Anda di halaman 1dari 16

Hemofilia

Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana


Alamat : Jalan Arjuna Utara no.6 Jakarta Barat 11470

Pendahuluan
Hemofilia adalah penyakit perdarahan akibat kekurangan faktor pembekuan darah
yang diturunkan (herediter) secara sex-linked recessive pada kromosom X (Xh). Meskipun
hemofilia merupakan penyakit herediter tetapi sekitar 20-30% pasien tidak memiliki riwayat
keluarga dengan gangguan pembekuan darah, sehingga diduga terjadi mutasi spontan akibat
lingkungan endogen ataupun eksogen.
Sampai saat ini dikenal 2 macam hemofilia yang diturunkan secara sex-linked
recessive yaitu : hemofilia A akibat defisiensi atau disfungsi faktor pembekuan VIII (F VIIIc),
dan hemofilia B akibat defisiensi atau disfungsi Faktor IX. Sedangkan hemofilia C
merupakan penyakit perdarahan akibat kekurangan faktor IX yang diturunkan secara
autosomal recessive pada kromosom 4q32q35.

Skenario
Seorang anak laki-laki berusia 9 bulan ditemukan memar-memar pada ke empat
ekstremitasnya saat kontrol rutin untuk imunisasi

Anamnesis
Anamnesis adalah cara pemeriksaan yang dilakukan dengan wawancara, baik langsung
kepada pasien (autoanamnesis) maupun kepada orang tua atau sumber lain (alloanamnesis)
misalnya ibu bapa atau pengantar. Anamnesis merupakan bagian terpenting untuk
menentukan diagnosisi dan pemeriksaan klinis.Dengan anamnesis ini didapatkan data
subjektif, pihak pasien diberi kesempatan untuk mengingat kembali dan menceritakan secara
rinci masalah kesehatan yang dihidapi pasien termasuk keluhan utama, keluhan tambahan,
tanda-tanda timbul, riwayat terjadinya keluhan dan tanda sampai pasien datang berobat.

1
1. Identitas : laki-laki berumur 9 bulan
2. Keluhan utama dan riwayat penyakit sekarang : ada memar-memar pada ke empat
ekstremitas, sering memar saat bayi mulai bisa merangkak disekitar abdomen
3. Riwayat penyakit terdahulu : mengalami perdarahan sisa tali pusar saat usia 2 hari,
4. Riwayat keluarga
5. Riwayat sosial

Pemeriksaan Fisik & Penunjang

a. Fisik
Pemeriksaan fisik yang dilakukan pada pasien meliputi:
Observasi umum terhadap pasien yang baru datang meliputi keadaan umum, dan
tanda-tanda vital.
Inspeksi seluruh tubuh terdapat memar pada ke empat ekstremitas, tidak pucat, tidak
ikterik.
Palpasi : tidak ada organomegali
b. Pemeriksaan Penunjang
Tes Darah Lengkap
Pemeriksaan Darah Lengkap (Complete Blood Count / CBC) yaitu suatu jenis
pemeriksaaan penyaring untuk menunjang diagnosa suatu penyakit dan atau untuk melihat
bagaimana respon tubuh terhadap suatu penyakit. Disamping itu juga pemeriksaan ini sering
dilakukan untuk melihat kemajuan atau respon terapi pada pasien yang menderita suatu
penyakit . 1
Masa Tromboplastin Parsial Teraktivasi (Activated Partial Thromboplastin
Time/APTT)

Tes ini menguji pembekuan darah jalan intrinsik (intrinsic pathway) dan jalan bersama
(common pathway). Nilai normal APTT <34 detik. Dipakai untuk memantau terapi heparin
maka APTT harus 1,5-2,5 x nilai kontrol. Hasil memanjang pada defisiensi atau inhibitor
dalam intrinsic pathway atau common pathway.1

Protombhine Time (PT) Test


Pemeriksaan ini mengukur kemampuan pembekuan faktor I, II, VII, dan X. Apabila ada
salah salah satu faktor yang kadarnya rendah, akan dibutuhkan waktu lebih panjang untuk
pembekuan darah. Biasanya tes ini menunjukan hasil yang normal pada penderita
hemophilia.4
Pemeriksaan Kadar Fibrinogen

2
Pemeriksaan ini juga membantu menilai kemampuan pembekuan darah.Biasanya
pemeriksaan ini dilakukan apbila pasien memiliki nilai PT atau APTT atau keduanya yang
abnormal. Fibrinogen
adalah nama lain dari faktor 1.2
Tes Faktor Pembekuan (factor assay)
Dibutuhkan untuk diagnosis gangguan perdarahan dan menunjukan tipe hemophilia
serta derajat keparahannya. Faktor yang diperiksa adalah faktor VIII, faktor IX, dan faktor
Von Willebrand (vWF:Ag). Pada hemophilia A, aktifitas faktor VIII rendah. Namun perlu
diingat bahwa kadar faktor VIII meningkat pada kondisi inflamasi, infeksi, dan kerusakan
jaringan.2

Diagnosis Banding

Purpura Trombositopenia Idiopatik (PTI)3

Purpura trombositopenia idiopatik merupakan defisiensi trombosit yang terjadi ketika


sistem imun menghancurkan tromosit tubuh sendiri. PTI dapat bersifat akut seperti pada
trombositopenia pasca infeksi virus atau kronis seperti pada trombositopenia autoimun.
Prognosis untuk PTI akut sangat baik; empat dari lima pasien akan sembuh tanpa pengobatan.
Prognosis untuk PTI kronis cukup baik; remisi yang berlangsung selama beberapa minggu
atau beberapa tahun sering terjadi, khususnya di antara pasien wanita.

Penyebab PTI :

Infeksi virus
Imunisasi dengan vaksin virus hidup
Gangguan imunologi
Reaksi obat

Patofisiologi

PTI terjadi ketika molekul imunologi G (IgG) yang beredar dalam darah bereaksi
dengan trombosit pejamu (hospes) yang kemudian akan dihancurkan di dalam limpa dan
sebagian kecil dihancurkan di dalam limpa dan sebagian kecil dihancurkan di dalam hati.
Normalnya, usia trombosit dalam peredaran darah adalah tujuh hingga sepuluh hari. Pada
PTI, trombosit hanya hidup selama satu hingga tiga hari atau kurang.

Tanda dan gejala PTI disebabkan oleh penurunan jumlah trombosit dan dapat meliputi :

- Epistaksis

3
- Perdarahan oral
- Perdarahan ke dalam kulit, membran mukosa, atau jaringan lain yang menyebabkan
perubahan warna kulit (purpura)
- Bintik-bintik hemoragik yang kecil dan berwarna keunguan pada kulit (petekie)
- Perdarahan haid yang berlebihan

Komplikasi PTI yang mungkin terjadi : perdarahan, perdarahan serebral, lesi purpura pada
organ yang penting (seperti ginjal dan otak).

4
Penegakan diagnosis PTI meliputi :

- Jumlah trombosit kurang dari 20.000/l


- Waktu perdarahan yang memanjang
- Ukuran dan tampilan hemoglobin (jika terjadi perdarahan)
- Pemeriksaan sumsum tulang yang memperlihatkan megakariosit (sel-sel prekursor
trombosit) dalam jumlah yang berlimpah dan lama hidup trombosit dalam peredaran
darah yang hanya beberapa jam hingga beberapa hari
- Pemeriksaan humoral yang mengukur kadar IgG yang terkait dengan trombosit (dapat
membantu menegakkan diagnosis; separuh pasien PTI menunjukkan kenaikan IgG).

Penyakit von Willebrand3

Penyakit von Willebrand merupakan gangguan perdarahan yang jarang dijumpai dan
lebih sering terjadi pada wanita dan ditandai oleh pemanjangan waktu perdarahan, defisiensi
faktor pembekuan VIII (faktor antihemofilik), serta gangguan fungsi trombosit. Penyakit ini
sering menyebabkan perdarahan dari kulit serta permukaan mukosa, dan pada wanita,
menimbulkan perdarahan uterus yang sangat banyak. Perdarahan yang terjadi dapat berkisar
dari perdarahan ringan yang asimptomatik hingga perdarahan hebat yang dapat membawa
kematian. Prognosis penyakit ini biasanya baik. Disebabkan oleh galur autosom dominan
yang diturunkan.

Patofisiologi

Mekanisme yang mungkin adalah defisiensi faktor VIII yang bersifat ringan hingga
sedang dan defek pada adhesi trombosit yang memperpanjang waktu pembekuan. Secara
spesifik, keadaan ini terjadi karena defisiensi faktor von Willebrand yang menstabilkan
molekul faktor VIII dan diperlukan agar trombosit dapat berfungsi dengan baik.

Defek pada fungsi trombosit ditandai secara in vivo oleh penurunan aglutinasi serta
adhesi pada tempat perdarahan dan secara in vitro oleh penurunan retensi trombosit ketika
darah difiltrasi melalui kolom manik-manik kaca (packed glass beads) serta penurunan
agregasi trombosit yang diinduksi dengan risosetin.

5
Tanda dan gejala

Pemanjangan waktu perdarahan dapat menyebabkan :

- Gejala mudah memar


- Epistaksis
- Perdarahan gusi
- Petekie
- Perdarahan sesudah laserasi atau pembedahan (pada bentuk yang berat)
- Menoragia (pada bentuk yang berat)
- Perdarahan pascapartum yang berlebihan
- Perdarahan masif dalam jaringan lunak dan sendi

Komplikasi von Willebrand : perdarahan.

Pemeriksaan berikut ini membantu penegakan diagnosis penyakit von Willebrandd :

- Pemanjangan waktu perdarahan (lamanya lebih dari 6 menit)


- Sedikit pemanjangan partial thromboplastin time (lamanya lebih dari 45 detik)
- Faktor VIII tidak ada atau rendah
- Pengukuran faktor koagulasi ristosetin yang memperlihatkan defek pada agregasi
trombosit secara in vitro
- Jumlah trombosit dan retraksi bekuan yang normal.

Diagnosis Kerja

Hemofilia4

Hemofilia adalah penyakit perdarahan akibat kekurangan faktor pembekuan darah


yang diturunkan (herediter) secara sex-linked recessive pada kromosom X (Xh). Legg pada
tahun 1872 mengklasifikasikan hemofilia berdasarkan kadar atau aktivitas faktor pembekuan
normal sekitar 0,5-1,5 U/dl (50-150%); sedangkan pada hemofilia berat bila kadar faktor
pembekuan <1, sedang 1-5%, serta ringan 5-30%. (Tabel 1) Pada hemofilia berat dapat terjadi
perdarahan spontan atau akibat trauma ringan (trauma yang tidak berarti). Pada hemofilia
sedang, perdarahan terjadi akibat trauma yang cukup kuat; sedangkan hemofilia ringan jarang
sekali terdeteksi kecuali pasien menjalani trauma cukup berat seperti ekstraksi gigi,
sirkumsisi, luka iris dan jatuh terbentur (sendi lutut, siku dll).

Berat Sedang Ringan


Aktivitas faktor <0,01 (<1) 0,01-0,05 (1-5) >0,05 (>5)
VIII/IX-U/ml (%)
Frekuensi hemofilia 70 15 15

6
A (%)
Frekuensi hemofilia 50 30 20
B (%)
Usia awitan 1 tahun 12 tahun >2 tahun
Gejala neonatus Sering Post Sering Post Tak pernah Post
circumcisional circumcisional circumcisional
bleeding, kejadian bleeding, jarang bleeding, jarang
intracranial intracranial sekali intracranial
hemorrhage hemorrhage hemorrhage
Perdarahan otot atau Tanpa trauma Trauma ringan Trauma cukup kuat
sendi
Perdarahan SSP Risiko tinggi Risiko sedang Jarang
Perdarahan post Sering dan fatal Butuh bebat Pada operasi besar
operasi
Perdarahan oral Sering terjadi Dapat terjadi Kadang terjadi
(trauma, cabut gigi)
Tabel 1. Hubungan aktivitas Faktor VIII dan Faktor IX dengan Manifestasi Klinis
Perdarahan.4

Etiologi4

Disebabkan karena kekurangan faktor pembekuan darah yang diturunkan (herediter)


secara sex-linked recessive pada kromosom X (Xh).

- Hemofilia A akibat defisiensi atau disfungsi faktor pembekuan VII


- Hemofilia B akibat defisiensi atau disfungsi faktor IX
- Hemofilia C merupakan penyakit perdarahan akibat kekurangan faktor XI yang
diturunkan secara autosomal recessive pada kromosom 4q32q35.

Gambar 1. Pohon keluarga hemofilia5

7
Epidemiologi4

Angka kejadian hemofilia A sekitar 1:10.000 orang dan hemofilia B sekitar 1:25.000-
30.000 orang. Belum ada data mengenai angka kkerapan di Indonesia, namun diperkirakan
sekitar 20.000 kasus dari 200 juta penduduk Indonesia saat ini. Kasus hemofilia A lebih
sering dijumpai dibandingkan hemofilia B, yaitu berturut-turut mencapai 80-85% dan 10-
15% tanpa memandang ras, geografi dan keadaan sosial ekonomi. Mutasi gen secara spontan
diperkirakan mencapai 20-30% yang terjadi pada pasien tanpa riwayat keluarga.

Patofisiologi3

Gen faktor VIII terletak dekat ujung lengan panjang kromosom X (regio Xq2.8). gen
ini sangat besar dan terdiri dari 26 ekson. Protein faktor VIII mencakup suatu regio triplikat
A1A2A3 dengan 30% homologi satu sama lain, suatu regio duplikat C1C2, dan suatu domain
B terglikosilasi berat yang dikeluarkan ketika faktor VIII diaktifkan oleh trombin. Protein ini
disintesis di hati dan sel endotel.

Defeknya adalah ketiadaan atau rendahnya kadar faktor VIII dalam plasma. Sekitar
separuh pasien mengalami mutasi missense atau frameshift atau delesi di gen faktor VIII.
Pada yang lain terjadi inversi flip-tip khas sehingga gen faktor VIII terputus oleh inversi di
ujung kromosom X.

Hemostasis1

Hemostasis adalah suatu usaha tubuh untuk menghentikan perdarahan karena trauma
dan mencegah terjadinya perdarahan spontan. Faktor yang berperan pada hemostasis :

1. ekstravaskuler otot, jaringan subkutan, tromboplastin jaringan


2. vaskuler darah : ukuran dan lokasi pembuluh darah, tekanan darah
3. intravaskular : trombosit, faktor-faktor koagulasi

Peran pembuluh darah dalam hemostasis1

1. vasokonstriksi
2. membentuk beberapa substansi
- faktor von Willebrand (platelet adherent)
- aktivator plasminogen jaringan (sistem fibrinolitik)
- inhibitor plasminogen aktivator (sistem fibrinolitik)
- prostasiklin = PGI2 (inhibit platelet aggregation)
- thrombomodulin (protein C activation)
- glikosaminiglokan (enhance antithrombin activity)

Peran trombosit dalam hemostasis1

8
1. menghasilkan pf3 dan pf4
2. membentuk sumbat trombosit (platelet adherent, platelet aggregation, relase
reaction)
3. menstabilkan sumbat trombosit

Tabel 3. Faktor-faktor pembekuan darah6

9
Gambar 2. Mekanisme Pembekuan Darah7

10
Manifestasi Klinis4

Perdarahan merupakan gejala dan tanda klinis khas yang sering dijumpai pada kasus
hemofilia. Perdarahan dapat timbul secara spontan atau akibat trauma ringan sampai sedang
serta dapat timbul saat bayi mulai belajar merangkak. Manifestasi klinis tersebut tergantung
pada beratnya hemofilia (aktivitas faktor pembekuan). Tanda perdarahan yang sering
dijumpai yaitu berupa hemartrosis, hematom subkutan/intramuskular, perdarahan mukosa
mulut, perdarahan intrakranial, epistaksis dan hematuria. Sering pula dijumpai perdarahan
yang berkelanjutan pascaoperasi kecil (sirkumsisi, ekstraksi gigi).

Hemartrosis oaling sering ditemukan (85%) dengan lokasi berturut-turut sebagai


berikut : sendi lutut, siku, pergelangan kaki, bahu, pergelangan tangan dan lainnya. Sendi
engsel lebih sering mengalami hemarrosis dibandingkan dengan sendi peluru, karena
ketidakmampuannya menahan gerakan berputar dan menyudut pada saat gerakan volunter
maupuninvolunter. Sedangkan sendi peluru lebih mampu menahan beban tersebut karena
fungsinya.

Hematoma intramuskular terjadi pada otot-otot fleksor besar, khususnya pada otot
betis, otot-otot regio iliopsoas (sering pada panggul) dan lengan bawah. Hematoma ini sering
menyebabkan kehilangan darah yang nyata, sindrom kompartemen, kompresi saraf dan
kontraktur otot.

Perdarahan intrakranial merupakan penyebab utama kematian, dapat terjadi spontan


atau sesudah trauma. Perdarahan retroperitoneal dan retrofaringeal yang membahayakan jalan
napas dapat mengancam kehidupan. Hematuria masif sering ditemukan dan dapat
menyebabkan kolik ginjal tapi tidak mengganggu kehidupan. Perdarahan pascaoperasi sering
berlanjut selama beberapa jam sampai beberapa hari, yang berhubungan dengan
penyembuhan luka yang buruk.

11
Hemofilia A Hemofilia B Penyakit von
Willebrand
Pewarisan X-linked recessive X-linked recessive Autosomal dominant
Lokasi perdarahan Sendi, otot, pasca Sendi, otot, post Mukosa, kulit, post
utama trauma/operasi trauma/operasi trauma operasi
Jumlah trombosit Normal Normal Normal
Waktu perdarahan Normal Normal Memanjang
PPT Normal Normal Normal
aPTT Memanjang Memanjang Memanjang/normal
F VIIIc Rendah Normal Rendah
F VIIIag Normal Normal Rendah
F IX Normal Rendah Normal
Tes ristosetin Normal Normal Terganggu
Tabel 2. Gambaran Klinis dan Laboratorium pada Hemofilia A, Hemofilia B dan Penyakit
von Willebrand4

Penatalaksanaan4
Terapi Suportif

Pengobatan rasional pada hemofilia adalah menormalkan kadar faktor anti hemofilia yang
kurang. Namun ada beberapa hal yang harus diperhatikan :

Melakukan pencegahan baik menghindari benturan/luka


Merencanakan suatu tindakan operasi serta mempertahankan kadar aktivitas faktor
pembekuan sekitar 30-50%
Untuk mengatasi perdarahan akut yang terjadi maka dilakukan tindakan pertama
seperti rest, ice, compressio, elevation (RICE) pada lokasi perdarahan
Kortikosteroid sangat membantu untuk menghilangkan proses inflamasi pada
sinovitis akut yang terjadi setelah serangan akut hemartrosis. Pemberian prednison
0,5-1 mg/kgBB/hari selama 5-7 hari dapat mencegah terjadinya gejala sisa berupa
kaku sendi (artrosis) yang mengganggu aktivitas harian serta menurunkan kualitas
hidup pasien hemofilia
Analgetika diindikasikan pada pasien hemartrosis dengan nyeri hebat, dan
sebaiknya dipilih analgetika yang tidak mengganggu agregasi trombosit (harus
dihindari pemakaian aspirin dan antikoagulan)
Rehabilitasi medik yang sebaiknya dilakukan sedini mungkin secara komprehensif
dan holistik dalam sebuah tim, karena keterlambatan pengelolaanakan
menyebabkan kecacatan dan ketidakmampuan baik fisik, okupasi maupun
psikososial dan edukasi.
Terapi Pengganti Faktor Pembekuan

12
Pemberian faktor pembekuan dilakukan 3 kali seminggu untuk menghindari kecacatan
fisik (terutama sendi) sehingga pasien hemofilia dapat melakukan aktivitas normal. Namun
untuk mencapai tujuan tersebut dibutuhkan faktor antihemofilia (AHF) yang cukup banyak
dengan biaya yang tinggi.

Terapi pengganti faktor pembekuan pada kasus hemofilia dilakukan dengan memberikan
Faktor VIII atau Faktor IX, baik rekombinan, konsentrat maupun komponen darah yang
mengandung cukup banyak faktor-faktor pembekuan tersebut. Pemberian biasanya dilakukan
dalam beberapa hari sampai luka atau pembengkakan membaik; serta khususnya selama
fisioterapi.

Konsentrat Faktor VIII atau Faktor IX

Hemofilia A berat maupuun hemofilia ringan dan sedang dengan episode perdarahan yang
serius membutuhkan koreksi faktor pembekuan dengan kadar yang tinggi yang harus diterapi
dengan konsentrat F VIII yang telah dilemahkan virusnya.

Faktor IX tersedia dalam 2 bentuk yaitu prothombin complex concentrates (PCC) yang
berisi F II, VII, IX dan X, dan purified F IX concentrates yang berisi sejumlah F IX tanpa
faktor yang lain. PCC dapat menyebabkan trombosis paradoksikal dan koagulasi intravena
tersebar yang disebabkan oleh sejumlah konsentrat faktor pembekuan lain. Risiko ini dapat
meningkat pada pemberian F IX berulang, sehingga purified konsentrat F IX lebih
diinginkan.

Kriopresipitat AHF

Kriopresipitat AHF adalah salah satu komponen darah non seluler yang merupakan
konsentrat plasma tertentu yang mengandung F VIII, fibrinogen, faktor von Willebrand.
Dapat diberikan apabila konsentrat F VIII tidak ditemukan.

Antifibrinolitik

Preparat antifibrinolitik digunakan pada pasien hemofilia B untuk menstabilkan


bekuan/fibrin dengan cara menghambat proses fibrinolisis. Epsilon aminocaprotic acid
(EACA) dapat diberikan secara oralmaupun intravena dengan dosis awal 200 mg/kgBB,
diikuti 100 mg/kgBB setiap 6 jam (maksimum 5 g setiap pemberian).

Terapi Gen

13
Penelitian terapi gen dengan menggunakan vektor retrovirus, adenovirus dan adeno-
assiciated virus memberikan harapan baru bagi pasien hemofilia. Saat ini sedang intensif
dilakukan penelitian invivo dengan memindahkan vektor adenovirus yang membawa gen
antihemofilia ke dalam sel hati. Gen F VIII relatif lebih sulit di bandingkan dengan F IX,
karena ukurannya lebih besar, namun akhir tahun 1998 para ahli berhasil melakukan
pemindahan plamid-based factor VIII secara ex-vivo ke fibroblas.

Komplikasi3

Komplikasi yang sering ditemukan adalah artropati hemofilia; yaitu penimbunan


darah intrartikular yang menetap dengan akibat degenarasi kartilago dan tulang sendi secara
progresif. Hal ini menyebabkan penurunan sampai rusaknya fungsi sendi. Hemartrosis yang
tidak dikelola dengan baik juga dapat menyebabkan sinovitis kronik akibat proses
peradangan jaringan sinovial yang tidak kunjung henti. Sendi yang sering megalami koplikasi
adalah sendi lutut, pergelangan kaki dan siku.

Perdarahan yang berkepanjangan akibat tindakan medis sering ditemukan jika tidak
dilakukan terapi pencegahan dengan memberikan faktor pembekuan darah bagi hemofillia
ssedan dan berat sesuai dengan tindakan medisitu sendiri (cabut gigi, sirkumsisi,
apendektomi, operasi intra abdomen/inra torakal). Sedangkan perdarahan akibat trauma
sehari-hari yang tersering berupa hemartrosis , perdarahan intramuskular dan hematom .
perdarahan intrakranial jarang terjadi, namun jika terjadi berakibat fatal.

Prognosis8

Prognosis pasien hemofilia sebenarnya baik bila semua pihak yang terlibat senantiasa
bekerja sama dalam menghadapi penyakit ini. Disabilitas berat dan kematian akibat hemofilia
serta komplikasnya hanya terjadi sekitar 5-7% pada hemofilia berat. Penentuan prognosis
pada hemofilia tidak sepenuhnya terganyung pada komplikasi yang terjadi, melainkan harus
dilihat secara keseluruhan termasuk masalah psikososial yang terkait dan tingkat kepercayaan
diri pasien.

Kesimpulan

Hemofilia adalah kelainan pembekuan darah dengan karakteristik sex-linked ressecive dan
autosomal ressecive. Kelainan pembekuan darah yang disebabkan oleh kurangnya faktor
pembekuan darah VIII dan IX. Komplikasi hemofilia terutama mengenai sistem

14
muskuloskeletal yaitu adanya hemartrosis atau perdarahan otot. Dengan dilakukannya terapi
yang cepat diharapkan prognosis pasien menjadi lebih baik.

15
Daftar Pustaka

1 Sudiono H, Iskandar I, Edward H, Halim SL, Santoso R. Penuntun patologi klinik


hematologi. Ed.3. Jakarta:FK UKRIDA, 2009. h. 173-80.
2 Priantono D, Tanto C, Ambara H. Hemofilia. Dalam: Kapita selekta kedokteran. Edisi
IV. Jilid I. Jakarta: Media Aesculapius; 2014. h.53-5.
3 Kowalak JP, Welsh W, Mayer B. Buku ajar patofisiologi; alih bahasa, Andry Hartono;
editor edisi bahasa indonesia, Renata Komalasari, Anastasia Onny, Monica Ester.
Jakarta:EGC, 2003. h.463-73.
4 Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S.Purpuratrombositopenik
idiopatik. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid ke-2. Edisi ke-5. Jakarta: Pusat Penerbitan
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI 2006. Hal. 1307-12.
5 Pohon keluarga hemofilia. Diunduh dari https://www.google.co.id/search?
q=mekanisme+inversi+flip-
tip+pada+hemofilia&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwi109-
h29LTAhWBLY8KHa2MBTYQ_AUICigB#tbm=isch&q=pohon+keluarga+hemofilia
&imgrc=jzkkgOdJFPtZCM: pada tanggal 3 Mei 2017.
6 Faktor pembekuan darah. Diunduh dari :
http://i1231.photobucket.com/albums/ee512/yuki_kawaii_00/Oral
%20Surgery/Tabel2FaktorPembekuanDarah.png pada tanggal 6 Mei 2017.
7 Mekanisme pembekuan darah. Diunduh dari : http://1.bp.blogspot.com
/-YLOgEr1KX9Y/T_thJCoQtnI/AAAAAAAAAGs/ggRda4-jl7E/s1600/Untitled.jpg
pada tanggal 6 Mei 2017.
8 Linderman C, Eichenfield E. Inhibitors to factor VIII. In: Peerlinck K, Jacobson M,
editors. Textbook of Hemophilia. Singapore : Willey-Blackwell, 20120;p.62.

16