FARMAKOLOGI

STEROID GONAD
dr. ILMIAWATI, Ph.D

BAGIAN FARMAKOLOGI DAN TERAPI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
2016

S
 CASE HISTORY

A 26-year-old woman consults you in

your GP practice regarding advice
about starting the combined oral
contraceptive pill.

Question:
Outline your management of this
patient.
 CASE HISTORY

A 50-year-old woman consults you

about her symptoms of flushing and
vaginal discomfort. She is thin and is a
smoker.

Question:
Outline the therapy most likely to be
of benefit, including the reasons for
this.
 ESTROGEN

EFEK EFEK
FISIOLOGIS
FISIOLOGIS
 ESTROGEN
Estrogen alami, paling poten: 17-estradiol > estron > estriol.

Estrogen berasal dari androstenedion atau testosteron melalui

reaksi yang dikatalisis oleh aromatase (CYP19).

Estrogen berinteraksi dengan 2 reseptor: ER dan ER

SUMBER ESTROGEN

Premenopause ovarium (>> estradiol)

Post-menopause stroma jaringan adiposa (DHEA adrenal
estron)
Pada pria testis, >> ekstragonad (aromatisasi androstenedion
& DHEA)
Produksi lokal (SSP, tulang, jar. lain) aromatisasi androgen
efek lokal.
Jalur biosintesis estrogen
Kontrol neuroendokrin sekresi gonadotropin
pada wanita
HUBUNGAN HORMON DAN SIKLUS
MENSTRUASI
Mekanisme molekuler kerja reseptor estrogen
di nukleus
 EFEK ESTROGEN
EFEK METABOLIK

imbalance
EFEK SAMPING
EFEK ESTROGEN
 ADME
Sediaan: oral, parenteral, transdermal, topikal.

Bersifat lipofilik absorbsi baik.

Estradiol ester dalam air atau lemak injeksi IM (mingguan,
bulanan)
Estrogen terkonyugasi pemberian IV atau IM

Transdermal patch 1-2 x/ minggu slow, sustained release,

distribusi sistemik, kadar plasma lebih konstan dari dosis oral

Sediaan topikal vagina krim, ring, tablet

Kulit estradiol bentuk emulsi dan gel

Sediaan kombinasi dengan progestin

Selalu gunakan dosis terendah yg masih efektif, jangka waktu

tersingkat sesuai tujuan pengobatan dan risiko individual pasien
 ADME
Pemberian oral dlm bentuk estradiol, estrogen terkonyugasi,
estron ester, etinil estradiol, dll

Perbedaan metabolisme perbedaan potensi sediaan oral

etinil estradiol > estrogen terkonyugasi

Rute transdermal efek estrogen thd hati minimal

 ADME
Estradiol dan estrogen alami lainnya berikatan dengan SHBG
Etinil estradiol berikatan dgn albumin serum
Estrogen bebas terdistribusi dgn cepat dan luas.
Biotransformasi di hati berlangsung cepat, t1/2 plasma dlm
hitungan menit.
Mengalami resirkulasi enterohepatik
Estradiol estron estriol (metabolit utama dalam urin)
Etinil estradiol klirens lambat karena metabolisme hepatik
rendah t1/2 13-27 jam

Obat-obatan, agen lingkungan (asap rokok), herbal bekerja

sebagai induktor atau inhibitor enzim yang memetabolisme
estrogen mengubah klirens pengaruh thd efektifitas dan
ES

Fitoestrogen soy genistein aktifitas estrogenik <<

estradiol
 EFEK SAMPING
Kontrasepsi oral saat ini mengandung kadar estrogen dan
progestin yg jauh lebih rendah sehingga risiko terkait
penggunaannya berkurang secara bermakna.

EFEK KARSINOGENIK
kanker payudara, endometrium, serviks, vagina

Preparat estrogen pd wanita hamil insiden kanker dan

kelainan genital pada bayi laki/perempuan
Estrogen only pd postmenopause risiko karsinoma
endometrium 5-15x progestin standard practice
Estrogen-progestin combination risiko kanker payudara
meningkat 25%
Estrogen alone (histerectomized) risiko kanker payudara
HRT 5 thn to mitigate hot flashes
 EFEK SAMPING
EFEK METABOLIK

Trigliserida sedikit
Efek baik terhadap profil lipoprotein plasma
Progestin efek estrogen thd lipoprotein plasma
kolesterol empedu peny. kandung empedu 2-3x lipat

EFEK KARDIOVASKULER

Estrogen & CHD recent study found no protection

Wanita dgn CHD E+P risiko infark miokard or CHD death dlm
1 thn pengobatan, no change in 5 years
Women without existing CHD E+P protective if initiated
within 10 years of menopause
Oral estrogen risiko tromboemboli pd wanita sehat dan
CHD
 EFEK SAMPING
EFEK TERHADAP KOGNISI
Penelitian retrospektif beneficial effects, delayed Alzheimers
onset
Recent studies E+P therapy increased incidence of dementia,
no benefit on global cognitive function

EFEK SAMPING POTENSIAL LAINNYA

Nausea, vomiting initial reaction take with food or before
sleep
Fullness and tenderness of the breast, edema lower the dose
Severe migraine
Reaktivasi/eksaserbasi endometriosis
 INDIKASI
MENOPAUSAL PERTIMBANGAN
HORMONE THERAPY FARMAKOLOGIS

Gejala vasomotor E+P (uterus intact)

Osteoporosis E (histerektomi)

Kekeringan vagina dan Estrogen terkonyugasi

atrofi urogenital +medroksiprogesteron
asetat (MPA) >>
Penyakit kardiovaskuler
Rejimen kontinyu, siklik

Rute pemberian estrogen

(transdermal vs oral)
 SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR
MODULATORS & ANTI-ESTROGENS

Aktifitas estrogenik yg Antagonis murni pada

menguntungkan pd jar. semua jaringan Inhibitor aromatase yg
tertentu (tulang, otak, menghambat produksi
hati) tetapi aktifitas estrogen di perifer
antagonis estrogen pd
payudara dan
endometrium
 PROGESTIN

Disekresi oleh ovarium (korpus luteum) pd separuh akhir siklus

menstruasi

LH menstimulasi sekresi progesteron

Progestin digunakan secara luas bersama estrogen untuk MHT

Depot MPA digunakan sbg kontrasepsi injeksi kerja lama

Derivat 19-nortestosteron (senyawa estran) digunakan sbg

kontrasepsi oral, memiliki aktifitas androgenik

Derivat 19-nortestosteron lain, senyawa gonan, memiliki

aktifitas androgenik lbh rendah dari estran
 PROGESTIN

Senyawa estran dan gonan merupakan komponen progestasi

pd sebagian besar kontrasepsi oral dan injeksi kerja lama

Kontrasepsi oral lainnya mengandung progestin yang

berasal dari spironolakton (e.g., drospirenon) yg memiliki
sifat anti-mineralokortikoid dan anti-androgenik

Progestin lainnya adl gonan dienogest; derivat 19-nor-

progestin (e.g., nomegestrol, Nestoron, trimegeston), yg
memiliki selektifitas lbh baik thd reseptor progesteron dan
aktifitas androgenik < estran
EFEK FISIOLOGIS & FARMAKOLOGIS

Fase luteal mengurangi frekuensi pulsasi GnRH

supresi gonadotropin fase folikuler
Mekanisme utama kontrasepsi supresi GnRH

Endometrium sekretorik, pengaruh thd kel.

endoserviks, epitel vagina, supresi menstruasi dan
kontraktilitas uterus
Perkembangan kelenjar, proliferasi asini pd
kehamilan

Peningkatan suhu basal saat ovulasi, peningkatan

respon ventilasi pusat nafas, efek depresan dan
hipnotik

Meningkatkan kadar insulin basal dan pp,

stimulasi lipoprotein lipase, meningkatkan
deposisi lemak, meningkatkan kadar LDL
 MEKANISME KERJA
Progesteron reseptor: PR-A dan PR-B dikode oleh gen yang sama
Aktifitas biologis PR-A dan PR-B berbeda, tergantung pada gen
target
Pada sebagian besar sel, PR-B memperantarai kerja stimulasi
progesteron
PR-A menghambat PR-B dgn kuat, juga inhibitor transkripsi reseptor
steroid lain
PR-A mengatur efek antiproliferatif progesteron pd endometrium yg
distimulasi estrogen
PR-B bertanggungjawab atas efek progesteron pada kelenjar
mammae

PR terdapat di nukleus dlm keadaan inaktif, berikatan dgn heat-

shock protein (HSP)
Ikatan progesteron-PR HSP berdisosiasi reseptor membentuk
dimer berikatan dengan progesteron response elements (PREs)
pd gen target aktivasi transkripsi
 ADME
T1/2 progesteron ~5 min
Rapid first-pass metabolism
Metabolisme di hepar eliminasi lewat urin
Metabolit utama spesifik pregnan-3alfa, 20alfa-diol kadar
urin dan plasma digunakan sbg indeks sekresi progesteron
Progestin sintetik T1/2 >> (noretindron ~7 h, norgestrel ~16 h,
MPA ~24 h)

Sediaan :
Oral
Oil solution for injection
Vaginal gel
KONTRASEPSI
Slow-release intrauterine device
Vaginal insert teknologi reproduksi berbantu
 INDIKASI

v KONTRASEPSI dengan atau tanpa estrogen

v MENOPAUSAL HORMONE THERAPY kombinasi dgn estrogen
v DIAGNOSIS AMENORE SEKUNDER
v UJI RESPON ENDOMETRIUM PADA AMENORE
v MENGATASI HIPERPLASIA DAN KARSINOMA ENDOMETRIUM
v KONTRASEPSI EMERGENSI levonorgestrel (dalam 72 jam)
 ANTIPROGESTIN & MODULATOR
RESEPTOR PROGESTERON
u Derivat 19-norprogestin
noetindron
u Antagonis kompetitif PR-A dan
PR-B
u Berikatan dgn reseptor
glukokortikoid dan androgen
(anti-GK dan anti-androgen)
u Meluruhkan desidua
u Utk terminasi kehamilan awal
v Derivat 19-norprogesteron
v Selective progesteron receptor
modulator (SPRM)
v Agonis parsial reseptor
progesteron
v Antagonis lemah glukokortikoid
v Inhibisi ovulasi
v Utk kontrasepsi emergensi (dlm
5 hari)
 KONTRASEPSI HORMONAL

Efikasi 99.9% Efikasi 99%

3-week on/1-week off Minipill: P dosis rendah (daily)
Estrogen 35 g (low-dose) Implan subdermal norgestrel (5 th);
Mencegah ovulasi etonogestrel (3 th)
ES: Injeksi IM MPA (3 bln)
Ggn kardiovaskuler IUD (efek lokal;1-5 th)
Kanker payudara, hepar, serviks Penebalan mukus serviks, ggn
Efek endokrin dan metabolik implantasi, cegah ovulasi
ES: Spotting, bleeding, sakit kepala,
Kontraindikasi terkait ES BB naik, prbh mood

Pemilihan sediaan: Dosis minimum yg efektif (30-35g E, 20 g utk tubuh kecil/

usia >40 th, 50 g utk tubuh besar). Progestin-only bila E kontraindikasi,
menyusui.

Manfaat lain: insiden Ca ovarium dan endometrium, kista ovarium, peny.

Fibrokistik jinak payudara, dismenore, anemia def. Fe, PID, endometriosis.
 ANDROGEN
Androgen utama TESTOSTERON sel Leydig, korpus luteum, korteks
adrenal

Jalur sintesis testosteron pada sel Leydig testis. Pada sel Leydig tidak
terdapat enzim 11- dan 21-hidroksilase (pd korteks adrenal), namun
terdapat 17alfa-hidroksilase. Panah tebal=jalur utama.
 SEKRESI TESTOSTERON

GnRH (hipotalamus) LH (pituitary) testosteron (testis)

(-)
(-) Estradiol
Progesteron

GnRH (hipotalamus) LH (pituitary) testosteron (korpus luteum)

METABOLISME TESTOSTERON
MEKANISME KERJA TESTOSTERON

Srinivas-Shankar U and Wu FCW (2006) Drug Insight: testosterone preparations

Nat Clin Pract Urol 3: 653665 doi:10.1038/ncpuro0650
EFEK FISIOLOGIS & FARMAKOLOGIS
KONSEKUENSI DEFISIENSI ANDROGEN

Diferensiasi seksual tidak sempurna

Kriptorkidismus

Kegagalan pubertas sempurna

Epifisis tidak menutup

Regresi efek pubertas

Menurunnya energi, libido, hematokrit,
Hb, massa otot dan densitas tulang

Menurunnya energi, libido, massa dan

kekuatan otot dan densitas tulang
 SEDIAAN
TESTOSTERON ESTER
Untuk memintas katabolisme hepatik ester lipofilik
Testosteron enanthate, testosteron cypionate dalam minyak,
diberikan IM tiap 2-4 mg pd pria hipogonad
Testosteron undecanoate dalam minyak injeksi IM
konsentrasi serum stabil 2 bulan

ANDROGEN TERALKILASI
Metiltestosteron, oksandrolon, stanozolol, fluoksimesteron,
danazol
Dapat diberikan oral, potensi androgenik < testosteron
Hepatotoksik
Efek anabolik > efek androgenik dibanding testosteron alami
Disalahgunakan atlit

SEDIAAN TRANSDERMAL transdermal patch, gel, tablet bukal

INDIKASI
 ANTIANDROGEN
Analog GnRH downregulate
GnRH receptor inhibisi
sekresi LH inhibisi sekresi
testosteron.
Th/ kanker prostat.
Antagonis AR flutamid,
bikalutamid, nilutamid, enzalutamid
+ analog GnRH utk th/metastasis
kanker prostat.
Spironolakton inhibitor lemah AR
dan sintesis testosteron th/
hirsutisme.
Inhibitor 5alfa-reduktase
finasterid, dutasterid blokade
konversi testosteron menjadi
dihidrotestosteron.
Th/ BPH, kebotakan, hirsutisme.