Canais Inicos Dependentes de Voltagem | Camila Moreno e Thales Koba

Qumica Medicinal

Os canais inicos so poros transmembranas que seletivamente permitem a

passagem de ons e de outras molculas hidroflicas, que por si s no so capazes de
atravessar a membrana lipdica apolar. Eles possuem funes essenciais para homeostase,
regulando a neurotransmisso, a conduo cardaca, a contrao muscular, a secreo de
biomolculas, entre outros. De forma geral, a estrutura dos canais inicos se assemelha a
um tubo, constituda por subunidades transmembranas. O nmero de subunidades
peculiar ao tipo e subtipo de canal inico. So dois tipos principais que exercem a mesma
funo de alterar a condutncia celular, mas com mecanismos de ativao diferentes: os
dependentes de voltagem e os dependentes de ligante. O foco desse texto so os canais
inicos dependentes de voltagem, cuja ativao dependente do gradiente de voltagem
transmembrana.
Os canais inicos dependentes de voltagem (DV) possuem, de forma bruta, trs
unidades: o sensor de voltagem, o poro e o porto. O sensor de voltagem, geralmente
carregado positivamente, sensvel a mudana no gradiente de voltagem, alterando a
conformao do canal. O poro a estrutura proteica pelo qual o on passa e o porto
serve como bloqueio ao poro, ativando ou desativando o canal. Existem algumas formas
pelas quais os frmacos agem nos canais inicos DV. Eles podem se ligar a uma
subunidade do canal, como, por exemplo, no sensor de voltagem, limitando sua interao
com o gradiente de voltagem. Eles podem atuar no DNA ou RNA, alterando o nvel de
expresso dos canais inicos DV. Por fim, eles tambm podem atuar inibindo ou ativando
outra via que por sua vez altera o pH do meio, regulando a ao dos canais inicos.

Figura 1: Estrutura bsica dos canais inicos de Na2+, Ca+ e K+ DV

So quatro tipos principais de canais inicos DV: os canais de sdio, clcio,

potssio e cloro.
Os canais de sdio ativados por voltagem esto presentes na membrana da maioria
das clulas excitveis. Desempenham um papel importante numa variedade de processos
celulares, incluindo o funcionamento de clulas excitveis, a regulao da apoptose, o
crescimento e a diferenciao celular, a liberao de neurotransmissores e hormnios, a
manuteno da atividade cardaca etc.
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Compreendem uma subunidade formadora de poros (Figura 2), a qual pode estar
associada com uma ou duas subunidades . As subunidades consistem em quatro
domnios homlogos (I-IV), contendo cada um deles seis segmentos transmembranares
(SI-S6) e um anel de formao de poros. O quarto segmento transmembranar (S4) atua
como um sensor de voltagem, enquanto os segmentos 5 e 6 formam um filtro de
seletividade para a passagem de ons (segmento P).

Figura 2: Subunidade Alfa dos Canais de Sdio

Figura 3: Potencial de membrana nos Canais de Sdio DV. O controle do fluxo de ons nesse tipo de canal mediado
por dois portes, um de ativao e outro de inativao.

A carbamazepina utilizada no tratamento de determinados tipos de crises

convulsivas (epilepsias) e tambm usada no tratamento de algumas doenas neurolgicas.
Age bloqueando os canais de sdio presentes nas membranas dos neurnios, tambm
potencializa a ao de GABA. Isso diminui a descarga neuronal repetitiva e reduz a
propagao sinptica dos impulsos excitatrios.
administrado via oral e possui biodisponibilidade de 80%. Sofre epoxidao em
metabolismo de fase 1 seguido de uma hidrlise de epxido. Sua estrutura qumica est
representada abaixo (Figura 4).
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Figura 4: Estrutura Qumica da Carbamazepina Figura 5: Caixa do Medicamento Carbamazepina

Os canais de clcio ativados por voltagem permitem a entrada de quantidades

significativas de Ca2+ na clula durante a despolarizao da membrana e so altamente
seletivos para clcio. So cinco subtipos diferentes: L, N, T, P/Q e R, dos quais os
primeiros trs so citados aqui. Esses subtipos so diferenciados conforme sua cintica
de ativao e desativao, limiar de voltagem para ativao, condutncia e sensibilidade
aos agentes bloqueadores. A estrutura geral desse tipo de canal inico descrita pela
presena de quatro domnios homlogos repetidos tendo cada 6 alfa-hlices, sendo 24 ao
total (Figura 6). O sensor de voltagem positivamente carregado est presente na alfa-
hlice S4 de cada domnio, estando o pore-loop negativamente carregado entre o S5 e S6.
Muitas vezes h a presena de unidades acessrios, como a subunidade beta, que
moderam a funo do canal (Figura 5).

Figura 6: Estrutura Dos Canais de Clcio

Figura 7: Domnio Alfa dos Canais de Clcio

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Os canais de clcio L so importantes na regulao da contrao dos msculos

cardaco e liso, tendo limiar de voltagem para ativao alto e inativao lenta. Os canais
de clcio N tem principal atuao nas terminaes nervosas, estando envolvidos na
liberao de neurotransmissores e hormnios. Eles possuem limiar de voltagem para
ativao baixa e uma inativao lenta, como os canais de clcio L. Os canais de clcio T
Controlam a entrada de Ca2+ nos neurnios perto do potencial de ao e podem controlar
a velocidade de repolarizao dos neurnios e das clulas cardacas. Eles tm um limiar
de voltagem para ativao baixo e uma inativao rpida. O Dilziatem (Figura 8) um
frmaco utilizado para o tratamento de da hipertenso e da angina. Ele formulado como
cloridrato de diltiazem (Figura 9), sendo geralmente um medicamento de via oral, mas
podendo ser intravenoso. Ele atua impedindo a entrada de clcio na despolarizao, de
forma que o potencial de ao no propagado, no havendo a contrao dos vasos
sanguneos. Isso diminui a presso arterial e auxilia na oxigenao do corao,
diminuindo, portanto, a dor. Ele sujeito a um alto efeito de primeira passagem, tendo
um biodisponibilidade de apenas 40%. Ele principalmente metabolizado por N-
demetilao, tendo meia-vida de aproximadamente 3-4 horas.

Figura 8: Estrutura Qumica da Diltiazem Figura 9: Caixa do Medicamento Cloridrato de Diltiazem

Os canais de potssio ativados por voltagem so canais transmembranares

especficos para potssio e bastante sensveis a mudanas de voltagem que ocorrem
no potencial de membrana da clula. Desempenham um papel crucial em restabelecer a
clula despolarizada para o estado de repouso. Sua estrutura (Figura 10) similar aos
canais de clcio e sdio DV. Podem ser subdivididos em: ativados pela protena G,
ativados por Ca2+, sensveis ao ATP, domnio de 2 poros. Canais de Potssio ativados
pela Protena G medeiam efeitos de diversos GPCRs que causam inibio por aumento
da condutncia ao K+, podem ser Agonistas e antagonistas dos GPCRs. Canais de Potssio
sensveis ao ATP possuem alta sensibilidade ao ATP intracelular que inibe a sua
atividade, so importantes no controle da secreo de insulina. Canais de Potssio
ativados pelo Clcio sofrem inibio aps estmulos que aumentam a [Ca2+] e so
reguladores fundamentais da excitabilidade neuronal. Canais de Potssio de domnio de
dois poros contribuem para a condutncia de K+ no estado de repouso e so modulados
por GPCRs.
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Figura 10: Estrutura dos Canais de Potssio DV

O ltimo e menos estudado canal o canal de cloro (ClC). Eles so altamente

conservados entre as espcies, regulando o volume celular, a excitabilidade celular e a
acidez de organelas, entre outros. Suas estruturas diferem mais dos outros canais, e no
foram totalmente descritas, mas so geralmente compostas por 10 a 12 alfa-hlices
transmembranas (Figura 11). O nmero de alfa-hlice depende do membro da famlia
ClC, sendo 9 membros conhecidos nos mamferos. Em alguns casos observado que o
quarto alfa-hlice no transmembranar, estando situado no meio extracelular. tambm
observado estrutura de canais de clcio com dois poros, que na realidade so
homodmeros. Os dmeros funcionam independente do outro; se um estiver mutado, a
funo do outro no alterada.

Figura 11: Estrutura do Canal de Cloro DV

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Referncias

Golan, D.; Tashjian, A.; Armstrong, E. Princpios de farmacologia. Traducao . 2. ed.

Sao Paolo: Grupo Gen - Guanabara Koogan, 2009.
Jentsch, T. et al. The CLC chloride channel family. Pflugers Archiv European Journal
of Physiology, v. 437, n. 6, p. 783-795, 1999.
Purves, D. et al. Neuroscience. Traducao . 3. ed. Sunderland: Sinauer Associates, Inc.,
2004.
Rang, H.; Ritter, J. Rang & Dale Farmacologia. Traducao . 8. ed. St. Louis: Elsevier
Mosby, 2015.
Diltiazem - DrugBank. Disponvel em: <https://www.drugbank.ca/drugs/DB00343>.
Acesso em: 27 abr. 2017.
Diltiazem - FDA prescribing information, side effects and uses. Disponvel em:
<https://www.drugs.com/pro/diltiazem.html>. Acesso em: 27 abr. 2017.
Marban E, Yamagishi T, Tomaselli GF. Structure and function of voltage-gated sodium
channels. The Journal of Physiology. 1998;508(Pt 3):647-657. doi:10.1111/j.1469-
7793.1998.647bp.x.
Grizel AV, Glukhov GS, Sokolova OS. Mechanisms of Activation of Voltage-Gated
Potassium Channels. Acta Naturae. 2014;6(4):10-26.
Diltiazem - DrugBank. Disponvel em: <https://www.drugbank.ca/drugs/DB00564>.
Acesso em: 27 abr. 2017.