HOMEOSTASIA DA GLICOSE

Apesar das alteraes agudas causadas pela ingesto de alimentos ou pelos perodos de
jejum os nveis de glicose so mantidos constantes (70 e 110 mg/dl), por ao de um
sistema de controlo neuro-hormonal que protege o organismo contra amplas variaes da
concentrao de glicose

A glicose tem 3 origens:

absoro intestinal

glicogenlise

gliconeognese
 HOMEOSTASIA DA GLICOSE

A glicose absorvida a nvel intestinal

Em excesso
armazenada sob a forma de glicognio (fgado e msculo esqueltico)
convertida em cidos gordos lipognese
os cidos gordos so transportados por lipoprotenas para o tecido adiposo para serem
armazenados sob a forma de triglicerideos
 HOMEOSTASIA DA GLICOSE

Ilhus Langerhans
Unidades funcionais do pncreas endcrino
- Clulas b, produtoras de insulina

- Clulas a, produtoras de glucagom (ou glicagina)

- Clulas d produtoras de somatostatina (hormona que inibitria da

hormona de crescimento, diminui a absoro de nutrientes do TGI).
 HOMEOSTASIA DA GLICOSE
Homeostasia da glucose

Insulina e glucagom - ao combinada na regulao da transferncia de substratos entre fgado, tecido

adiposo e msculo
No jejum - produo heptica de glucose (glicogenlise e gluconeogenese) e diminuio da utilizao da
glicose nos tecidos
Aps uma refeio - reduo da produo de glicose no fgado - armazenada sob a forma de glicognio;
reduo da libertao de cidos gordos pelo tecido adiposo

A insulina regula o uptake de glicose pelo msculo esqueltico ( o principal consumidor de glicose
perifericamente)
 HOMEOSTASIA DA GLICOSE

Insulina e gucagom reguladoras da glicemia e do metabolismo

Controlam o influxo e efluxo de nutrientes das refeies alm do fluxo de substratos

endgenos do fgado, tecido adiposo e clulas musculares.

Secreo recproca: aumento da secreo de insulina - diminuio da secreo de

glucagom e vice-versa.

- Os efeitos da insulina so contra-regulados por outras hormonas:

Glucagom
Adrenalina
Cortisol
Hormona de crescimento

- A concentrao da glicose sangunea o resultado do balano entre elas

 HOMEOSTASIA DA GLICOSE

Glucagom

hormona secretada pelas clulas alfa das ilhotas de langerhans quando a glicemia diminui

hormona muito importante na regulao dos valores de glicemia

o seu papel fundamental aumentar a glicemia contrapondo-se aos efeitos da insulina, ao longo
do dia e noite nos perodos de jejum e nas situaes de stress.

atua basicamente no fgado e pouco em outros tecidos

Regulao da secreo:
fatores opostos ao da secreo da insulina, estimulada por nveis baixos de glicose e cidos
gordos livres.
Glicose e cidos gordos inibem a sua secreo
Jejum e exerccio estimulam a sua secreo
Aes :

Inibe a secreo da insulina

Mobilizao de combustveis
Efeito glicogenoltico imediato
Estimula a gliconeogenese
Aumenta a glicemia
Estimula a liplise
 HOMEOSTASIA DA GLICOSE

Insulina

- Principal hormona que afeta os nveis de glicose sangunea

- Sintetizada clulas b das ilhotas de Langerhans do pncreas

- Atua atravs de receptores de membrana

- Tecidos alvo: fgado, msculo, tecido adiposo

- Promove a incorporao celular de combustveis metablicos

- Na ausncia de insulina a glicose no pode penetrar nas clulas

Deficincia insulina: diabetes mellitus

 HOMEOSTASIA DA GLICOSE

Insulina

Sntese da insulina:

Primeiramente formada a pr-insulina insulina + peptdeo C

Regulao da secreo:

Feedback: nutrientes endgenos

Glicose: o estmulo principal para a secreo da insulina

50 mg/dl, mnimo da secreo de insulina, feedback negativo.

250 mg/dl, mximo da insulina secretada, ocorre quando se tem uma
hiperglicemia (feedback positivo).
 HOMEOSTASIA DA GLICOSE

Aes da insulina:

Estimula:

uptake celular da glicose

sntese de glicognio
transporte de cidos gordos para o interior da clula
armazenamento de cidos gordos livres sob a forma de triglicerideos

Diminui:
concentrao plasmtica de glicose, cidos gordos livres, cetocidos, aminocidos etc...
beta-oxidao
gliconeogenese
glicogenlise
cetogenese
liplise
protelise
 INSULINA

INSULINA
- Biossntese nas clulas b, sendo precedida da formao da Pro-insulina
- Pro-insulina - polipeptdeo constitudo pela associao de 16 aminocidos em 3 pores
- Cadeia A com 21 aa com uma ponte dissulfureto intrapeptdica entre os 6 e 11 aa.
- Cadeia B com 30 aa. Est ligada A por duas pontes dissulfureto, entre as posies B1 e A1 e B19 e A20
- Cadeia C Peptdeo C um peptdeo de ligao com 33 aa intercalado entre as cadeias A e B
- A insulina resulta da rutura enzimtica da pro-insulina e constituda pelas cadeias A e B ligadas pelas
pontes dissulfureto
 HOMEOSTASIA DA GLICOSE

Uptake de glicose

A glicose circula livre no plasma

Para atravessar a membrana plasmtica necessita

de um transportador GLUT (glucose transporters )

GLUTs
Protenas transportadoras de glicose
Vrias isoformas; 14 membros (expresso especfica de tecido)
-.
 HOMEOSTASIA DA GLICOSE

Uptake de glicose

GLUTs

- GLUT4, expresso no tecido adiposo e msculo esqueltico requer insulina para a sua
ao

- O transportador insulino-sensvel GLUT1 tambm expresso no tecido adiposo e

msculo esqueltico e medeia o uptake basal de glicose enquanto o GLUT4 requerido
quando a glicose surge em excesso. Ex aps uma refeio.

- A eliminao do excesso de glicose importante para manuteno de nveis estveis de

glicemia e isso requer uma ao eficiente da insulina na funo do GLUT4, principalmente
ao nvel do msculo esqueltico.
 HOMEOSTASIA DA GLICOSE

Na clula b:

da glicmia

- Uptake de glicose por GLUT2

- A glucocinase converte a glicose em glicose-6-fosfato

que ir gerar ATP

- Quando aumenta a razo ATP/ADP, os canais de K+

so inibidos e d-se o influxo de Ca2+ - alterao do
potencial de membrana da clula b - libertao insulina
por exocitose
HOMEOSTASIA DA GLICOSE
RECEPTOR INSULINA

-Tetrmero de duas cadeias a extracelulares e duas b

constitudas por uma poro transmembranar

-Contm um domnio intrnseco de tirosina cinase que est

localizado na zona citoslica da subunidade beta

- Ligao da insulina s subunidades a dimerizao das

subunidades b autofosforilao dos resduos de tirosina
ativao do domnio da tirosina cinase fosforilao e ativao
de vrios mensageiros intracelulares

- Resulta em numerosas alteraes metablicas, inclundo a

captao aumentada de glicose para o FGADO, MSCULO e
TECIDO ADIPOSO (GLUT4)
MECANISMOS DE AO DA INSULINA
 Homeostasia da glicose e diabetes mellitus tipo 2

A fisiopatologia da DM tipo 2 complexa e envolve a combinao de mltiplas alteraes nos

mecanismos implicados na homeostasia da glicose

Resistncia perifrica insulina Resistncia aos efeitos da insulina na mobilizao,

metabolismo e armazenamento da glicose.

Disfuno da clula com inadequada secreo de insulina muitas vezes consequncia da

resistncia insulina

Alteraes na produo de hormonas com papel fundamental na homeostasia da glicose

hormonas incretinas
 Homeostasia da glicose e diabetes mellitus tipo 2

Factores responsveis pela perda da sensibilidade insulina:

- Mutaes nos genes do receptor e da sua via de sinalizao:

(evidenciado pelo knockout dos genes que codificam para as protenas de
Sinalizao) Raro.

- Obesidade:
Uma das principais causas da doena;
O risco de contrair DM Tipo 2 para com IMC elevados (>30)
A obesidade abdominal tem maior efeito sobre a resistncia
insulina
 Homeostasia da glicose e diabetes mellitus tipo 2

Disfuno das clulas b

Existem mecanismos responsveis pelas modificaes funcionais das clulas

beta.

As clulas beta normais adaptam-se resistncia insulina aumentando a

secreo em cada clula e o nmero de clulas beta (beta-cell mass).

Quando h alteraes no mecanismo de adaptao das clulas beta ou uma

alterao hereditria ocorre uma diminuio da secreo de insulina bem
como da massa de clulas beta

Disfuno qualitativa:
Perda do padro normal de secreo da insulina. Com o passar do tempo, ela
deixa de ser adequada DM Tipo 2

Disfuno quantitativa:
Degenerescncia dos Ilhus de Langerhans e formao de ilhus amilides
 Disfuno das clulas b

Disfuno das clulas b

secreo de insulina devido elevada necessidade das clulas

perifricas em glucose

Em estados de Resistncia:
Hiperinsulinmia (compensao) pode manter-se durante anos
 Disfuno das clulas b

Vrios estudos demonstram que a perda de funo ocorre ao longo do tempo antes do
diagnstico de DM.
No momento do diagnstico poder existir uma perda funcional superior a 50% ou mesmo de
70-80%.

A concentrao de glicose no sangue vai aumentando medida que a beta-cell mass vai
diminuindo at eventualmente no existir produo de insulina. Por isso muitos dos diabticos
de tipo 2 necessitaro de insulina para sobreviver
 Disfuno das clulas b e a

Um individuo normal tem muitas clulas beta que secretam insulina e um menor nmero de
clulas alfa que secregam glucagom,
Na diabetes tipo 2 o n de clulas beta est reduzido bem como a sua capacidade de
secreo de insulina. O n de clulas alfa mantem-se mas elas tornam-se disfuncionais .
Comeam a secretar glucagom quando esta hormona deveria era estar suprimida. H uma
secreo inapropriada de glucagom
 Homeostasia da glicose e diabetes mellitus tipo 2

Na DM Tipo 2 h uma fraca resposta na produo de insulina e uma

inadequada supresso de glucagom aps as refeies
 Hormonas Incretinas

A administrao oral de glicose a indivduos saudveis produz um aumento da secreo de

insulina que superior ao obtido com a administrao endovenosa de igual quantidade de
glicose :

Efeito incretina ocorre uma libertao pelo trato gastrointestinal de hormonas capazes
de potenciar a secreo da insulina de uma forma dependente da glicose. Responsvel por
cerca de 50-70% da secreo total de insulina em resposta glicose oral
 Hormonas Incretinas

As incretinas fazem parte parte do eixo enteroinsular (interligao de substratos do

pncreas endcrino, impulsos nervosos e hormonas secretadas em resposta
ingesto oral de nutrientes)

GIP - Glucose-dependent insulinotropic polypeptide

(previamente denominado gastric inhibitory polypeptide)

peptdeo secretado pelas clulas K enteroendcrinas do intestino

GLP-1 - glucagon-like peptide 1

peptdeo produzido pelas clulas L enteroendcrinas do intestino, clulas

pancreticas, neurnios de diferentes reas cerebrais
HOMEOSTASIA DA GLICOSE

A libertao de GLP-1 est reduzida na DM Tipo 2

 Hormonas Incretinas

Os efeitos das incretinas so mediados atravs da ligao a receptores especficos

acoplados a protena G transmembranar.

O receptor para o GIP (GIP-R) expresso nas clulas pancreticas, tecido adiposo, crtex
adrenal, corao e crebro.

O receptor para GLP-1 (GLP-1R) expresso nas clulas pancreticas (principalmente

clulas , mas tambm e ), fgado, pulmo, corao, tracto gastrointestinal, sistema
nervoso central e perifrico

semi-vida plasmtica muito curta (GIP: 5-7minutos; GLP-1: 1-2minutos)

As incretinas so rapidamente degradadas pela enzima dipeptidyl peptide protease 4

(DPP-4), ubiquitria no organismo

inibidores da DPP-4 usados para DM

 Hormonas Incretinas

Efeitos insulinotrpicos

GIP

- Estimula a secreo de insulina dependente da glicose.

- No influencia as clulas pancreticas a secretar glucagon em humanos.

GLP-1

- Estimula a secreo de insulina ps-prandial e em jejum, dependente da

glicose
- Estimula biossntese da insulina
- Aumenta a sensibilidade da clula glicose atravs do aumento da
expresso de transportadores da glicose e glicocinases

- Inibe a secreo do glucagom ps-prandial

 Hormonas Incretinas

Efeitos trficos sobre as clulas

- Estimulam o crescimento e a sobrevivncia das clulas , inibindo a apoptose assim

aumentando a massa das clulas .

- Melhoram a sobrevida das clulas aps exposio a agentes pr-apoptticos (citocinas,

cidos gordos e perxidos).

- Estudos referem que a administrao de GLP-1 acelera a diferenciao e maturao de

clulas pancreticas fetais
RESISTNCIA INSULINA

- defeitos bsicos da insulino-resistncia no so completamente conhecidos,

mas podero ocorrer na autofosforilao dos resduos de tirosina da
subunidade beta, ou nas cascatas ps-ativao do receptor

- A insulino-resistncia evidencia-se nas clulas hepticas, musculares e

adiposas

- O msculo e tecido adiposo so os principais orgos responsveis pela

utilizao perifrica da glicose em condies ps-prandiais

- A diminuio da produo dos transportadores da glicose GLUT-4,

responsveis pela captao de glicose e defeitos de atividade da glicognio
sintetase muscular, contribuem para a hiperglicemia ps-pandrial
RESISTNCIA INSULINA

RESISTNCIA INSULINA

- Resposta diminuda insulina quer endgena quer exgena do metabolismo

glicdico, lipdico e proteco

- Carter transitrio ou definitivo

- Situaes fisiolgicas (gravidez, puberdade, menopausa)

- Situaes patolgicas (obesidade, pr-diabetes, diabetes tipo 2, dislipidemia,

hipertenso, sindrome metablica, doena cardio-vascular, sindrome do ovrio
poliquistico)

- O estado de insulino-resistncia pode preceder por vezes em anos o

surgimento da patologia
 RESISTNCIA INSULINA

No msculo esqueltico resistente insulina - efeito da insulina na translocao de GLUT4 est

reduzido

Nos indviduos insulino-resistentes:

O uptake da glicose pelo musculo, stio major para a sua clearance, no aumenta aps uma
refeio permanece elevada concentrao de glicose circulante

O fgado incapaz de diminuir a produo de novo de glicose (gluconeogenese) e de

exportao de glicose para a circulao

O indviduo perde capacidade de regulao metablica da produo de glicose e da sua

clearance
 RESISTNCIA INSULINA

Estudos nos anos 90 mostraram que o componente intra-abdominal do excesso de

gordura e no a gordura total que est fortemente associado resistncia insulina

Em condies favorveis obesidade, os adipcitos acumulam lpidos, aumentando de

tamanho hipertrofia

Por razes pouco conhecidas os adipcitos respondem diferentemente hipertrofia

dependendo da sua localizao

Nos adipcitos da regio intra-abdominal, ocorre uma resposta de stress

quando um determinado grau de hipertrofia atingido

1) Activao de vias para produo de citocinas pr-inflamatrias; 2) Aumento das espcies

reativas de oxignio; 3) Produo de sinais para ativao de morte celular programada
(apoptose)
 RESISTNCIA INSULINA

A resposta de stress causa:

1) Resistencia insulina primariamente nos adipcitos reduo do uptake de glicose e menor

inibio da liplise

2) Os adipcitos secretam molculas que ativam os macrofagos que juntamente com os

adipcitos secretam localmente molculas promotoras da resistncia insulina.

Estes adipcitos insulino-resistentes libertam mais cidos gordos e adipocinas pro-

inflamatrias na corrente sangunea (TNF-a, IL-6, IL-8, resistina ) e diminuem a sntese de
adipocinas anti-inflamatrias (adiponectina)

Circulao portal faz o seu transporte para o fgado onde promovem

esteatose, resistncia insulina e inflamao local

Circulao sistmica transporta cidos gordos e molculas pr-inflamatrias para o msculo

esqueltico onde promovem acumulao lipdica, resistncia insulina e inflamao local.

A resistncia insulina tambm afeta a funo de outros sistemas e orgos como as clulas
endoteliais e do musculo liso vascular Doena cardio-vascular
 RESISTNCIA INSULINA

A resistncia insulina parece estar envolvida no desenvolvimento de muitas

alteraes metablicas que definem a sndrome metablica

A resistncia insulina parece ser um link entre a obesidade intra-abdominal e risco

aumentado de diabetes tipo 2 e Doena cardio-vascular.

Um alvo teraputico: Reduzir a gordura intra-abdominal para reduzir a

resistncia insulina ligada obesidade
RESISTNCIA INSULINA

Obesidade Perda de peso

SINDROME METABLICA

Sindrome metablica

- Sndrome X (Reaven, 1988)

Alteraes da tolerncia glucose; aumento das VLDL, diminuio das HDL,
hipertenso arterial
Em 1995 Reaven prope tambm a obesidade central, a elevao do PAI-1
(inibidor do activador do plasminognio) e hiperuricmia

- Desde ento vrias classificaes tm surgido e as componentes que definem a sindrome

variam nas diversas publicaes e vrias designaes Sndrome X, Sndrome de Insulino-
resistncia ou Sndrome Metablica. Os critrios de identificao so ainda motivo de debate
e alguma polmica, existindo vrias classificaes.

- A insulinorresistncia parece ser o factor etiolgico comum

- Hipertenso, obesidade central e dislipidemia com ou sem hiperglicemia

- Por si s, cada componente confere um aumento do risco de doena cardiovascular mas

combinao aumenta o risco

- Tratamento de um indviduo com hiperglicemia e outras caratersticas da Sndrome

Metablica deve incidir no controlo da glicemia e em estratgias para reduo dos outros
fatores de risco cardiovascular
SINDROME METABLICA

Sindrome metablica (Critrios da OMS)

- Intolerncia glicose
- Insulino-resistncia

Tenso arterial 140/90 mmHg

Triglicridos plasmticos (150 mg/dL) e/ou colesterol HDL (< 35 mg/dL nos homens; < 39
mg/dL nas mulheres)

Obesidade central (homens: razo cintura/anca > 0.90; mulheres: razo cintura/anca > 0,85)
e/ou IMC > 30 Kgm2)

Microalbuminria (excreo urinria de albumina 20 mg/min ou razo albumina:creatinina

30 mg/g)

Vrios outros componentes da Sndroma Metablica foram descritos (ex. hiperuricmia,

alteraes na coagulao, elevao do PAI-1, etc.) mas no necessrios para o reconhecimento
desta condio.
SINDROME METABLICA

Sindrome metablica (Critrios International Diabetes Federation _IDF)

- Obesidade central (origem europeia cintura 94 cm no homem e 80 cm na mulher; admite

diferenas por etnias)

- TG >150 mg/dl (ou teraputica para hipertrigliceridmia)

- HDLc<40 mg/dl nos homens e <50 mg/dl nas mulheres (ou teraputica para esta anomalia)

- Presso arterial sistlica 130 /85 mmHg (ou teraputica para HTA previamente diagnosticada)

- Glicmia de jejum 100 mg/dl (ou DM previamente diagnosticada)

SINDROME METABLICA

Sindrome metablica (Critrios NCEP-ATPIII)

- PC >102cm nos homens e >88cm nas mulheres;

- nvel srico de triglicridos >150mg/dl;

- nvel srico de colesterol-HDL inferior nos homens a 40mg/dl e nas mulheres a

50mg/dl;

- PA >130/85mmHg;

- glicemia em jejum >110mg/dl

NCEP _ATPIII
Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)
 SINDROME METABLICA

Sindrome metablica (Critrios de consenso*)

A principal diferena entre a definio IDF e NCEP-ATPIII estava no valor limite do

permetro da cintura. Nesta classificao resultante de um consenso*, no est
fixado o valor do permetro da cintura aumentado, sendo possvel utilizar valores
regionais ou nacionais.

- permetro da cintura aumentado (definies especficas para populao e pas)

- nvel srico de triglicridos >150mg/dl;

- nvel srico de colesterol-HDL inferior nos homens a 40mg/dl e nas mulheres a

50mg/dl;

- PA >130/85mmHg;

- glicemia em jejum >110mg/dl

*Joint statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention;
National Heart, Lung and blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation;
International Atherosclerosis Society and International Association for the Study of Obesity
Reference: Alberti et al. (2009), Circulation 120: 1640-1645