamiento de plasmoblastos a
lmina propia intestinal
 Activacin de linfocitos B vrgenes en el GALT.

Los LB2 se activan en las placas de Peyer o ganglios

mesentricos.
Los LB1 peritoneales se activan en los ganglios mesentricos.

La activacin de LB en el GALT favorece el cambio de isotipo a

IgA.

Los plasmoblastos provenientes de LB que se activaron en el

GALT expresan 47 y CCR9.
Homing de plasmoblastos
Transporte de IgA en el epitelio
 IgA secretoria
Carctersticas Mecanismos de proteccin por
relevantes de la IgA IgA secretoria en las mucosas
secretoria
Neutraliza receptores virales y
bacterianos previniendo la
infeccin
Resistencia a proteasas
Neutraliza toxinas
intestinales Inhibe la absorcin de
No efectora de antgenos y alergenos
inflamacin Inhibe las acciones
inflamatorias de anticuerpos
Una fraccin significativa IgG e IgM
(20-40%) de la IgA cc >1mg/ml en secreciones
secretoria en mucosas mucosas
proviene de clulas B1 de
peritoneo
Switch a IgA promovido por TGF-, IL-5 e IL-10
Induccin de IgA secretoria luego de diferentes rutas de
inmunizacin

Nat Med. 11(4 Suppl):S45-53.; 2005

 Pptidos antimicrobianos
Flora normal
El epitelio condiciona la
funcionalidad de las CD y el
perfil de los LT que se
diferencian en el GALT.

TSLP
PgE2
Condiciones homeostticas
Clula dendrtica
perfil tolerognico
El endotelio produce IL10
TSLP y PgE2 TGF-
El TSLP favorece la
expansin de las Treg

Ambiente antiinflamatorio
(TH2, Treg)

Tomado de Trends Immunol 29:41, 2007

 Pptidos antimicrobianos
El epitelio condiciona la Flora patognica
funcionalidad de las CD y el
perfil de los LT que se
diferencian en el GALT.

Infeccin y dao del

epitelio mucoso Quimiocinas y
citoquinas
proinflamatorias
DAMPs
El endotelio produce quimicionas
y citoquinas proinflamatorias.

Clula dendrtica
INFLAMACIN perfil inflamatorio
(TH1, TH17)
Tomado de Trends Immunol 29:41, 2007
 FLORA COMENSAL EMBO reports (2006) 7, 688693

estmago

duodeno

colon Yeyuno/ileo Seminars in Immunology 19 (2007) 94105

Las bacterias colnicas

representan el 60% masa
de materia fecal

Funciones protectivas Funciones estructurales Funciones metablicas

competencia por nutrientes. fortificacin de la control de la proliferacin y diferenciacin de

competencia por receptores. barrera natural. las clulas del epitelio intestinal
produccin de factores anti- produccin de IgA metabolismo de antgenos dietarios.
microbianos, etc. desarrollo del sistema sntesis de vitaminas.
inmune, etc adsorcin de iones, etc.
cidos grasos de
Bacterias comensales cadena corta Vitamina K
Biotina
Folato
 Por qu la flora comensal no induce una
respuesta pro-inflamatoria en el intestino?
Los RRPs de los enterocitos:
poseen un perfil de expresin polarizado: se expresan en membrana basolateral y en
muy bajas concentraciones en membrana apical del epitelio.
poseen un perfil de funcionalidad polarizado (produccin de IL8 por activacin del TLR9
en membrana basolateral y no en apical).

La flora comensal:
no logra alcanzar la membrana basolateral del epitelio
Puede regular la expresin de protenas inhibitorias de vas transduccionales de los
TLRs.
inhibe la transcripcin de genes pro-inflamatorios regulados por NF-kB en las clulas
del sistema inmune.
Favorece la una respuestas adaptativa tolerognicas (TSLP, PgE2,etc.)