ANTIBIOTICE- NOIUNI GENERALE

1.Definiie

Antibioticele sunt substane naturale produse de diverse microorganisme, cu efect

antimicrobian asupra agenilor biologicipatogeni pentru om i animale.

Chimioterapicele antimicrobiene sunt substane sintetice sau semisintetice, cu efect selectiv

inhibitor asupra agenilor biologici patogeni pentru om i animale.

2. Clasificare

Clasificarea antibioticelor i chimioterapicelor antimicrobiene, funcie de structura

chimic:

Antibiotice

I) AB betalactamine

a) Dibactami

- penami(peniciline)

- peniciline naturale

- peniciline antistafilococice

- aminopeniciline

- carboxipeniciline

- ureidopeniciline

- amidinopeniciline

- penemi carbapenemi

- cefeme(cefalosporine)

- carbacefeme.
 b) monobactami

c) tribactami.

II. AB aminoglicozide streptomicina, kanamicina, gentamicina, spectinomicina,

neomicina, tobramicina, amikacina, netilmicina.

III. AB MACROLIDE eritromicina, spiramicina, claritromicina, azitromicina.

IV. AB lincomocine(lincosamide) lincomicina, clindamicina.

V. AB glicopeptidice vancomicina, teicoplanina, daptomicina.

VI. AB cu spectru larg tetracicline, amfenicoli.

VII. Grupul rifampicinei

VIII. AB polipeptidice polimixine, bacitracina.

Chimioterapice antimicrobiene :

a) chinolone i fluorochinolone

b) sulfamide antibacteriene

c) diaminopirimidine: trimetoprim

d)derivai cu nitrofuran

e) derivai cu chinolin

f) derivai de imidazol
 g) derivai de formaldehid

h) alte structuri: acid mandelic, dapson, mesalazin

i) alte antimicrobiene: linezolin, spectinomicin, fosfomicin, acid fusidic.

3. Spectrul antimicrobian

Totalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic sau chimioterapie reprezint

spectrul antimicrobian al acestuia. Din punct de vedere ala spectrului antimicrobian, antibioticele
i chimioterapicele antimicrobiene pot fi clasificate n:

- AB i CT cu spectru ngust de tip benzilpenicilin, active pe coci gram-pozitiv, coci

gram- negativ, bacili gram-pozitiv;

n aceast grup se ncadreaz i penicilinele antistafilococice; penicilinele

antipseudomonas; macrolidele de tip eritromicin; lincosamide; vancomicina, clindamicina.

- AB i CT cu spectru ngust de tip streptomicin( streptomicina, gentamicina, amikacina,

polimixinele, etc) active pe coci gram pozitiv, coci gram negativ, i bacili gram negativ.

- AB i CT cu spectru larg de tip tetraciclin( tetracicline, cloramfenicol); aminopeniciline,

cefalosporine. Spectrul antimicrobian cuprinde: coci i bacili gram pozitiv i gram negativ,
spirochete, micoplasme, rickettsii, chlamidii.

Spectrul antimicrobian iniial al antibioticelor i chimioterapicelor s-a ngustat n timp prin

dezvoltarea rezistenei diferitelor bacterii. Astfel, n prezent, 80% din tulpinile de stafilococ auriu
sunt rezistente la benzilpenicilin, majoritatea tulpinilor de bacili gram negativ i unele tulpini de
bacil tuberculos sunt rezisteni la streptomicin.

4. Mod de aciune

Amtibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot aciona asupra microorganismelor

patogene, bactericid sau bacteriostatic.

Aciunea bactericid const n intoxicarea ireversibil a germenilor microbieni la

concentraiile minime inhibitorii(sau ceva mai mari) de ctre chimioterapice.

Aciunea bactericid poate fi:

- bactericid absolut afecteaz germenii att n stare de repaus, ct i n faza de

multiplicare: polimixinele;
 - bactericid degenerativ afecteaz numai germenii n faza de multiplicare: peniciline,
cefalosporine, aminoglicozide.

Aciunea bacteriostatic const n inhibarea multiplicrii germenilor. Germenii pot fi

omori n vivo ca urmare a interveniei mecanismelor de aprare ale organismului.

Au mecanism de aciune bacteriostatic sulfamidele, tetraciclinele, cloramfenicolul,

macrolidele, lincosamidele.

Aminiglicozidele i fluorochinolonele pot avea i un efect postantibiotic antimicrobian,

caracterizat prin mentinerea efectului la concentraii minime subinhibitorii(acest efect este
datorat mpiedicrii sintezei protweinelor bacteriene i permite administrarea acestor substan e la
intervale de timp mai mari dect cele determinate de concentraia plasmatic eficace).

Mecanismele de aciune la nivelul celulei bacteriene sunt urmtoarele:

a) aciune asupra peretelui celular( inhibarea sintezei peptoglicanului care intr n

constituia peretelui bacterian): betalactamine, vancomicin.

b) aciune asupra memebranei citoplasmatice( modific bariera osmotic a memebranei

bacteriilor gram negativ, care pierd constitueni citoplasmatici i mor) polimixinele.

c) inhibarea sintezei proteice ribozomale prin legarea de subunitile:

- 30S: tetracicline;

-50S: cloramfenicol, macrolide, lincosamide;

- intereferana dintre subunitile 30S i 50S: aminoglicozide.

d) aciune la nivelul aparatului nuclear prin:

- inhibarea ARN polimerazei ADN dependent i blocarea sintezei ARN- mesager urmat
de scderea sintezei proteinelor ribozomale: rifampicina;

- inhibarea ADN girazei bacteriene, enzim care supraspiralizeaz ADN, blocnd astfel
diviziunea celular acidul nalidixic i fluorochinolonele;

- aciunea competitiv cu metaboliii omologi: cotrimoxazol;

- efect toxic asupra ADN: metronidazol

Antibioticele i chimioterapicele cu efect bacteriostatic la doze terapeutice sunt utilizate n:

- infecii uoare sau medii;

 - bolile ciclice cu tendin spontan la vindecare, deoarece dup oprirea multiplicrii
bacteriilor, organismul declaneaz mecanismele proprii de aprare antiinfecioas.

Antibioticele bactericide se utilizeaz n urmtoarele situaii:

- infecii bacteriene cu focare greu sterilizabile( endocardite, osteomielite, tromboflebite,

tuberculoz);

- infecii bacteriene cronice sau cu tendin de cronicizare( angiocolite, pielonefrite,

metrioanexite, etc);

- pacieni imunodeprimai.

5. Rezistena la antibiotice i chimioterapice

Rezistena microbian reprezint capacitatea microorganismelor de a se menine n stare

activ i de a se multiplica n prezena AB i CT.

Rezistena poate fi:

a) natural este determinat genetic i reprezint capacitatea microorganismelor de a se

multiplica i de a se dezvolta n prezena unui anumit antibiotic sau chimioterapic.

Exemplu: bacilul Koch a fost i a rmas rezistent la benzilpenicilin.

b) dobndit poate fi de natur genetic i negenetic.

Rezostena dobndit genetic, const n apariia i selectarea de germeni rezisteni la AB i

CT. Poate s apar prin transfer cromozomial( fenomen mai puin frecvent) sau prin transfer
extracromozomial, prin achiziie de plasmide( cel mai frecvent mecanism de apariie a
rezistenei).

Rezistena prin transfer cromozomial are urmtoarele caracteristici:

- mutaiile cromozomiale survin spontan sau sunt induse de agei mutageni;

- mutaiile n genomul bacterian apar prin schimbarea unui singur nucleotid din molecula
ADN, sau prin transpoziia unor secvene mai mari de nucleotide;

- se poate instala brusc, (independent de concentraia antibioticului sau chimioterapicului)

sau lent, prin mutaii succesive (fenomen dependent de concentraia antibioticului sau
chimioterapicului).

Rezistena prin transfer extracromozomial are urmtoarele caracteristici:

 - transmiterea se face prin intermediul plasmidelor, care snt elemente extracromozomiale
( molecule circulante de ADN bacterian autonom) prezente n citoplasma bacterian.

Transmiterea plasmidelor de la o bacterie la alta se face prin:

- conjugare fenomen frecvent pentru bacili gram negativi ( E.coli, Serratia,

Pseudomonas);

- traducere prin intermediul bacteriofagilor( Staphilococcus aureus i unii colibacili);

- transformare (materialul plasmidic este preluat direct de alt microorganism, n urma

distrugerii unei bacterii)

Rezistena mediat plasmidic apare n urmtoarele grupe de AB i CT: beta lactamine

(peniciline, cefalosporine), macrolide tip eritromicin i lincosamide, aminoglicozide, antibiotice
cu spectru larg, sulfamide antibacteriene i trimetoprim.

Caracterul rezistenei poate fi ncruciat ntre grupe chimice duferite de AB i CT.

Rezistena de natur negentic este dat de starea metabolic inactiv (ex. Existena
bacteriilor sub form de persisteri, care pot supravieui n prezena chimioterapicelor
bactericide, dei sunt sensibile la acestea (tuberculoz, lepr, bruceloz, infecii stafilococice) i
de pierderea structurii int pentru un medicament (ex. Trecerea bacteriilor n form L
(protoplasti) lipsite de perete celular care pot apare n cursul tratamentului cu peniciline sau
cefalosporine).

Mecanismele biochimice ale rezistenei naturale i dobndite sunt urmtoarele:

a) producerea de enzime care inactiveaz AB i CT cele mai numeroase enzime

inactivatore sunt betalactamazele care desfac inelul betalactan al betalactaminelor, anulndu-le
astfel aciunea antibacterian. Betalactamazele pot fi:

- exoenzime secretate de coci gram pozitiv (stafilococ), bacili gram pozitiv, coci gram
negativ (inactiveaz penicilinele naturale, aminopenicilinele, carboxipenicilinele,
ureidopenicilinele i cefalosporinele din generaia I).

- endoenzime produse de bacili gram negativ i care se mpart n 6 clase:

- clasa I secretat de piocianic, Enterobacter, Serratia;

- clasele II, III, IV, V secretate de majoritatea celorlali bacili gram negativ aerobi;

- clasa VI secretat de Bacteoides fragilis.

b) scderea permeabilitii bacteriei pentru antibiotic la nivelul peretelui bacterian sau

membranei citoplasmatice;
 c) producerea de enzime modificate (polimeraze, transpeptidaze, carboxipeptidaze), care
limiteaz sau anuleaz aniunea antibacterian a antibioticului exercitat la nivelul enzimei
int;

d) alterarea intei extracelulare (prin modificarea proteinelor ribozomale);

e) creterea sintezei de APAB, care anuleaz efectul de inhibare competitiv a sulfamidelor.

6. Farmacocinetic

AB I CT difer ntre ele prin proprietile farmacocinetice, proprieti care le influen eaz
profilul farmacoterapic i farmacografic.

Absorbia i implicit biodisponibilitatea AB i CT pe diferite ci influen eaz calea de

administrare a acestora. Administrarea oral este cea mai avantajoas i se preteaz a fi folosit n
infeciile uoare i medii, dar nu toate substanele ating concentra ii plasmatice eficiente pe
aceast cale. Astfel, din punct de vedere al gradului de absorbie dup administrarea oral, AB i
CT se clasific n:

- substane care se absorb bine oral i care pot fi administrate pe aceast cale: penicilina V,
aminopenicilinele, penicilinele stafilococice, unele cefalosporine, macrolidele, antibioticele cu
spectru larg, fluorochinolone, sulfamide antimicrobiene i asociaia trimetoprim sulfamide.

- substane cu absorbie oral redus, inactive pe aceast cale (concentraiile sistemice

realizate sunt ineficace terapeutic): penicilinele antipseudomonas i penicilinele active pe
enterobacteriaceae.

Transportul AB i CT n snge se poate face n form legat de proteinele plasmatice sau

liber dizolvate n plasm. n cazul substanelor care se leag n procent mare de proteinele
plasmatice, latena aciunii i durata aciunii farmacodinamice este mare.

Exemplu: cefriaxona se leag de proteinele plasmatice n proporie de 90 -95%, avnd un

T1/2 mediu de 7 ore, fapt care permite administrarea de 1- 2 ori pe zi comparativ cu cefoxitina
care se leag de proteinele plasmatice n proporie de 73%, are un T1/2 mediu de 0,75 ore i se
administreaz de 3 ori pe zi.

Difuziunea n diverse esuturi i lichide biologice este caracteristic pentru fiecare

substan. Realizarea i meninerea unei concentraii optime la locul infeciei este un alt
parametru important care trebuie cunoscut n cazul utilizrii AB i CT antimicrobiene.
 Afinitatea electiv pentru un anumit esut imprim indicaiile terapeutice ale AB i CT,
astfel: lincomicina se concentreaz electiv n esutul osos i datorit acestei particularit i se
utilizeaz n tratamentul osteomielitei.

Difuziunea i concentrarea antibioticelor n anumite esuturi: bil, ci urinare, LCR, cavit i

seroase, focare septice nchise sau nevascularizate permite utilizarea lor n infec ii cu aceste
localizri. Din punct de vedere al concentrrii la aceste niveluri i al utilitii terapeutice se
disting:

- AB cu difuziune i concentrare n form activ n vezica biliar: aminopenicilinele,

rifampicina, antibiotice cu spectru larg;

- AB cu concentrare urinar n form activ: sulfamide antimicrobiene, cotrimazol;

- AB care difuzeaz n LCR i realizeaz concentraii active: rifampicin, cloramfenicol,

fluorochinilone.

n focarele septice nchise, AB nu ptrund, de aceea este necesar drenajul chirurgical.

Biotransformarea AB i CT se poate face la metabolii inactivi sau la metabilii activi

farmacodinamic. Importan prezint faptul c inactivarea unor antibiotice nu se poate realiza la
nou-nascut. Administrarea lui la femeia nsrcinat sau la nou-nscut poate produce sindrom
cenuiu letal.

Epurarea AB i CT pe cale renal ridic probleme n ca de insuficien renal, deoarece n

aceast situaie, prin scderea clearence-ului renal, crete timpul de njumtire i conentraia
plasmatic poate crete pn la valori toxice. n acest caz, dozele i intervalul dintre doze se
stabilesc n funcie de valoarea creatininemiei sau n funcie de clearence-ul creatininei. n
general, dozele se reduc n caz de insuficien renal, pentru:

- aminoglicozide

- antibiotice glicipeptidice

- antibiotice polipeptidice.

7. Farmacotoxicologie

Reaciile adverse produse de AB i CT se pot clasifica dup mecanismul de producere n

reacii adverse toxice, alergice i bacteriologice.

a) reaciile adverse toxice sunt datorate substanei active ca atare sau produilor rezulta i
prin biotransformare i apar mai ales n condiii de supradozare absolut sau relativ. n aceast
categorie de reacii adverse se ncadreaz:
 - efecte ototoxice produse de AB aminoglicozidice i vancomicin;

- leziuni renale date de AB aminoglicozidice, vancomicin, polimixine;

- efecte neurotoxice (cu convulsii) care apar la administrarea unor doze mari de
benzilpenicilin;

- icter produs de sulfamide, rifampicin, eritromicin, estolat;

- toxicitate hepatic dat de tetracicline;

- toxicitate sanguin cu anemie aplastic produs de cloramfenicol i sulfamide.

b) reaciile alergice sunt produse frecvent de peniciline, cefalosporine, clindamicin i

sulfamide antibacteriene i sunt favorizate de aplicarea local pe piele i mucoase i terenul
individual atopic.

Alergia se poate manifesta prin erupii cutanate, inflamaii ale mucoaselor, febr, oc
anafilactic.

c) reaciile adverse bacteriologice apar datorit perturbrii echilibrului florei bacterienei

normale de ctre AB i CT, i constau n:

- dismicrobism intestinal, care apare dup administrarea AB cu spectru larg i const n

distrugerea florei saprofite intestinale i selecionarea de germeni rezisteni. Se manifest prin
enterit stafilococic, candidoze;

- colita pseudomembranoas cauzat de colonizarea intestinului cu Clostridium difficile i

care apare dup tratamentul cu clindamicin, lincomicin, aminopenicilin, cefalosporine; in
acest caz apare i hipovitaminoz B i K;

- bacterioliza masiv care apare n cazul utilizrii dozelor mari de AB la nceputul unui
tratament i poate duce la oc, colaps.

AB i CT antibacteriene pot diminua rspunsul imun, datorit eradicrii rapide a infeciei.

8. Farmacoterapie

Administrarea AB i CT antimicrobiene trebuie s in cont de urmtoarele aspecte:

a) alegerea medicamentelor se face n funcie de tipul i gravitatea infeciei:

- n infecii acute sau cronice este necesar identificarea agentului patogen pe baza
antibiogramei;
 - n urgene, antibioterapia se intituie naintea rezultatelor de laborator pe baza indica iilor
date de semnele clinice, cunotinele privind sensibilitatea agenilor patogeni ntlnii n mediul
unde a aprut infecia, date orivind fecvena localizrii infeciilor acute produse de diver i agen i
patogeni;

b) de regul, pentru tratarea unei infecii exist AB sau CT de prim alegere( de elecie) i
de alternativ dac medicamentul de elecie nu este suportat de bolnav.

c) se pot folosi AB i CT bactericide sau bacteriostatice. Bactericidele sunt indicate n:

- infecii grave cu localizri greu accesibile;

- la persoane imunodeprimate ca urmare a unor boli (HIV), sau ca urmare a unor

tratamente;

- la bolnavi cu organism debilitat;

- infecii cu evoluie subacut.

Bacteriostaticele se utilizeaz n:

- infeciile uoare i medii;

- la persoane cu sistem imun competent.

d) dozele se aleg n funcie de localizarea infeciei, agenul microbian i sensibilitatea lui la

AB i CT, reaciile adverse ale medicamentului, particularitile bolnavului;

e) se urmrete realizarea unei concentraii optime de AB sau CT la nivelul focarului

infecios, innd cont de sistemul imun al organismului tratat (coompetent sau deficitar) i de
localizarea infeciei. Atenie deosebit se acord n cazul organismelor imunodeprimate la carea
este necesar realizarea unei concentraii mari de AB sau CT i infeciilor cu localizare
meningeal i n esuturi cu vascularizaie redus;

f) pH-ul optim a locul infeciei este influenat de ppropriet ile fizicochimice ale unei
substane;

g) calea de administrare i forma farmaceutic sunt condiionate de localizarea i gravitatea

infeciei, de particularitile farmacocinetice ale substanei, de starea fiziologic sau patologic a
bolnavului. Calea de administrare oral este cea mai comod i este utilizat n cazul infec iilor
uoare sau medii. n acest caz sunt preferate AB i CT cu biodisponibilitate oral bun cum ar
fiaminopeniciline, macrolide, tetracicline. n infecii severe administrarea se face injectabil. De
asemenea, AB i CT cu biodisponibilitate mic: aminoglicozide, vancomicin,etc se
administreaz parenteral. In cazul administrarii parenterale se ine cont de incompatibilitile
care pot aprea la asocierea in vitro a dou substane medicamentoase.
 h) durata tratamentului este influenat de situaia clinic. De exemplu, n gonoree
necomplicat se poate administra o singur doz de spectinomicin, 2g i.m;

i) utilizarea AB i CT n sarcinse face cu pruden, deoarece multe substan e traverseaz

bariera placentar realiznd concentraii mari n lichidul fetal. Este containdicat administrarea
de:

- aminoglicozide;

- tetracicline, deoarece se acumuleaz n oase i mugurii dentari provocnd tulburri de

cretere i colorarea dinilor; pentru mam sunt hepatotoxice;

- amfenicoli, deoarece pot produce leucopenie reversibila, aplazie medular ireversibil la

ft i sindrom gri la nou-nascut;

- fluorochinolonele, deoarece n studiile efectuate pe animale de laborator s-a dovedit

acumularea lor n cartilajele de cretere, ceea ce antreneaz artropatii ireversibile;

- sulfamidele antimicrobiene, in primul trimestru de sarcin s-au dovedit teratogene la

animale de laborator, iar n ultimul trimestru pot produce hiperbilirubinemie ca icter nuclear i
hemoliz la nou-nascui cu deficit n glucozo 6 fosfat dehidrogenaz;

j) utilizarea AB i CT local (topic) este util n infecii cutanate i dermatoze infec ioase,
arsuri infectate, infecii bacteriene ale cilor aeriene superioare (sub form de aerosoli), instila ii
locale. Pentru a putea fu utilizat topic, un AB sau CT trebuie s ndeplineasc anumite condiii:

- s nu fe iritant pentru esuturi;

- s nu prezinte capacitate alergizant mare;

- rezistena s se instaleze rar;

- spectrul antimicrobian s fie ct mai larg;

- s nu se absoarb sistemic dup aplicarea local pe piele sau pe mucoase.

9. Asocierea AB i CT

De regul asocierea AB i CT antimicrobiene se face doar n infecii grave, avnd ca scop

lrgirea spectrului antimicrobian, potenarea efectelor antibacteriene, ntrzierea instalrii
rezistenei.

a) Situaii n care este necesar asocierea AB i CT:

 -infeciile acute, severe, cu germeni neidentificai impun asocieri care s acopere un
spectru ct mai larg;

- n infeciile severe multimicrobiene spectrul asocierii trebuie s fie ct mai larg. Exemplu:
n peritonita prin perforaie intestinal, agenii cauzali sunt bacili gram negativ aerobi i germeni
anaerobi. In acest caz se asociaz un chimioterapic activ pe anaerobi cum ar fi clindamicina,
metronidazol, carbenicilina sau ticarcilin i o aminoglicozid activ pe enterobacteriaceae;

- pentru potenarea efectuli antimicrobian n scopul sterilizrii focarelor greu accesibile i

mpiedicarea selectrii de mutani rezisteni. De exemplu, asocierea penicilin G + streptomicin
n endocardita cu Str. Viridans , izoniazid + rifampicin + etambutol n TBC;

- pentru obinerea vikndecrii i sterilizri n boli transmisibile grave sau cronicizate. n

pest, tularemie, bruceloz se asociaz tetraciclin + streptomicin + cotimoxazol;

- pentru prevenirea micozelor postantibiotice n tratamentul cu AB cu spectru larg se

asociaz tetraciclin cu nistatin.

Dezavantajul asocierii const n apariia microbilor multiezisteni, creterea fecvenei de

apariie a reaciilor adverse alergice i toxice, creterea inciden ei suprainfeciilor i a costului
tratamentului.

b) Regulile asocierii AB i CT antimicrobiene, sunt urmtoarele:

- AB i CT cu aciune degenerativ bactericid: penicilinele, cefalosporinele, streptomicina,

se pot asocia ntre ele, rezultnd un sinergism de adiie sau potenare;

- AB i CT bactericide absolute, polimixinele, pot fi asociate ntre ele, dar nu se asociaz

deoarece crete riscul reaciilor adverse;

- AB i CT cu acelai tip de reacii adverse (ototoxice, nefrotoxice, toxice hematologice) nu

se asociaz ntre ele deoarece crete riscul reaciilor adverse;

Asocierea AB i CT degenerativ bactericide cu cele bactericide absolute este util,

deoarece apare un sinergism de potenare;

- asocierea AB i CT cu aciune degenerativ bactericid cu AB i CT baceriostatice nu se

face deoarece apare antagonism.