Anda di halaman 1dari 23

Bab 9

Psikosis dan Skizofrenia

Dimensi gejala pada skizofrenia


o Gambaran klinis skizofrenia
o Skizofrenia lebih dari suatu psikosis
o Diluar gejala positif dan negatif skizofrenia
o Gejala skizofrenia tidak selalu bersifat khas untuk skizofrenia saja
o Sirkuit di otak dan dimensi gejala skizofrenia
Neurotransmiter dan sirkuit pada skizofrenia
o Dopamin
o Neuron dopamin
o Jalur dopamin utama di otak
o Hipotesis dopamin terpadu mengenai skizofrenia
o Glutamat
o Sintesis glutamat
o Sintesis kotransmiter glutamat, yaitu glisin dan d-serin
o Reseptor glutamat
o Jalur glutamat utama di otak dan hipotesis hipofungsi reseptor NMDA pada
skizofrenia
Hipotesis neurodegeneratif skizofrenia
o Eksitotoksisitas dan sistem glutamat pada penyakit neurodegeneratif seperti
skizofrenia
Hipotesis perkembangan sistem saraf dan genetika pada skizofrenia
o Apakah skizofrenia merupakan penyakit yang didapat atau diturunkan?
o Gen yang mempengaruhi konektivitas, sinaptogenesis dan reseptor NMDA
o Diskonektivitas
o Kelainan sinaptogenesis
o Reseptor NMDA, reseptor AMPA, dan sinaptogenesis

1
o Pengumpulan gen-gen yang rentan untuk mengalami perubahan dan
menyebabkan skizofrenia pada sinaps glutamat
o Hasil akhir
Sirkuit pencitraan sistem saraf pada skizofrenia
Rangkuman

Psikosis merupakan istilah yang sulit untuk didefinisikan dan seringkali


disalahgunakan, tidak hanya di dalam koran, di dalam film, dan pada televisi
namun sayangnya juga oleh para ahli kesehatan jiwa. Stigma dan rasa takut
melingkupi konsep psikosis, dan rerata warga khawatir akan mitos lama mengenai
penyakit jiwa, termasuk pembunuh psikotik, amukan psikotik dan
kesepadanan antara psikosis dengan istilah yang lebih rendah yaitu gila.
Barangkali tidak ada bidang dalam psikiatri yang mengalami
kesalahpahaman yang lebih besar daripada yang terjadi pada penyakit psikotik ini.
Pembaca diberikan sajian untuk mengembangkan keahlian berdasarkan fakta-
fakta mengenai diagnosis dan penatalaksanaan penyakit psikotik untuk
menghilangkan keyakinan yang tidak beralasan dan untuk membantu
menghilangkan stigma dari kelompok yang merusak penyakit ini. Bab ini tidak
ditujukan untuk menyajikan kriteria diagnostik semua gangguan jiwa yang
berbeda-beda, yang mana psikosis merupakan salah satu karakteristik penentu
atau karakteristik yang berkaitan dengan penyakit tersebut. Pembaca dirujuk pada
sumber kepustakaan standar mengenai informasi tersebut (DSM-IV dan ICD-10).
Meskipun skizofrenia adalah hal yang ditekankan disini, kami akan melakukan
pendekatan terhadap psikosis sebagai suatu sindroma yang berkaitan dengan
berbagai penyakit, yang semuanya merupakan target bagi penatalaksanaan dengan
obat-obatan antipsikotik.

Dimensi gejala pada Skizofrenia


Deskripsi klinis psikosis
Psikosis merupakan suatu sindroma suatu campuran gejala yang dapat
berhubungan dengan banyak penyakit psikiatri yang berbeda, namun sindroma ini

2
bukanlah merupakan suatu gangguan khusus tersendiri dalam skema diagnostik
seperti DSM-IV atau ICD-10. Secara singkat, psikosis berarti delusi dan
halusinasi. Psikosis umumnya juga mencakup gejala-gejala seperti bicara kacau,
perilaku yang kacau, dan distorsi penilaian terhadap realitas yang mencolok.
Oleh karena itu psikosis dapat dianggap sebagai kumpulan gejala dimana
kecakapan mental seseorang, respon afektifnya, dan kemampuan untuk mengenali
kenyataan, berkomunikasi dan berhubungan dengan orang lain terganggu.
Gangguan psikotik memiliki gejala-gejala psikotik sesuai dengan karakteristik
penentunya namun, terdapat penyakit-penyakit lain dimana gejala psikotik dapat
muncul namun tidak diperlukan untuk diagnosis.
Penyakit-penyakit yang membutuhkan adanya psikosis sebagai karakteristik
penentu terdiri atas skizofrenia, gangguan psikotik yang diinduksi zat (yaitu
diinduksi obat), gangguan skizofreniform, gangguan skizoafektif, gangguan
delusional, gangguan psikotik singkat, gangguan psikotik terbagi, dan gangguan
psikotik akibat kondisi medis umum (Tabel 9-1). Penyakit-penyakit yang mungkin
atau mungkin tidak memiliki gejala psikotik sebagai karakteristiknya yang terkait
mencakup manik dan depresi serta beberapa gangguan kognitif seperti demensia
Al-zheimer (Tabel 9-2).
Psikosis itu sendiri dapat berupa paranoid, kacau/kegembiraan yang
berlebihan, atau depresi. Distorsi persepsi dan gangguan motorik dapat berkaitan
dengan tiap jenis psikosis. Distorsi persepsi mencakup menjadi tertekan oleh
suara-suara halusinasi; mendengar suara-suara yang menuduh atau menyalahkan,
atau ancaman hukuman; melihat bayangan atau penampakan; melaporkan adanya
halusinasi sentuhan, rasa atau bau, atau melaporkan bahwa hal-hal dan orang-
orang terdekatnya berubah. Gangguan motorik adalah postur yang aneh dan kaku;
memperlihatkan tanda ketegangan yang jelas; seringai atau cekikikan yang tidak
sesuai, sikap aneh yang berulang; berbicara, bergumam atau berkomat-kamit
kepada diri sendiri; atau melirik ke sekitar seolah-olah mendengar suara.

Tabel 9-1. Gangguan dimana Psikosis merupakan karakteristik penentu


Skizofrenia

3
Gangguan psikotik yang diinduksi zat (misalnya, diinduksi obat)
Gangguan skizofrenia
Gangguan skizofreniform
Gangguan skizoafektif
Gangguan delusi
Gangguan psikotik singkat
Gangguan psikotik berbagi
Gangguan psikotik dikarenakan keadaan medis umum

Tabel 9-2 Gangguan dimana psikosis merupakan karakteristiknya yang


terkait
Manik
Depresi
Gangguan kognitif
Penyakit Alzheimer

Pada psikosis paranoid, pasien memiliki pandangan paranoid, rasa


permusuhan yang agresif, dan waham grandiosa. Proyeksi atau pandangan
paranoid meliputi preokupasi dengan keyakinan-keyakinan delusional; keyakinan
bahwa orang-orang sedang membicarakan dirinya; meyakini bahwa ia sedang
dianiaya dan orang-orang sedang bersekongkol untuk menentangnya; dan
keyakinan bahwa ada seseorang atau ada paksaan eksternal yang mengendalikan
tindakannya. Rasa permusuhan yang agresif merupakan ungkapan verbal
mengenai rasa permusuhan, mengekspresikan perilaku yang meremehkan;
memperlihatkan perilaku permusuhan dan kejengkelan; memperlihatkan sifat
iritabilitas dan penggerutuan atau keluhan; cenderung untuk menyalahkan orang
lain atas masalah yang dialaminya; mengekspresikan perasaan kebencian;
mengeluh dan menemukan kesalahan; serta mengeskpresikan kecurigaan terhadap
orang-orang. Waham grandiosa adalah memperlihatkan sikap superioritas;
mendengar suara-suara sanjungan dan pujian; dan meyakini bahwa seseorang
memiliki kekuatan yang luar biasa, merupakan kepribadian yang terkenal, atau
menjalankan misi dari Tuhan.
Pada psikosis jenis kekacauan/kegembiraan yang berlebihan, terdapat
kekacauan konseptual, disorientasi dan kegembiraan. Kekacauan konseptual dapat
dicirikan dengan memberikan jawaban yang tidak relevan atau tidak berhubungan,

4
melakukan penyimpangan subjek, menggunakan neologisme, atau mengulangi
kata-kata atau kalimat tertentu. Disorientasi adalah tidak mengetahui dimana ia
berada, musim pada tahun yang sedang berlangsung, tahun pada kalender, dan
usia mereka sendiri. Kegembiraan yang berlebihan adalah mengekspresikan
perasaan yang tak terkendali, yang bermanifestasi sebagai bicara yang terburu-
buru, memperlihatkan mood yang meningkat, memperlihatkan perilaku
superioritas, melebih-lebihkan gejala yang dialami sendiri atau dialami orang lain,
memperlihatkan bicara yang lantang dan ramai, memperlihatkan aktivitas yang
berlebihan atau tidak merasa lelah, dan memamerkan bicara yang berlebihan.
Psikosis jenis depresi ditandai dengan retardasi, apatis, dan perasaan
menginginkan hukuman dan menyalahkan diri sendiri. Retardasi dan apatis
bermanifestasi sebagai bicara yang melambat, ketidakpedulian terhadap masa
depan, bicara yang terhalang, apatis terhadap masalah diri sendiri atau orang lain,
penampilan yang tidak rapi, bicara dengan suara rendah atau berbisik, dan
kegagalan untuk menjawab pertanyaan. Perasaan menginginkan hukuman dan
menyalahkan diri sendiri merupakan kecenderungan untuk menyalahkan atau
menghukum diri sendiri; kecemasan mengenai masalah tertentu; ketakutan
mengenai masa depan yang tidak jelas; perilaku yang mencela diri sendiri;
memperlihatkan mood depresi; mengekspresikan perasaan bersalah dan
penyesalan; preokupasi dengan ide bunuh diri, gagasan-gagasan yang tidak
diinginkan, dan ketakutan yang spesifik; dan merasa dirinya tidak berguna atau
berdosa.
Pembahasan mengenai kelompok gejala psikotik ini bukan merupakan
kriteria diagnostik untuk gangguan psikotik apapun. Pembahasan ini diberikan
hanya sebagai gambaran untuk beberapa jenis gejala pada psikosis untuk
memberikan pandangan bagi pembaca mengenai karakteristik gangguan perilaku
yang berkaitan dengan berbagai penyakit psikotik.

Skizofrenia lebih dari suatu psikosis


Meskipun skizofrenia merupakan penyakit psikotik yang paling sering
ditemukan dan paling dikenal dengan baik, penyakit ini tidak sama dengan

5
psikosis namun hanya merupakan salah satu penyebab psikosis. Skizofrenia
mengenai 1 persen dari populasi, dan di Amerika serikat terdapat lebih dari
300.000 episode skizofrenik akut tiap tahunnya. Antara 25 dan 50 persen pasien-
pasien skizofrenia mencoba untuk bunuh diri, dan 10 persen mengalami
keberhasilan tiap tahunnya, yang berkontribusi pada angka kematian yang delapan
kali lebih tinggi daripada populasi umum.

Gambar 9-1. Gejala positif dan negatif. Sindroma skizofrenia terdiri atas
campuran gejala-gejala yang umumnya dibagi menjadi dua kategori utama, yaitu
gejala positif dan negatif. Gejala-gejala positif, seperti delusi dan halusinasi,
mencerminkan perkembangan gejala psikosis; gejala ini bisa berlebih-lebihan dan
mungkin mencerminkan hilangnya persentuhan dengan kenyataan. Gejala negatif
mencerminkan hilangnya fungsi dan perasaan yang normal, seperti hilangnya
ketertarikan terhadap hal-hal dan tidak mampu untuk mengalami kebahagiaan.

Harapan hidup pasien skizofrenia kemungkinan 20 hingga 30 kali lebih pendek


daripada populasi umum, tidak hanya karena bunuh diri namun terutama akibat
penyakit kardivaskular prematur. Mortalitas yang dipercepat akibat penyakit
kardiovaskular prematur pada pasien-pasien skizofrenia tidak hanya disebabkan
oleh faktor-faktor genetik dan pilihan gaya hidup seperti merokok, diet yang
tidak sehat, dan kurangnya aktivitas fisik yang menyebabkan obesitas dan diabetes
namun juga, sayangnya, oleh pengobatan dengan beberapa obat-obatan
antipsikotik yang dapat meningkatkan insidensi obesitas dan diabetes itu sendiri
sehingga meningkatkan risiko bagi penyakit kardiovaskular. Di Amerika Sarikat,
lebih dari 20 pesen dari seluruh hari-hari keuntungan jaminan sosial digunakan
untuk perawatan pasien-pasien skizofrenia. Biaya langsung dan tidak langsung
yang ditimbulkan oleh skizofrenia itu sendiri di Amerika Serikat diperkirakan
adalah sebesar sepuluh milyar dolar setiap tahunnya.
Skizofrenia menurut definisi adalah gangguan yang harus bertahan selama 6
bulan atau lebih, yang mencakup setidaknya 1 bulan delusi, halusinasi, bicara
yang kacau, perilaku terganggu dengan jelas atau katatonik, atau gejala negatif.

6
Oleh karena itu, gejala-gejala skizofrenia seringkali dibagi menjadi gejala positif
dan negatif (Gambar 9-1).
Gejala positif disajikan dalam tabel 9-3. Gejala-gejala skizofrenia ini
seringkali ditekankan, karena gejala ini dapat muncul secara dramatis, dapat
meledak secara tiba-tiba saat pasien mengalami dekompensasi dan masuk ke
dalam episode psikotik (seringkali disebut patahan atau serangan psikotik,
sebagaimana keadaan terputusnya dari kenyataan), dan merupakan gejala-gejala
yang paling efektif diobati dengan obat-obatan antipsikotik. Delusi merupakan
salah satu jenis gejala positif; gejala ini biasanya melibatkan kesalahan
interpretasi persepsi atau pengalaman. Isi delusi yang paling umum pada
skizofrenia adalah delusi persekutorik, namun dapat terdiri dari berbagai tema
lainnya seperti delusi referensi (yaitu pikiran yang keliru bahwa sesuatu merujuk
pada dirinya sendiri), delusi somatik, religius, atau grandiosa. Halusinasi juga
merupakan jenis gejala positif (Tabel 9-3) dan dapat terjadi dalam tiap modalitas
sensorik (yaitu auditorik, visual, olfaktorius, gustatorik, dan taktil), namun
halusinasi auditorik adalah yang sejauh ini paling sering ditemukan dan
merupakan halusinasi penanda untuk skizofrenia. Gejala positif umumnya
mencerminkan kelebihan dalam fungsi yang normal, dan, selain delusi dan
halusinasi, juga bisa terdiri atas distorsi dan pembesar-besaran dalam bahasa dan
komunikasi (bicara kacau) serta dalam pemantauan perilaku (perilaku yang sangat
kacau atau katatonik atau teragitasi).

Tabel 9-3. Gejala-gejala positif psikosis dan skizofrenia


Delusi
Halusinasi
Distorsi atau pembesar-besaran dalam hal bahasa dan komunikasi
Bicara kacau
Perilaku kacau
Perilaku katatonik
Agitasi

Tabel 9-4. Gejala negatif skizofrenia


Afek tumpul

7
Penarikan diri secara emosional
Hubungan atau rapport yang buruk
Ketidakpedulian
Menarik diri dari sosial dan apatis
Kesulitan dalam pemikiran abstrak
Kurangnya spontanitas
Pemikiran stereotipik
Alogia: keterbatasan dalam kelancaran dan produktivitas pemikiran dan bicara
Avolisi: keterbatasan dalam memulai perilaku yang terarah
Anhedonia: kurangnya kesenangan atau minat
Gangguan perhatian

Gejala negatif disajikan dalam tabel 9-4 dan 9-5. Secara klasik, terdapat
setidaknya lima jenis gejala negatif, semuanya dimulai dengan huruf A (Tabel
9-5).
Alogia disfungsi komunikasi; keterbatasan kelancaran dan produktivitas
pikiran dan bicara
Afek tumpul atau datar keterbatasan rentang dan intensitas ekspresi
emosional
Asosialitas berkurangnya dorongan sosial dan interaksi
Anhedonia berkurangnya kemampuan untuk mengalami kebahagiaan
Avolisi berkurangnya hasrat, motivasi, atau kegigihan; keterbatasan dalam
memulai perilaku yang bertujuan

Tabel 9-5. Apa saja gejala-gejala negatif itu?


Domain Istilah Arti
deskriptif
Disfungsi Alogia Kurangnya bicara; misalnya, bicara sedikit,
komunikasi menggunakan sedikit kata-kata
Disfungsi afek Afek Penurunan rentang emosi (persepsi, pengalaman
tumpul dan ekspresi) misalnya, merasa kaku atau kosong
di dalam diri
Disfungsi Asosialitas Penurunan dorongan sosial dan interaksi,
sosialisasi misalnya, sedikitnya ketertarikan seksual, sedikit
teman, sedikit ketertarikan untuk menghabiskan
waktu bersama teman (atau sedikit waktu untuk
dihabiskan bersama)
Disfungsi Anhedonia Penurunan kemampuan untuk mengalami
kapasitas atau kegembiraan; misalnya, menyatakan bahwa hobi-

8
kesenangan hobi atau ketertarikan sebelumnya tidak
menyenangkan
Disfungsi Avolisi Penurunan keinginan atau kegigihan motivasi;
motivasi misalnya, penurunan kemampuan untuk
melakukan dan menyelesaikan tugas sehari-hari;
mungkin memiliki kebersihan personal yang
buruk

Gejala negatif pada skizofrenia umumnya dianggap sebagai penurunan


dalam fungsi normal, seperti afek tumpul, penarikan emosional, hubungan atau
rapport yang buruk, ketidakpedulian dan penarikan diri dari lingkungan sosial
secara apatis, mengalami kesulitan dalam pemikiran abstrak, pemikiran yang
stereotipik dan kurangnya spontanitas. Gejala ini berkaitan dengan rawat inap di
rumah sakit dalam jangka waktu yang lama dan buruknya fungsi sosial. Meskipun
penurunan fungsi normal ini tidak sedramatis gejala positif, adalah suatu hal yang
menarik untuk diperhatikan bahwa gejala negatif skizofrenia menentukan apakah
pasien pada akhirnya dapat berfungsi dengan baik atau memiliki outcome yang
buruk. Tentu saja pasien-pasien akan mengalami gangguan dalam kemampuannya
untuk berinteraksi dengan orang lain saat gejala positifnya sedang berada diluar
kendali, namun tingkat keparahan gejala negatif merekalah yang akan sangat
menentukan apakah mereka dapat hidup secara mandiri, mempertahankan
hubungan sosial yang stabil, atau kembali memasuki dunia kerja.
Gejala negatif pada skizofrenia dapat bersifat primer ataupun sekunder
(Tabel 9-6). Gejala negatif primer dianggap menjadi gambaran inti dari defisit
primer skizofrenia itu sendiri. Defisit skizofrenia lain yang mungkin
menampakkan diri sebagai gejala negatif dianggap disebabkan oleh gejala positif
psikosis atau akibat dari EPS (gejala ekstrapiramidalis) yang disebabkan oleh
obat-obatan antipsikotik. Gejala-gejala negatif juga dapat disebabkan oleh gejala-
gejala depresi atau deprivasi lingkungan. Sebagaimana yang disajikan dalam
Tabel 9-6, terdapat perdebatan apakah pembedaan gejala negatif primer dan
sekunder ini merupakan hal yang penting.
Karena gejala negatif sangat penting untuk outcome skizofrenia, penting
untuk memeriksanya dalam praktik klinis (Tabel 9-7). Meskipun skala penilaian

9
formal sebagaimana yang telah disajikan dalam tabel 9-8 dapat digunakan untuk
memeriksa gejala negatif dalam penelitian-penelitian, pada praktik klinis akan
lebih praktis untuk mengidentifikasi dan memantau gejala negatif dengan cepat
hanya dengan melakukan pengamatan (Gambar 9-2) atau dengan beberapa
pertanyaan sederhana (Gambar 9-3). Penilaian yang lebih kuantitatif untuk praktik
klinis dapat dengan cepat dibuat dengan menilai hanya empat item yang diambil
dari skala penilaian formal dan disajikan dalam Tabel 9-9; yaitu, penurunan
rentang emosi, penurunan ketertarikan, penurunan dorongan sosial, dan kuantitas
bicara yang terbatas.
Gejala-gejala negatif tidak hanya merupakan bagian dari sindroma
skizofrenia gejala-gejala ini juga bisa menjadi bagian dari fase prodromal
yang dimulai dengan gejala-gejala subsindroma yang tidak memenuhi kriteria
diagnostik skizofrenia dan terjadi sebelum onset sindroma yang lengkap (Gambar
9-4). Gejala negatif prodromal penting untuk dideteksi dan dipantau dari waktu ke
waktu pada pasien-pasien yang berisiko tinggi sehingga penatalaksanaan dapat
dimulai pada saat tanda pertama psikosis muncul (Gambar 9-4). Gejala negatif
juga dapat bertahan diantara episode-episode psikotik saat skizofrenia telah
dimulai dan mengurangi fungsi sosial dan okupasional saat tidak ditemukan
adanya gejala-gejala positif.

Tabel 9-6 Gejela negatif primer dan sekunder


Primer: merupakan sifat dari proses penyakit itu sendiri
Sekunder: diakibatkan oleh faktor-faktor lain, seperti depresi, gejala
ekstrapiramidal (EPS), penarikan diri yang mencurigakan
Sindroma defisit: Gejala negatif primer kronis
Apakah perbedaan ini penting?
YA
Gejala yang merupakan gejala sekunder bisa menyerupai gejala negatif primer
Misalnya, ekspresi wajah yang tidak responsif
o Tanda akan penurunan responsivitas emosional dan pengalaman, yaitu
anhedonia?
o Akibat dari EPS?
TIDAK
Gejala negatif, apakah itu primer atau sekunder, masih mempengaruhi outcome
dan perlu dihindari

10
Tabel 9-7 Mengapa kita harus memeriksa gejala negatif
1. Pada uji klinis
o Untuk mengukur efektivitas intervensi dalam mengobati gejala negatif
- Intervensi farmakologis
- Intervensi psikososial, kognitif, dan perilaku
2. Pada praktik klinis
o Untuk mengidentifikasi pasien-pasien di tempat praktik yang memiliki
gejala negatif dan menilai tingkat keparahan gejala-gejala ini
o Untuk memantau respon pasien anda terhadap intervensi farmakologis dan
nonfarmakologis

Tabel 9-8
BPRS Skala penilaian psikiatrik singkat (faktor retardasi)
PANSS Skala sindrom positif dan negatif (subskala gejala negatif, faktor
negatif
SANS Skala untuk penilaian gejala-gejala negatif
NSA 16 Penilaian gejala negatif
SDS Daftar untuk sindroma defisit

Karena meningkatnya kesadaran akan pentingnya gejala-gejala negatif,


deteksi dan penatalaksanaannya saat ini telah ditekankan. Meskipun telah terdapat
fakta bahwa penatalaksanaan dengan obat-obatan antipsikotik kita saat ini terbatas
kemampuannya untuk mengobati gejala-gejala negatif, intervensi psikososial yang
dilakukan bersamaan dengan antipsikotik dapat membantu dalam mengurangi
gejala-gejala negatif. Bahkan terdapat kemungkinan bahwa memulai
penatalaksanaan untuk gejala-gejala negatif selama fase prodromal skizofrenia
dapat menunda atau mencegah onset penyakit, namun hal ini masih menjadi
bahan penelitian saat ini.

Diluar gejala positif dan negatif skizofrenia


Meskipun tidak dikenal secara formal sebagai bagian dari kriteria diagnostik
skizofrenia, sejumlah penelitian telah melakukan subkategorisasi terhadap gejala-
gejala penyakit ini menjadi lima dimensi: tidak hanya gejala positif dan negatif
namun juga gejala kognitif, gejala agresif dan gejala afektif (Gambar 9-5). Ini

11
barangkali merupakan hal yang lebih canggih lagi jika mempersulit ragam
deskripsi gejala-gejala skizofrenia.

Gambar 9-2. Gejala yang teridentifikasi dengan pengamatan. Beberapa gejala


negatif skizofrenia seperti kurangnya bicara, tidak rapi, dan terbatasnya kontak
mata dapat diidentifikasi semata-mata dengan mengamati pasien

Gambar 9-3. Gejala negatif yang teridentifikasi dengan memberikan


pertanyaan. Gejala negatif skizofrenia lainnya dapat diidentifikasi dengan
pertanyaan-pertanyaan sederhana. Sebagai contohnya, pertanyaan singkat dapat
mengungkapkan derajat responsivitas emosional, tingkat ketertarikan dalam hobi
atau dalam mengejar tujuan hidup, dan keinginan untuk memulai dan
mempertahankan kontak sosial.

Tabel 9-9 Item terpilih untuk penilaian klinis dengan cepat


1.Penurunan rentang emosi
Dasarkan penilaian yang diberikan pada jawaban subjek terhadap
pertanyaan-pertanyaan berikut:
Pernahkan anda merasa gelisah, gugup, atau cemas di minggu lalu? Apakah hal
itu adalah seperti anda yang biasanya? Apa yang membuat anda merasakannya?
(Ulangi pertanyaan untuk rasa sedih, bahagia, takut, terkejut, dan marah)
Pada minggu lalu, apakah terdapat saat-saat dimana anda merasa kaku dan
merasakan kekosongan di dalam diri anda?
1. Rentang emosi normal
2. Penurunan minimal dalam rentang emosi, bisa sedikit berbeda dari normal
3. Rentang emosi terlihat terbatas relatif dibandingkan orang normal namun
subjek secara meyakinkan melaporkan sedikitnya mengalami empat
pengalaman emosional
4. Subjek secara meyakinkan mengidentifikasi dua atau lebih pengalaman
emosional
5. Subjek dapat secara meyakinkan mengidentifikasi hanya satu pengalaman

12
emosional
6. Subjek melaporkan sedikit atau tidak ada rentang emosi sama sekali

2. Penurunan rasa ketertarikan


Dasarkan pemberian nilai pada penilaian rentang dan intensitas
ketertarikan yang dimiliki subjek
Apa yang anda gemari? Apa lagi yang anda gemari? Pernahkah anda melakukan
hal-hal ini di minggu lalu? Apakah anda tertarik dengan apa yang sedang terjadi di
dunia? Apakah anda membaca koran? Apakah anda menonton berita di TV?
Bisakah anda memberitahu saya mengenai beberapa berita penting dari minggu
lalu? Apakah anda suka olahraga? Apa olahraga favorit anda? Yang mana yang
merupakan tim favorit anda? Siapa pemain terbaik dalam olahraga yang anda
senangi? Pernahkan anda berolahraga pada minggu lalu?
1. Pemahaman tujuan yang normal
2. Penurunan tujuan yang minimal, bisa sedikit berbeda dari normal
3. Tujuan hidup yang sedikit tidak jelas namun aktivitas yang dilakukan saat
ini mengesankan bahwa terdapat tujuan
4. Subjek mengalami kesulitan untuk sampai pada tujuan hidup namun
aktivitas yang dilakukan mengarah ke arah satu tujuan atau beberapa
tujuan yang terbatas
5. Tujuan-tujuan sangat terbatas atau harus disarankan dan aktivitas tidak
berfokus ke arah pencapaian salah satu darinya
6. Tidak ada tujuan hidup yang teridentifikasi
Penurunan ketertarikan: Nilai apakah pasien memiliki intensitas dan rentang
ketertarikan yang normal

3.Penurunan dorongan sosial


Nilailah berdasarkan respon pasien terhadap pertanyaan-pertanyaan
berikut:
Anda tinggal sendiri atau dengan orang lain?
Apakah anda senang berada dikelilingi oleh orang-orang? Apakah anda

13
menghabiskan banyak waktu dengan orang lain?
Apakah anda memiliki kesulitan untuk merasa dekat dengan mereka?
Bagaimana teman-teman anda? Seberapa sering anda bertemu dengan mereka?
Apakah anda bertemu dengan mereka minggu terakhir ini? Pernahkah anda
menelepon mereka? Saat anda pergi bersama pada minggu terakhir ini, siapa yang
memutuskan apa yang akan dilakukan dan kemana kalian akan pergi?
Apakah ada seseorang yang mengkhawatirkan kebahagiaan dan kesejahteraan
anda?
1. Dorongan sosial yang normal
2. Penurunan dorongan sosial minimal, bisa sedikit berbeda dari normal
3. Keinginan akan interaksi sosial terlihat sedikit menurun
4. Penurunan yang jelas dalam hal keinginan untuk memulai hubungan
sosial, namun sejumlah hubungan dimulai tiap minggu
5. Penurunan yang sangat jelas dalam hal keinginan subjek untuk memulai
hubungan sosial, namun beberapa hubungan dipertahankan melalui inisiasi
hubungan oleh subjek (seperti dengan keluarga)
6. Tidak ada keinginan untuk memulai interaksi sosial apapun
Penurunan dorongan sosial: Nilai tingkat dorongan sosial dengan meneliti jenis
interaksi sosial dan frekuensinya. Ingat untuk memberikan penilaian dengan
merujuk pada subjek normal yang telah dicocokkan usianya dengan subjek.

2. Penurunan kuantitas bicara


Tidak ada pertanyaan spesifik, nilai berdasarkan pengamatan selama
wawancara
1. Kuantitas bicara normal
2. Penurunan minimal dalam hal kuantitas bicara, bisa sedikit berbeda dari
normal
3. Kuantitas bicara menurun, namun lebih pasien bisa lebih banyak berbicar
jika diberikan sedikit dorongan
4. Aliran bicara dipertahankan hanya dengan dorongan secara teratur
5. Respons biasanya terbatas pada beberapa kata-kata dan/atau rincian hanya

14
diperoleh dengan dorongan atau suapan
6. Respon biasanya bersifat nonverbal atau terbatas pada satu atau dua kata
meskipun telah terdapat upaya untuk mendatangkan lebih banyak kata-
kata
Kuantitas bicara yang terbatas: Bagian ini tidak membutuhkan pertanyaan yang
spesifik dan dinilai berdasarkan pengamatan bicara pasien selama wawancara
Semua penilaian harus menilai fungsi/perilaku pasien dengan merujuk pada
subjek normal yang telah dicocokkan usianya dengan subjek

Gambar 9-4. Gejala negatif pada fase prodromal. Gejala negatif skizofrenia
dapat muncul selama fase prodromal, sebelum terbentuknya sindroma lengkap
skizofrenia dengan baik gejala positif dan negatif. Secara teori, jika gejala negatif
prodromal tersebut dapat diidentifikasi secara dini dan diobati dengan intervensi
psikososial dan farmakologis sebelum onset serangan psikotik, akan menjadi hal
yang mungkin untuk menunda atau bahkan mencegah onset gejala lengkap
skizofrenia.

Tumpang tindih antara kelima dimensi gejala skizofrenia ini disajikan dalam
gambar 9-6A, dan sebagian gejala yang berpotensi mengalami tumpang tindih
disajikan dalam gambar 9-6B. Gejala-gejala ini adalah gejala-gejala agresif seperti
tindakan penyerangan, perilaku yang kasar secara verbal, dan tindakan kekerasan
secara terang-terangan yang dapat terjadi bersamaan dengan gejala-gejala positif
seperti delusi dan halusinasi, meskipun hal ini tidak selalu terjadi pada tiap kasus.
Sulit untuk memisahkan gejala disfungsi kognitif formal dan disfungsi afektif
yang berasal dari gejala negatif, seperti yang disajikan dalam Gambar 9-6B.
Karena penelitian sedang mencoba untuk menentukan letak area spesifik otak
yang mengalami disfungsi untuk tiap domain gejala dan para ilmuwan juga
sedang mencoba untuk mengembangkan penatalaksanaan yang lebih baik untuk
gejala negatif, kognitif dan afektif skizofrenia yang terabaikan, terdapat upaya

15
yang masih terus-menerus berlangsungg untuk mengukur dan memeriksa gejala-
gejala tersebut secara independen.
Secara khusus, baterai penilaian neuropsikologis sedang dikembangkan
untuk mengkuantifikasi gejala-gejala kognitif, untuk menunjukkan bagaimana
saat gejala-gejala tersebut terlepas dari gejala-gejala skizofrenia lainnya, dan
untuk mendeteksi perbaikan kognitif setelah penatalaksanan dengan sejumlah
obat-obatan psikotropik terbaru yang saat ini sedang diujikan. Gejala-gejala
kognitif skizofrenia dan penyakit lainnya yang menjadikan psikosis sebagai
cirinya terkait dapat bertumpang tindih dengan gejala-gejala negatif, sehingga
baterai percobaan mencoba untuk menguraikan gejala-gejala kognitif dari gejala-
gejala negatif. Gejala-gejala yang bertumpang tindih bisa mencakup gangguan
pikiran pada skizofrenia dan kadangkala penggunaan bahasa secara aneh, seperti
inkoherensi, asosiasi longgar, dan neologisme. Gangguan perhatian dan gangguan
pengolahan informasi merupakan gangguan kognitif spesifik lainnya yang
berhubungan dengan skizofrenia. Faktanya, gangguan kognitif yang paling umum
dan paling berat pada skizofrenia dapat mencakup gangguan kelancaran verbal
(kemampuan untuk menghasilkan bicara spontan), masalah dengan pembelajaran
secara berurutan (dari suatu daftar item atau urutan kejadian), dan gangguan
dalam kewaspadaan untuk fungsi eksekutif (masalah dengan mempertahankan dan
memfokuskan perhatian, konsentrasi, membuat prioritas, dan memodulasi
perilaku berdasarkan isyarat sosial).
Gejala kognitif skizofrenia yang penting disajikan pada tabel 9-10. Gejala-
gejala ini tidak termasuk gejala-gejala demensia dan gangguan memori yang lebih
mencirikan penyakit Al-zheimer, namun gejala-gejala kognitif skizofrenia
menekankan adanya disfungsi eksekutif, yang meliputi permasalahan dalam
menunjukkan dan mempertahankan tujuan, mengalokasikan sumberdaya secara
bijaksana, dan mengevaluasi sert memantau kinerja, dan memanfaatkan
keterampilan-keterampilan ini untuk menyelesaikan masalah. Penting untuk
mengenali dan memantau gejala-gejala kognitif skizofrenia karena gejala ini
merupakan satu-satunya fungsi yang terkuat yang menghubungkan dunia nyata
bahkan lebih kuat dari gejala-gejala negatif.

16
Gambar 9-6A dan B. Tumpang tindih gejala. Meskipun skizofrenia secara
konseptual dapat dibagi menjadi lima dimensi gejala, sebagaimana yang terlihat
pada gambar 9-5, pada kenyataannya terdapat kesepatakan yang baik mengenai
tumpang tindih diantara dimensi gejala yang terpisah ini (A). Khususnya, gejala
agresif seperti tindakan penyerangan dan penyalahgunaan kata-kata seringkali
terjadi berkaitan dengan gejala-gejala positif. (B). Gangguan dalam perhatian dan
fungsi eksekutif serta gejala afektif seperti hilangnya ketertarikan dapat sulit
untuk dibedakan dari gejala negatif (B).

Gejala skizofrenia tidak selalu bersifat khas untuk skizofrenia saja


Penting untuk menyadari bahwa beberapa penyakit selain skizofrenia dapat
berbagi beberapa dari lima dimensi gejala yang sama yang dijelaskan disini untuk
skizofrenia dan diperlihatkan dalam Gambar 9-5. Oleh karena itu, gangguan selain
skizofrenia bisa memiliki gejala-gejala positif seperti gangguan bipolar, gangguan
skizoafektif, depresi psikotik, penyakit Alzheimer dan demensia organik lainnya,
penyakit psikotik masa kanak, psikosis yang diinduksi obat, dan lain-lain (Gambar
9-7).
Gejala negatif juga dapat terjadi pada penyakit lain dan juga dapat
bertumpang tindih dengan gejala-gejala kognitif dan afektif yang terjadi pada
penyakit ini. Namun, sebagai keadaan defisit primer (Gambar 9-8), gejala-gejala
negatif bersifat khas untuk skizofrenia. Di sisi lain, gejala-gejala negatif yang
diakibatkan oleh penyebab lain sering terjadi pada skizofrenia namun tidak selalu
bersifat khas untuk gangguan ini (Gambar 9-8).

Tabel 9-10 Gejala kognitif skizofrenia


Permasalahan dalam menunjukkan dan mempertahankan tujuan
Permasalahan dalam mengalokasikan sumber daya secara bijaksana
Permasalahan dalam memfokuskan perhatian
Permasalahan dalam mempertahankan perhatian
Permasalahan dalam mengevaluasi fungsi
Permasalahan dalam memantau kinerja
Permasalahan dalam menentukan prioritas
Permasalahan dalam memodulasi perilaku berdasarkan isyarat sosial
Permasalahan dengan pembelajaran yang membutuhkan urutan

17
Gangguan kelancaran verbal
Kesulitan dalam menyelesaikan permasalahan

Gambar 9-7. Gejala positif pada seluruh penyakit. Gejala positif tidak hanya
berkaitan dengan skizofrenia namun juga dapat terjadi pada beberapa gangguan
lain yang dapat berhubungan dengan gejala-gejala psikotik, termasuk gangguan
bipolar, gangguan skizoafektif, penyakit psikotik masa kanak, penyakit Alzheimer
dan demensia organik lainnya, depresi psikotik, dan lain-lain.

Skizofrenia tentunya tidak merupakan satu-satunya penyakit yang disertai


dengan gejala-gejala kognitif. Autisme, demensia pasca stroke (infark pembuluh
darah atau multi-infark), penyakit Alzheimer, dan banyak demensia organik
lainnya (demensia parkinsonian/ Lewy body; penyakit Pick atau degenerasi lobus
frontotemporal, dan lain-lain) juga dapat berkaitan dengan disfungsi kognitif yang
sama dengan yang terlihat pada skizofrenia (Gambar 9-9).
Terakhir, gejala-gejala agresif dan permusuhan terjadi pada sejumlah
penyakit-penyakit lain, khususnya pada mereka yang mengalami masalah
pengendalian impuls. Gejala-gejala ini mencakup rasa permusuhan yang terang-
terangan, seperti tindakan kekasaran secara verbal atau fisik atau bahkan tindakan
penyerangan; perilaku melukai diri sendiri termasuk bunuh diri; dan pembakaran
atau pengrusakan barang-barang. Jenis impulsivitas lainnya, seperti kepura-puraan
seksual, juga berada dalam kategori gejala agresif dan permusuhan ini. Gejala-
gejala yang sama ini sering kali berhubungan dengan gangguan bipolar, psikosis
masa kanak, gangguan kepribadian borderline, gangguan kepribadian antisosial,
penyalahgunaan obat, demensia Alzheimer dan demensia lainnya, gangguan
pemusatan perhatian dan hiperaktif, gangguan perilaku pada masa kanak, dan
banyak lainnya (Gambar 9-10).

Gambar 9-8. Penyebab gejala-gejala negatif. Gejala negatif pada skizofrenia


bisa merupakan defisit inti primer dari penyakit (1o defisit) atau disebabkan oleh
depresi (2o ke dep), diakibatkan oleh gejala ekstrapiramidalis (2o ke EPS),

18
disebabkan oleh deprivasi lingkungan, atau bahkan diakibatkan oleh gejala-gejala
positif pada skizofrenia.

Gambar 9-9. Gejala kognitif pada seluruh penyakit. Gejala kognitif tidak
hanya berkaitan dengan skizofrenia namun juga dengan beberapa penyakit lainnya
seperti autisme, penyakit Alzheimer, setelah kejadian serebrovaskular (pasca
stroke) dan banyak lainnya.

Gejala afektif seringkali dihubungkan dengan skizofrenia, namun hal ini


selalu berarti bahwa mereka memenuhi kriteria diagnostik untuk ansietas penyerta
atau gangguan afektif. Meskipun demikian, mood depresi, mood yang gelisah,
merasa salah, tegang, iritabilitas dan cemas seringkali menyertai skizofrenia.
Berbagai gejala-gejala ini juga merupakan gambaran yang menonjol pada
gangguan depresi mayor, depresi psikotik, gangguan bipolar, gangguan
skizoafektif, demensia organik, gangguan psikotik masa kanak, dan kasus depresi
yang resisten terhadap pengobatan, gangguan bipolar, dan skizofrenia,
dibandingkan dengan yang lainnya (Gambar 9-11).

Sirkuit otak dan dimensi gejala pada Skizofrenia


Seperti halnya pada gangguan psikiatri lainnya, berbagai gejala skizofrenia
dihipotesiskan terlokalisasi pada regio otak tertentu (Gambar 9-12). Secara
spesifik, gejala positif skizofrenia telah lama dihipotesiskan terlokalisasi pada
sirkuit mesolimbik yang mengalami kelainan fungsi, khususnya melibatkan
nukleus accumbens. Nukleus accumbens dianggap menjadi bagian dari sirkuit
reward otak atau yang mengatur rasa kepuasan akan penghargaan, sehingga tidak
mengejutkan bahwa permasalahan mengenai reward dan motivasi pada
skizofrenia gejala-gejala yang dapat bertumpang tindih dengan gejala negatif
dan menyebabkan penyalahgunaan rokok, obat-obatan dan alkohol juga dapat
dikaitkan dengan area otak ini.

19
Gambar 9-10. Gejala agresif pada semua penyakit. Gejala agresif dan
permusuhan berhubungan dengan beberapa keadaan selain skizofrenia, meliputi
gangguan bipolar, gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktif (ADHD),
gangguan perilaku, psikosis masa kanak, gangguan kepribadian borderline dan
gangguan kepribadian antisosial, penyakit Alzheimer dan demensia lainnya.

Gambar 9-11. Gejala afektif pada semua penyakit. Gejala afektif tidak hanya
merupakan penanda untuk gangguan depresi mayor namun juga sering berkaitan
dengan gangguan psikiatri lainnya, termasuk gangguan bipolar, gangguan
skizofrenia dan skizoafektif, gangguan mood masa kanak, depresi dengan bentuk
psikotik, gangguan psikotik dan mood yang resisten terhadap pengobatan, dan
penyebab depresi organik seperti penyalahgunaan zat.

Korteks prefrontal dianggap menjadi simpul utama dalam hubungan sirkuit


otak yang mengalami kelaian fungsi, yang bertanggung jawab untuk masing-
masing gejala yang tersisa pada skizofrenia; secara spesifik, mesokorteks dan
korteks prefrontal ventromedial untuk gejala negatif dan afektif, dan korteks
prefrontal dorsolateral untuk gejala-gejala kognitif, dan korteks orbitofrontal dan
hubungannya ke amigdala untuk gejala-gejala agresif dan impulsif (Gambar 9-
12).
Model ini benar-benar terlalu menyederhanakan dan terlalu bersifat
reduktionistik, karena tiap bagian otak memiliki beberapa fungsi dan setiap fungsi
tentu saja didistribusikan pada lebih banyak area otak yang banyak.

Gambar 9-12. Lokalisasi domain-domain gejala. Domain-domain gejala


skizofrenia yang berbeda-beda diduga diatur oleh bagian otak yang khusus dan
spesifik terhadap gejala tersebut. Gejala positif dari skizofrenia diduga diatur oleh
jalur mesolimbik dengan gangguan fungsi, sementara gejala negatif diduga
berhubungan dengan jalur mesokortikal dengan gangguan fungsi, serta daerah
mesolimbik seperti nukleus akumbens yang mengatur jalur reward atau
hadiah yang berkaitan erat dengan motivasi. Nukleus akumbens juga berkaitan

20
dengan peningkatan penyalahgunaan narkotika pada pasien skizofrenia. Gejala
afektif berhubungan dengan korteks prefrontal ventromedial, sementara gejala
agresif (kontrol impuls) berhubungan dengan gangguan pemrosesan informasi
oleh korteks orbitofrontal dan amigdala. Gejala kognitif berhubungan dengan
gangguan pemrosesan informasi oleh korteks prefrontal dorsolateral. Walaupun
fungsi tiap bagian otak biasanya saling tumpang tindih satu sama lain, namun
pemahaman mengenai fungsi spesifik tiap bagian otak akan membantu
penyesuaian terapi pada masing-masing individual penderita skizofrenia.
Alokasi gejala-gejala spesifik kepada bagian-bagian tertentu dari otak memiliki
tidak hanya membantu penelitian, namun juga bermakna baik secara heuristik
maupun klinis. Tiap pasien memiliki gejala yang unik dan respons yang berbeda-
beda terhadap terapi, maka kita harus mempertimbangkan bagian otak mana yang
berperan dalam gejala yang ditampilkan agar tatalaksana yang sesuai dapat
diberikan. Tiap daerah otak memiliki neurotransmitter, enzim, reseptor dan gen
tersendiri dalam proses kerjanya, dan pemahaman mengenai hal ini dapat
membantu pemilihan jenis terapi dan evaluasi efektifitasnya.
Contohnya, gejala positif pada pasien skizofrenia secara teori berhubungan
dengan daerah mesolimbik/nukleus akumbens dan neurotransmitter dopamin,
dengan pengaruh sekunder dari serotonin, glutamat, GABA, dll. Gejala emosional
seperti gejala afektif dan sosial berhubungan dengan daerah orbital, medial dan
ventral korteks prefrontal, sementara gejala kognitif eksekutif berhubungan
dengan daerah dorsolateral korteks prefrontal. Korteks prefrontal daerah
dorsolateral menggunakan neurotransmitter dopamin dan beberapa lainnya.

Gambar 9-13. Gejala positif dan sirkuit mesolimbik. Gejala positif skizofrenia
dikaitkan dengan kelainan fungsi pada sirkuit mesolimbik; neurotransmiter yang
mengatur fungsi neuronal mesolimbik mencakup dopamin (DA), yang
memainkan peran pengaturan yang lebih dominan, serta beberapa neurotransmiter
lain yang memainkan peran penting namun peran regulasi yang lebih sedikit,
seperti serotonin (5HT), asam gamma aminobutirat (GABA), dan glutamat (glu).

21
Gambar 9-14. Gejala emosional dan kognitif dan sirkuit mesokortikal. Gejala
emosional skizofrenia (seperti gejala-gejala afektif, gejala-gejala impulsivitas,
tidak adanya motivasi, tidak adanya dorongan sosial) secara teori dimediasi oleh
regio-regio korteks prefrontal yang berbeda dari gejala-gejala kognitif. Secara
spesifik, gejala-gejala emosional skizofrenia dihipotesiskan berhubungan dengan
pengolahan informasi yang abnormal pada korteks prefrontal orbital, medial, dan
ventral (kiri), sementara gejala kognitif skizofrenia dihipotesiskan berkaitan
dengan pengolahan informasi yang abnormal pada korteks prefrontal dorsolateral
(kanan).

Gambar 9-15. Gejala kognitif dan korteks prefrontal dorsolateral. Korteks


prefrontal dorsolateral, yang dihubungkan dengan gejala-gejala kognitif
skizofrenia, dimodulasi oleh neurotransmiter dopamin (DA) serta oleh beberapa
neurotransmiter lain, termasuk norepinefrin (NE), asetilkolin (Ach), serotonin
(5HT), glutamat (glu), dan histamin (HA). Sirkuit di korteks prefrontalis juga
dimodulasi oleh sejumlah molekul yang penting pada pembentukan sinaps seperti
disbindin, neuregulin, dan DISC-1 (Disrupted In SChizophrenia-1).

Apa tujuan melakukan dekonstruksi diagnosis skizofrenia ke dalam domain-


domain gejalanya dan kemudian mencocokkan masing-masing gejala dengan
sirkuit otak yang dihipotesiskan mengalami kelainan fungsi dan neurotransmiter
yang meregulasi area otak tersebut? Strategi ini tidak hanya membantu dokter
untuk memberikan kumpulan taktik penatalaksanaan psikofarmaka yang telah
disesuaikan secara spesifik untuk masing-masing individu. Bantuan ini meliputi
pengetahuan bahwa, tiap neurotransmiter yang meregulasi sirkuit tertentu
berkaitan dengan agen farmakologi yang khas, yang dapat meningkatkan ataupun
menghambatnya, bergantung pada outcome yang diinginkan (Gambar 9-16).
Ketika salah satu agen untuk neurotransmiter tertentu tidak efektif, pendekatan ini
tidak hanya menyatakan hasil mengenai agen lainnya untuk neurotransmiter yang
sama itu, namun juga agen-agen lain untuk neurotransmiter lain yang dapat
bekerja bersama untuk membentuk kumpulan ko-terapi logis untuk meredakan

22
gejala. Bonus tambahan untuk pendekatan ini adalah bahwa penatalaksanaan ini
juga menyatakan gen spesifik mana yang mungkin terlibat pada tiap gejala
tertentu pada area otak tertentu (Gambar 9-17). Informasi terakhir ini sangat
penting untuk mengembangkan pendekatan genetik yang rasional untuk penilaian
risiko untuk masing-masing pasien dan keluarganya dan akan membantu dalam
menginterpretasikan hasil pemeriksaan pencitraan sistem saraf fungsional untuk
menilai endofenotipe biologis pasien ini, yang menunjukkan seberapa efisien
pengolahan informasi mereka pada regio otak yang spesifik dan apakah keadaan
ini meningkatkan kesempatan pemulihan gejala mereka dan mengurangi
kemungkinan untuk mengalami relaps.

Neurotransmiter dan Sirkuit pada Skizofrenia


Dopamin
Mekanisme biologis yang mendasari skizofrenia masih belum diketahui. Namun,
neurotransmiter monoamin dopamin (DA) telah lama memainkan peran yang
penting dalam hipotesis.......

23