Factores de coagulacin

El proceso de coagulacin implica toda una serie de reacciones enzimticas

encadenadas de tal forma que actan como un alud o avalancha, amplificndose en cada
paso: un par de molculas iniciadoras activan un nmero algo mayor de otras molculas,
las que a su vez activan un nmero an mayor de otras molculas, etc.

En esta serie de reacciones intervienen ms de 12 protenas, iones de Ca2+ y algunos

fosfolpidos de membranas celulares.

A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulacin se les

denomina "Factor" y comnmente se lo designa por un nmero romano elegido de
acuerdo al orden en que fueron descubiertos.

Siete de los factores de coagulacin ( precalicrena factor V, protrombina Factor

II, proconvertina factor VII, factor antihemoflico beta IX, factor Stuart
X, tromboplastina plasmtica XI y factor Hageman XII) son zimgenos
sintetizados en el hgado , esto es, proenzimas que normalmente no tienen una actividad
cataltica importante, pero que pueden convertirse en enzimas activas cuando se
hidrolizan determinadas uniones peptdicas de sus molculas.

Estas proenzimas, una vez recortadas, se convierten en proteasas de la familia de las

serina proteasas; capaces de activar a las siguientes enzimas de la cascada.

Una enzima activa "recorta" una porcin de la siguiente protena inactiva de la cascada,
activndola.

Algunos factores de coagulacin requieren vitamina K para su sntesis en el hgado,

entre ellos los factores II (protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemoflico beta) y
X (Stuart).

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Resumen de la cascada de coagulacin

La cascada de coagulacin se divide para su estudio, clsicamente en tres vias: La via

intrnseca, la va extrnseca y la va comn.

Las vas intrnseca y extrnseca son las vas de iniciacin de la cascada, mientras que la
va comn es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la conversin de
fibringeno en fibrina.

Esta divisin es un tanto arbitraria y tiene ms que ver con las deficiencias de las
tcnicas que en su momento se utilizaron para desentraar los mecanismos implicados,
que con lo que ocurre realmente en una lesin vascular; ya que en este ltimo caso se
establecen varias interrelacciones entre las vas de iniciacin.

2. 1. Mecanismo bsico
Cada reaccin de estas vas da como resultado el ensamblado de un complejo
compuesto por una enzima (factor de coagulacin activado), un sustrato (proenzima de
un factor de coagulacin) y un cofactor que acta acelerando la reaccin.

Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipdica y se

mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+ . Por lo tanto la
reaccin en cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamble puede ocurrir;
por ejemplo sobre la superficie de plaquetas activadas.

Tanto la va intrnseca como la va extrnseca desembocan en la conversin del factor X

en Xa (la letra "a" como subndice "a" significa "activado") punto en el que se inicia la
va comn.

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Wiki: Coagulacin (5/17)

3. Va intrnseca

Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era capaz de
coagular "intrnsecamente" por esta va sin necesidad de contar con la ayuda de factores
externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente as.

El proceso de coagulacin en esta va se desencadena cuando la sangre entra en contacto

con una superficie "extraa", es decir, diferente al endotelio vascular.

En el caso de una lesin vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras
colgenas del tejido conectivo , proporcionan el punto de iniciacin.

En general las superficies polianinicas (cargadas negativamente) pueden cumplir el

mismo papel, materiales no orgnicos tales como el vidrio , el caoln y algunas resinas
pueden actuar como desencadenantes de la reaccin.

A esta va es posible subdividirla en tres pasos:

3. 1. Formacin del factor XI a

En esta etapa participan cuatro protenas: Precalicrena, Quiningeno de alto peso

molecular (HMWK) y los factores XII y XI. Esta etapa no requiere de iones calcio.

Estos cuatro factores se adsorben sobre la superficie cargada negativamente, formando

el complejo cebado

4. Va extrnseca

Recibi este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento que la
iniciacin de esta va requera de factores ajenos a la sangre.

Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de
tejidos, se genera muy rpidamente factor Xa. En este caso la activacin de la proenzima
X es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y tromboplastina (llamada
tambin factor III o factor tisular).

El factor tisular es una lipoprotena sintetizada en el endotelio de los vasos sanguneos

de todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en pulmn , cerebro y
placenta . El factor tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las
clulas endoteliales y es secretado en respuesta a una lesin, o bajo el efecto de algunas
citoquinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), InterLeucina 1 (IL-1); o
por endotoxinas bacterianas .

La va extrnseca es muy rpida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos

pasos; mientras que la intrnseca insume varios minutos.

. Va comn
Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vas confluyen en la llamada va
comn.
La va comn termina con la conversin de fibringeno en fibrina, y el posterior
entrecruzamiento de la misma estabilizando el cogulo.
La va comn implica tres etapas:
5. 1. Formacin de trombina

Representacin del mecanismo de activacin de la trombina

La trombina (tambin llamada factor II a) es una proteasa generada por la ruptura de la
cadena proteica de la proenzima protrombina (factor II), una glicoprotena constituida
por 582 aminocidos y con 12 puentes disulfuro intracatenarios.
La trombina se activa luego de que la proteasa Xa hidroliza dos uniones peptdicas de la
protrombina. La Xa produce en primer trmino la escicin de un fragmento de 32 KDa
de la region N-terminal de la cadena, cortndola sobre una unin arginina - treonina . En
segundo trmino produce la ruptura de un enlace entre una arginina y una isoleucina ;
sin embargo estos dos ltimos fragmentos permanecen unidos por un puente disulfuro.
La trombina es una serina-proteasa similar a la tripsina , pero mucho ms selectiva.
Ataca casi de manera exclusiva las uniones arginina con un aminocido cargado
positivamente en sus sustratos.

conversin de protrombina a trombina debida al factor Xa se acelera notablemente por la

formacin de un complejo con el factor Va y Ca2+ sobre la superficie de las membranas
plaquetarias (fosfolpidos de membrana).

El factor Xa y la protrombina se adsorben sobre la membrana utilizando iones Ca2+

como puentes. El factor Va se une a la protrombina acelerando la reaccin.
El factor Va se produce por la accin de la trombina sobre el factor V en un claro
ejemplo de una reaccin que va acelerndose a medida que progresa (autoacelerada).

5. 2. Formacin de fibrina

El fibringeno (factor I) es una glicoprotena compuesta por seis cadenas polipeptdicas:

dos A-alfa, dos B-beta y dos gamma; unidas entre s por puentes disulfuro.

Se trata de una molcula alargada y simtrica formada por tres dominios globulares
conectados por segmentos fibrilares.

Cada mitad de la molcula se encuentra formada por tres cadenas (A-alfa, B-beta y
gamma) que se enrollan en una triple hlice muy compacta en los sectores fibrilares.
Los extremos amino de las seis cadenas se renen en el dominio globular central.

En un hecho que parecera muy curioso, los extremos N-terminales de las cadenas A-
alfa y B-beta emergen como cabos libres del dominio globular central.

Representacin de la molcula de fibringeno

Estas cadenas son muy ricas en aspartato y glutamato , adems las cadenas B-beta
poseeen en esta regin residuos tirosina-O-sulfato formados postraduccionalmente.
Estos residuos con una alta tendencia a adquirir carga negativa contribuyen a formar
una regin central con una muy alta densidad de carga.

Esta regin electronegativa central es la responsable de la repulsin entre molculas de

fibina que las mantiene en solucin.

La trombina ataca los enlaces arginina - glicina presentes en estos "cabos libres",
separando cuatro pptidos; dos segmentos A de 18 aminocidos cada uno (provenientes
de las cadenas A-alfa), y dos segmentos B de 20 aminocidos (provenientes de las
cadenas B-beta). A estos pptidos se los suele denominar "fibrinopptidos".

El resto que queda de la molcula es un monmero de fibrina de composicin

alfa2beta2gamma2.

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eliminarse los fibinopptidos desaparecen las fuerzas de repulsin intermoleculares con

lo que los monmeros de fibrina tienden a agruparse espontneamente formando
asociaciones altamente ordenadas.

Los monmeros se disponen uno a continuacin del otro, cabeza con cabeza en forma
de largas hebras. Estas hebras a su vez forman manojos, emparejndose con otras hebras
de tal manera que la regin central de los monmeros de fibrina de una se encuentra
rodeada por las cabezas de los monmeros de fibrina de las otras.

Este emparejamiento se hace posible gracias a interaciones de tipo electrosttico y

puente hidrgeno entre las regiones centrales de los monmeros de una y las cabezas
globulares de otras.

5. 3. Entrecruzamiento de la fibrina

Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociacin laxa, que se
encuentra en equilibrio con la forma monomrica de la molcula; por lo que sera
imposible que cumplieran su papel de formar un cogulo estable sin reforzar esta
estructura por medio de enlaces covalentes entre hebras vecinas.

La formacin de estos "puentes" covalentes intercatenarios es catalizada por la enzima

transglutaminidasa (conocida tambin como factor XIIIa).

La transglutaminidasa cataliza la formacin de enlaces amida entre restos glutamina y

lisina de hebras prximas entre s. En la reaccin se libera amonaco en forma de in
amonio (NH4+).

Esta enzima se forma a partir del factor XIII por accin de la trombina.

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Regulacin y modulacin de la cascada

Debido a que la cascada de coagulacin consiste en una serie de reacciones que van
amplificndose y acelerndose en cada paso, es lgico pensar que debe existir algn
mecanismo de regulacin; un "freno" a la reaccin en cadena; ya que de progresar sin
control en pocos minutos podra provocar un taponamiento masivo de los vasos
sanguneos (trombosis diseminada).

Varios mecanismos intervienen en la regulacin de la cascada de reacciones:

El flujo sanguneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su accin

e impidindoles acelerarse. Esta es una de las razones por las cuales cuando
existe estasis del flujo sanguneo se favorece la formacin de trombos.

El hgado acta como un filtro quitando de la sangre en circulacin los factores

activados e inactivndolos.

Existen adems algunas proteasas que degradan especficamente a ciertos

factores activados, y otras que ejercen acciones inhibitorias sobre factores
activos.

6. 1. Protena C
La protena C es una proenzima que se encuentra normalmente en el plasma, y cuya
sntesis en el hgado es dependiente de la vitamina K.

Esta protena es convertida en una proteasa activa por la accin de la trombina.

La protena Ca acta especficamente degradando a los factores Va y VIIIa, con lo que

limita la proyeccin de la cascada.

Es interesante notar el triple papel que desempea la trombina: cataliza la formacin de

fibrina, activa a la enzima responsable de su entrecruzamiento, y una vez que el proceso
de coagulacin y estabilizacin del cogulo est en marcha; ejerce acciones tendientes a
limitarlo.

6. 2. Antitrombina III

La antitrombina III es una glicoprotena de 60 Kda sintetizada en el hgado sin depender

de la vitamina K, es considerada la principal inhibidora de la coagulacin.

Esta protena acta inhibiendo irreversiblemente a varios factores procoagulantes

activos, el principal de los cuales es la trombina; aunque tambin acta sobre la
calicrena y los factores Xa, XIa y XIIa.

La accin de la antitrombina es notablemente aumentada por el heteropolisacrido

heparina . La heparina se encuentra en el endotelio de los vasos sanguneos y en los
grnulos de las clulas cebadas , tiene una poderosa accin anticoagulante ya que
facilita la unin de la antitrombina III con los factores procoagulantes activos.

Existen otras anti-proteasas sanguneas que tambin ejercen accin anticoagulante

aunque menos potente tales como la alfa2 macroglobulina y la alfa1 antitripsina.

7. Anticoagulantes

Un anticoagulante es, como su nombre lo indica, una sustancia qumica que retrasa o
impide la coagulacin de la sangre, ya sea en el interior de un organismo (In Vivo) o en
el exterior (In Vitro)

Existen diferentes tipos de anticoagulantes que actan dificultando o impidiendo alguno

de los pasos de la cascada de coagulacin.

Existen dos tipos principales de anticoagulantes, los anticoagulantes para uso "In Vitro"
y los que tienen empleo "In Vivo", entre estos ltimos se encuentran los medicamentos
con accin anticoagulante.

En general los anticoagulantes para uso In Vitro actan como quelantes del in Ca2+, de
manera tal que este no puede participar en la formacin de los complejos que activan al
factor X, y por lo tanto se interrumpe la cascada de coagulacin casi en su inicio.

Los anticoagulantes para uso In Vivo actan de maneras un poco ms complicadas. La

adicin de algunos agentes quelantes tales como el EDTA entraan un grave riesgo para
la salud del individuo sometido a tratamiento, ya que estos agentes son capaces de
acomplejar gran cantidad de iones con alta afinidad, algunos de los cuales desempean
importantes funciones en el organismo tales como el Cu2+, Fe3+, Zn2+, etc; mientras que
otros agentes acomplejantes del calcio tales como el citrato, no tienen gran utilidad ya
que son rpidamente metabolizados perdiendo su capacidad anticoagulante.

Entre los coagulantes para uso in vivo encontramos sustancias tales como la heparina o
los anticoagulantes dicumarnicos.

7. 1. Para uso In Vitro

EDTA (C10H16N2O8) o sal disdica, dipotsica o tripotsica del cido
etilendiaminotetraactico. 8

Esta sustancia acta mediante un efecto quelante sobre el in calcio (Ca2+, lo que impide
la formacin de los complejos procoagulantes en los que este in participa.

Este anticoagulante se utiliza fundamentalmente para la realizacin de recuentos

celulares, sobre todo en autoanalizador. Tiene la ventaja de permitir la realizacin del
hematocrito y de frotis sanguneo hasta dos horas despus de la extraccin de la
muestra. Tambin impide la aglutinacin de las plaquetas.

HEPARINA SDICA. HEPARINA DE LITIO, es un anticoagulante fisiolgico

que acta impidiendo que la protrombina se transforme en trombina.
Estructuralmente es un mucopolisacrido cido que posee grupos sulfato. Esta
ltima caracterstica no la hace adecuada para muestras que van a ser
examinadas al microscopio luego de tincin, ya que altera notablemente las
coloracines obtenidas.

CITRATO TRISDICO (C6H5O7Na3) acta impidiendo que el calcio se ionice,

evitando as la coagulacin. Se utiliza principalmente para realizar pruebas de
hemostasia; as como tambin para medir la velocidad de eritrosedimentacin .

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