CANCER CERVICOUTERINO DISEMINADO:

El cncer cervicouterino es la primera causa de mortalidad por enfermedades malignas, y

la segunda malignidad ms frecuente entre las mujeres (a partir de los 20 aos) del mundo
entero. 98% de los casos son causados por el virus del papiloma humano. La prueba
estndar de dx es la citologa cervicovaginal. Los factores clnicos de peor pronstico son:

- la etapa clnica avanzada

- la presencia de enfermedad ganglionar
- el gran volumen tumoral,
- la diferenciacin inadecuada
- la creciente profundidad de invasin
- el tipo histolgico distinto del carcinoma epidermoide
- la presencia de permeacin vascular y linftica.

Para los estadios no susceptibles a tratamiento quirrgico, la quimioterapia y radioterapia

concomitantes son el tratamiento de eleccin. Algunos tipos de VPH de alto riesgo tienen
ms riesgo de persistir. Los tipos de VPH 16 y 18 son responsables del 70% de cnceres
cervicales.' Los siguientes tipos ms comunes son 31, 33, 35, 45, 52 y 58 y causan el 20%

VPH : FACTORES DE RIESGO Y CAUSAS

Esta neoplasia se debe a los efectos del VPH en las clulas escamosas; de este virus hay
ms de 100 tipos y unos 20 infectan al cuello uterino. Los tipos de alto riesgo 16 y 18
predominan.

Los estudios epidemiolgicos han identificado como factores de riesgo de contraer VPH a :

- al bajo nivel sociocultural,

- al inicio temprano de actividad sexual,
- a poseer mltiples compaeros sexuales,
- ser pareja de un varn de alto riesgo (por tener mltiples parejas o alguna de ellas
con antecedente de cncer cervicouterino)
- a tener infeccin por el virus del papiloma humano de alto riesgo,
- ser fumadora y tener infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana

Puede manifestarse como lesin intraepitelial florida y progresiva o mantenerse subclnica

o latente. Las lesiones ocasionadas por el virus pueden ser multifocales en el cuello uterino,
o multicntricas, afectando diferentes reas de la parte inferior del aparato genital.

La infeccin no necesariamente significa progresin a cncer. En mujeres con lesiones

intraepiteliales de alto grado (LIEAG) es ms importante determinar la carga viral. Una
carga alta, asociada a tabaquismo crnico, propicia la progresin de la lesin hacia cncer
invasivo.

VPH EPIDEMIOLOGA EN PER: El cncer del cuello uterino es la segunda neoplasia ms

frecuente en todo el mundo despus del cncer de mama. 80% de los casos ocurren
principalmente en los pases en vas de desarrollo. El cncer de cuello uterino es la primera
neoplasia maligna diagnosticada asociada al VPH en el Per con ms de 33,257 casos.
Actualmente el cncer de cuello uterino, representa la segunda causa de muerte en nuestro
pas despus de las enfermedades cardiovasculares. De los 216 tipos de virus del Papiloma
Humano existentes, 20 son los responsables del cncer de cuello uterino y los tipos 16 y 18
son causantes del 70% de los casos de cncer a nivel mundial y nacional. Prevencion en
Per: Vacunacin a nias de 9 y 13 aos, antes del inicio de la actividad sexual. Existen 2
vacunas autorizadas: La vacuna bivalente que incluye los genotipos VPH 16 y 18, y la
vacuna tetravalente con los genotipos VPH 6, 11, 16 y 18.

VPH EPIDEMIOLOGA LIBRO GRANADOS : La prevalencia en mujeres sexualmente activas

vara de 2% a 44% , y los mayores porcentajes se observan en las pacientes menores de 25
aos y disminuyen conforme se incrementa la edad. El VPH16 es el ms frecuente en los
tres grupos de lesiones (intraepiteliales de bajo grado, de alto grado y cncer
cervicouterino) siendo el carcinoma el principal; el VPH 18 ocupa el segundo lugar en el
carcinoma cervicouterino.

TIPOS Y VARIANTES DEL VPH:

Hausen y Lutz Gissmann descubrieron los VPH asociados a neoplasias genitales (tipos 6 y
11 asociados a lesiones benignas,como el condiloma acuminado, y los tipos 16 y 18
asociados al cncer cervicouterino). Se componen de una molcula de DNA circular de
doble hebra de unos 8000 pares de bases y una cpside icosadrica compuesta de 72
capsmeros, hechos de dos protenas estructurales y no poseen envoltura. El DNA viral
tiene ocho genes; de ellos, seis codifican para protenas tempranas (E) y dos para protenas
tardas (L). Las protenas E5, E6 y E7 estn involucradas en la transformacin neoplsica, y
E1 y E2 en la replicacin viral; tambin E2 regula la expresin de genes tempranos y
reprime la expresin de los oncogenes de E6 y E7. En contraste, los genes de L1 y L2
codifican para las protenas de la cpside. Las variantes asitico-americanas (AA) se
encuentran principalmente en Mxico, Centroamrica, Sudamrica y Espaa. VPH 16 AA
son nueve veces ms carcinognicos que VPH 16 E (Compuesto por varias subclases).

VPH Y CARCINOGNESIS:

Los VPH infectan inicialmente las clulas de la capa basal del epitelio cervical, en donde
pueden permanecer en forma latente o replicarse en forma episomal y expresar los
oncogenes E1, E2, E6 y E7. La expresin de los genes virales se incrementa conforme
aumenta la diferenciacin celular.

E6 y E7 retrasan la diferenciacin del epitelio y estimulan la proliferacin celular,

incrementando el grosor de las clulas suprabasales. En los estratos celulares intermedios y
superficiales se activa un promotor tardo localizado en E7, el cual expresa activamente los
genes E1, E2, E4 y E5. Las protenas E1 y E2 se unen al origen de replicacin del virus
permitiendo la replicacin activa del genoma viral.

Las protenas de las cpsides L1 y L2 forman las partculas virales en las clulas bien
diferenciadas de los estratos superficiales del epitelio cervical. En este tipo de lesiones, el
efecto de E6 y E7 es contrarrestado por el incremento en la expresin de inhibidores de la
cinasa dependiente de ciclinas (CDK) como p21 y p27, los cuales impiden el avance del
ciclo celular en G1 y G1/S. La expresin sostenida de los genes E6 y E7 es necesaria para
mantener el fenotipo neoplsico. En el cncer cervicouterino no se forman cpsides virales.
los VPH de bajo riesgo no se integran al genoma celular y permanecen en forma episomal;
el genoma viral de los VPH de alto riesgo se integra al genoma celular.
La transcripcin de los oncogenes E6 y E7 inicialmente se mantiene reprimida por la
protena E2, y se incrementa por el rompimiento del gen E2 durante la integracin del
genoma viral al DNA celular. Los VPH de alto riesgo no se integran al genoma celular o se
integran en tndem (varios genomas virales integrados uno despus de otro) conservando
el gen E2 completo.

Las protenas E6 y E7 alteran la diferenciacin celular,reactivan la sntesis de DNA,

estimulan la progresin del ciclo celular e inhiben la apoptosis. E6 transactiva o reprime la
expresin de mltiples genes y se une a numerosas protenas celulares incluyendo E6AP. El
complejo E6/E6AP se une a p53, marcndola para ser degradada por los proteosomas. p53
normalmente induce la apoptosis y frena el ciclo celular en respuesta al estrs genotxico y
dao al DNA.

El control del ciclo celular lo ejerce a travs de inducir la expresin de p21, un inhibidor de
los complejos G1/S-Cd y S-Cd , necesarios para la progresin del ciclo celular. p53 induce la
va intrnseca de la apoptosis al estimular la expresin de genes de la familia Bcl-2 que
promueven la salida del citocromo C de la mitocondria. La prdida de p53 conduce a
progresin hacia malignidad.

La expresin incrementada de p16 INK4A es un dato indirecto de la presencia de la protena

E7 de un VPH de alto riesgo, por lo que la medicin de esta protena por
inmunohistoqumica en biopsias de cuello uterino sirve para identificar NIC asociadas a VPH
de alto riesgo.

La protena E7 tambin se une a otras protenas involucradas en la proliferacin celular

como las desacetilasas de histonas, componentes del complejo de transcripcin AP-1 y los
inhibidores de CDK p21 y p27, los cuales regulan la expresin y actividad de muchos genes.
E6 tambin estimula la proliferacin celular al inducir la degradacin de otras protenas
supresoras tumorales.

El estmulo constante de la proliferacin celular (E7), la inhibicin de la apoptosis y los

mecanismos de reparacin del DNA (E6) producidos por los VPH de alto riesgo inducen la
inestabilidad cromosmica progresiva, generando nuevas mutaciones al azar, incluyendo
deleciones y amplificaciones de mltiples regiones de DNA, algunas de ellas necesarias
para el proceso de invasin y metstasis. La actividad continua de E6 y E7 hace que la
mayor parte de las clulas neoplsicas entren en crisis y mueran, por efecto del
acortamiento de los telmeros en cada duplicacin celular.

La activacin de los oncogenes EGF-R, c-myc, neu/c-erbB2, MDM2 y c-ras tambin se ha

observado en un porcentaje importante de carcinomas cervicouterinos.

HISTOPATOLOGA :

El tipo histolgico ms frecuente es el carcinoma epidermoide o de clulas escamosas

(91.5%), seguido por el adenocarcinoma (3.7%) y el carcinoma adenoescamoso (1.7%). El
tipo epidermoide puede ser queratinizante o no queratinizante, de clulas pequeas o
grandes y puede mostrar diferentes grados de diferenciacin; tpicamente el carcinoma
adenoescamoso se desarrolla en el canal endocervical y tiene diferentes variedades:
endometrioide, de clulas claras, adenoma maligno y adenoescamoso. El carcinoma
adenoescamoso no se estadifica porque se considera una neoplasia de altogrado. El
carcinoma verrucoso y el adenoideo basal, los cuales tienen un mayor riesgo de recurrencia
local, pero rara vez desarrollan metstasis. El adenocarcinoma de clulas claras, clulas
pequeas, el indiferenciado y al seroso papilar consideran como carcinomas de alto grado.
factores histopatolgicos que influyen en la supervivencia son la presencia de permeacin
vascular, la densidad microvascular, el aumento en la expresin del factor de crecimiento
vascular (VEGF), la expresin de c-erbB-2 y la disminucin de la expresin del factor de
crecimiento epidrmico.

DISEMINACIN:

Los cambios ocurren inicialmente en la unin escamocolumnar (donde se unen el epitelio

columnar del endocrvix y el escamoso propio del ectocrvix). Durante los aos
reproductivos, el epitelio columnar es reemplazado por el escamoso. Este proceso ocurre en
la regin de la unin escamocolumnar original, delineando una zona circular irregular
alrededor de la abertura, llamada zona de transformacin. Los cambios metaplsicos son
ms activos (mayor prob. De contraer cncer de cervx.) en la etapa embrionaria, durante la
pubertad, en el primer embarazo, y declinan despus de la menopausia. Para que una
clula normal se transforme en un cncer invasivo demora 20 aos. Al inicio, el tumor es
localmente agresivo ( la neoplasia se mantiene confinada a la pelvis durante un largo
periodo, con un patrn de diseminacin ordenado y predecible) luego infiltra el estroma,
alcanza estructuras adyacentes y desarrolla metstasis ganglionares, finalmente destruye
los rganos plvicos y aparecen las metstasis a distancia. La probabilidad de
diseminacin ganglionar regional (primero a los ganglios paracervicales y parametriales)
guarda relacin directa con el grado de penetracin estromtica. Los sitios metastticos a
distancia ms comunes incluyen los ganglios paraarticos y mediastnicos, los pulmones, la
cavidad peritoneal y esqueleto.

La diseminacin hematgena, un evento propio de las etapas avanzadas, se pronostica por

la presencia de ganglios metastsicos. Los rganos ms afectados por esta forma de
diseminacin son pulmones, hueso e hgado.

DX:

El estndar para el escrutinio del cncer cervicouterino es la citologa cervicovaginal o

frotis de Papanicolaou (96-99%) diagnotico de lesiones preinvasivas. falsos positivos es la
inadecuada interpretacin de lesiones metaplsicas o las causadas por inflamacin crnica,
debido a infecciones y radiacin. Los falsos negativos en general se deben a errores de
muestreo. Es bastante til en el diagnstico presintomtico del cncer cervicouterino, por
ello, el muestreo regular es muy importante. Se recomienda que el screenen inicie a los 18
aos o al inicio de la vida sexual y contine en forma anual. Se debe practicar entre los 25
a 64 aos de edad, o cuando la mujer lo solicite y si dos citologas anuales consecutivas son
negativas a lesin intraepitelial o cncer, podra espaciarse la deteccin a cada tres aos.
EN PER: prevencin primaria con la vacuna contra el VPH y secundaria con el tamizaje en la poblacin en
general. En la gua se recomienda realizar este tipo de pruebas para la deteccin temprana a partir de los 30
aos.

SIGNOS Y SNTOMAS, FACTORES PRONSTICOS

Una lesin es sintomtica cuando ya se ha diseminado significativamente, los sntomas del cncer de cuello
uterino avanzado incluyen sangrado anormal por la vagina (poscoital, intermenstrual o posmenopusica.),
cambios en el ciclo menstrual que no son explicables; sangrado cuando existe contacto con el crvix y dolor
durante el coito. Los sntomas aparecen relativamente pronto en los tumores exofticos del ectocrvix, pero
en los tumores del conducto endocervical, las manifestaciones son sutiles. Tambin puede bajar de peso,
con adenopatas inguinales y/o supraclaviculares, sd urmico, con edema de miembros inferiores, y puede
percibirse mal olor debido a la necrosis tumoral. En los casos iniciales, el cuello uterino suele palparse
indurado, y en los avanzados se percibe una lesin voluminosa, de superficie irregular y fcilmente
sangrante. Para valorar la extensin del cncer hacia los parametrios, vejiga y/o recto, es necesario realizar
una exploracin rectovaginal cuidadosa.

Los factores que indican peor pronstico son la etapa clnica avanzada, la presencia de enfermedad
ganglionar, el gran volumen tumoral, la mala diferenciacin, la profundidad de invasin mayor del 50% del
espesor del cuello uterino, tipo histolgico distinto del carcinoma epidermoide y la presencia de permeacin
vascular y linftica. En la etapa Ib el peor pronstico est asociado a la enfermedad ganglionar, la invasin
del espacio vascular y linftico, el tamao creciente del tumor y la creciente profundidad de penetracin al
estroma cervical. En las etapas clnicas II, III y IV mal pronstico es la presencia de enfermedad en ganglios
plvicos y paraarticos, el tamao creciente del T primario, los bajos niveles de hemoglobina y el deterioro
del estado funcional.

ESTADIFICACIN:
TTO:

dos factores principales: el estadio clnico y condiciones propias de la paciente. En el caso de etapas
tempranas el tratamiento puede ser conservador mediante un cono teraputico, o histerectoma total
abdominal tipo Piver 1, sin diseccin ganglionar. En lesiones tempranas invasivas (algunos IA2, todos los IB1
y los IIA tempranos), la histerectoma radical tipo Piver 3 con linfadenectomia plvica es el tratamiento
estndar, aunque podran tratarse con radioterapia. En contraste, las pacientes en estadios ms avanzados,
no susceptibles de ciruga con intento curativo, la quimioterapia y radioterapia son el tratamiento de eleccin.

- ETAPA IA1: sin invasin vascular ni linftica, pueden tratarse con cono teraputico y vigilancia un
piver 1 si ya no se desea conservar la fertilidad.
- ETAPA IA2: histerectoma radical y linfadenectoma plvica bilateral.