Anda di halaman 1dari 16

Laboratorium / SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Journal Reading

Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman


RSUD Abdul Wahab Sjahranie Samarinda

PERCOBAAN KLINIK SECARA ACAK TERHADAP TERAPI DARI HERPES


ORAL DENGAN ZINC OXIDE TOPIKAL/GLISIN

Disusun oleh :
Daniel P. L. Pardede

Pembimbing
dr. M. Darwis Toena, Sp. KK, FINSDV, FAADV

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik


Laboratorium / SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin
Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman
RSUD Abdul Wahab Sjahranie Samarinda
Desember 2016
PERCOBAAN KLINIK SECARA ACAK TERHADAP TERAPI DARI HERPES
ORAL DENGAN ZINC OXIDE TOPIKAL/GLISIN
Helen Rebecca Godfrey, RN, MS, Nancy Jane Godfrey, PhD,John C. Godfrey, PhD, David Riley, MD

Helen Rebecca Godfrey adalah seorang perawat yang bekerja dibagian penelitian dan
pengembangan dari perusahaan Allterra yang terletak di Huntingdon Valley, Pa. Nancy
Jane Godfrey adalah seorang ahli statistik yang bekerja sebagai konsultan di
Huntingdon Valley, Pa. John C. Godfrey adalah seorang ahli kimia medika dan seorang
konsultan di Huntingdon Valley, Pa. David Riley adalah seorang pemilik dari institusi
pelatihan dan penelitian di Santa Fe, NM.

Konteks. Preparat zinc yang menyediakan zinc terlarut dengan konsentrasi tinggi dalam
formulasi merusak yang minimal memungkinkan terjadinya penyerapan yang terkontrol
sehingga akan menjadi hasil klinis yang bagus dalam terapi herpes oral.
Tujuan. Untuk mengetahui pengaruh krim zinc oxide/glisin sebagai pengobatan untuk
infeksi herpes di wajah dan circumoral dengan mengukur durasi dan intensitas dari
tanda dan gejalaserta menilai efek simpang.
Desain. Double-blind, plasebo-kontrol, percobaan klinik secara acak
Keadaan. Subyek berasal dari masyarakat umum melalui iklan
Pasien. Empat puluh enam pasien dengan infeksi herpes pada wajah atau circumoral
Intervensi. Penggunaan krim zinc oxide/glisin atau plasebo krim setiap 2 jam hingga
infeksi membaik atau bila telah melewati 21 hari
Pengukur Utama. Durasi dari cold sore lesi, keparahan dari tanda dan gejala, frekuensi
dari efek simpang
Hasil. Subyek yang memulai terapi dengan krim zinc oxide/glisin dalam 24 jam setelah
gejala dan tanda mengalami durasi cold sore lesi yang jauh lebih singkat (rata rata 5.0
hari) dibandingkan subyek yang menggunakan krim plasebo (rata rata 6.5 hari).
Subyek yang diterapi dengan krim zinc oxide/glisin mengalami pengurangan dari
tingkat keparahan untuk gejala dan tanda terutama rasa panas, nyeri, gatal dan geli. Efek
samping dari krim zinc oxide/glisin terutama didapatkan dari ion larutan garam zinc.
Semuanya bersifat reversibel dan dengan durasi singkat.
Kesimpulan. Krim zinc oxide/glisin merupakan terapi efektif untuk infeksi herpes
wajah dan circumoral dengan efek simpang yang telah diperkirakan dan bersifat
reversibel. (Altern Ther Health Med. 2001;7(3):49-56).

Peran zinc dalam pertumbuhan dan perbaikan jaringan telah dilaporkan


sebelumnya. Ketika diberikan pada lesi herpetikal, zinc menurunkan muatan virus dan
meningkatkan kecepatan penyembuhan, mengurangi gejala dari herpes seiring proses
penyembuhan berlangsung.1,2 Telah dikemukakan bahwa pemberian zat virusidal dengan
konsentrasi tinggi ke tempat infeksi dapat mencegah penyebaran dari virus sepanjang
ganglia yang terlibat.3

FISIOLOGI ZINC
Zinc diperlukan untuk fungsi dari minimal 70 enzim penting untuk metabolisme
tubuh manusia dan merupakan faktor yang membatasi dalam regulasi produksi RNA
dan DNA melalui enzim terikat zinc seperti RNA dan DNA Polimerase, deoksitimidin
kinase dan transkriptasi. Kurangnya ketersediaan zinc dapat memperlambat sintesis
protein, sehingga memperlambat replikasi sel dan menghambat perbaikan jaringan.
Meskipun kulit memiliki konsentrasi zinc yang lebih tinggi dibandingkan kebanyakan
jaringan yang lain (10 ug/g jaringan), namun dapat cepat habis selama proses
regenerasi.4 Telah dibuktikan bahwa aktivitas deoksitimidin kinase menurun dengan
cepat ketika terjadi regenerasi cepat dari jaringan ikat. 5 Kenyataannya, telah dibuktikan
suplementasi zinc pada orang dengan defisiensi zinc dapat meningkatkan penyembuhan
luka,6 dan zinc topikal meningkatkan proses penyembuhan luka pada pasien dengan
defisiensi zinc.7,8

KEAMANAN ZINC
Keamanan dari suplemen zinc yang melebihi jumlah dalam makanan normal
telah didokumentasikan dengan baik. Walaupun kelebihan zinc menunjukan tanda dan
gejala keracunan seperti mual dan muntah, namun tanda dan gejala ini sangat jarang.
Dengan pemberian zinc topikal, tidak ditemukan adanya peningkatan level serum zinc
secara signifikan dan bukti adanya keracunan belum ditemukan.7
Sedangkan beberapa resep obat telah terbukti mengurangi rasa tidak nyaman
dari herpes circumoral dan mengurangi durasi lesinya,9,10 penelitian ini di desain dan
ditujukan untuk mengambil keuntungan dari efek antiherpetik ion zinc. Targetnya
adalah untuk menyediakan kesederhanaan, efektif, dan obat tanpa resep yang mampu
menghantarkan ion zinc ke lesi herpetik circumoral.

SASARAN
Tujuan dari studi ini ialah (1) untuk menentukan efek dari krim zinc oxide/glisin
sebagai terapi untuk infeksi herpes wajah dan circumoral; (2) untuk menelusuri masa
laten (waktu antara kejadian dan pemulihan) dari tanda dan gejala herpes wajah dan
circumoral sebagai fungsi dari terapi krim zinc oxide/glisin atau plasebo; (3) untuk
mengevaluasi keamanan penggunakan 10 topikal ion zinc perhari sekitar 2.7 hingga 3.1
mg/g (0.3%) sebagai krim dasar selama 21 hari, dibandingkan dengan plasebo; dan (4)
untuk mengukur jumlah krim zinc oxide/gliserin yang digunakan oleh subyek untuk
memastikan dosis yang diperlukan.

DESAIN STUDI
Total 59 subyek di skrining untuk mengikuti studi. Setiap subyek
menandatangani surat persetujuan sebelum mengikuti studi, dan konsisten mengikuti
regulasi yang ada pada Title 21, Code of Federal Regulations, Part 50. Studi ini telah di
riview dan disetujui oleh Southern California University of Health Sciences Internal
Review Board.
Subyek adalah laki laki dan perempuan dengan umur 18-65 tahun. Subyek
memiliki tanda dan gejala konsisten dengan infeksi herpes simpleks virus (HSV) kurang
dari 24 jam. Mereka sebelumnya harus didiagnosa terkena infeksi HSV pada bagian
wajah dan circumoral yang sama.
Subyek dieksklusi apabila salah satu faktor muncul: (1) memiliki riwayat efek
simpang terhadap pemberian preparat zinc, baik krim maupun glisin; (2) riwayat dengan
immunodefisiensi ataupun sedang mengkonsumsi obat yang dapat menyebabkan
immunosupresi; (3) Bukti dari penyakit kulit yang lain; (4) penyebaran dari infeksi HSV
yang nyata; (5) sedang menggunakan pengobatan antivirus oral atau topikal atau sedang
menggunakan diminggu penerimaan masuk studi; (6) sedang hamil atau sedang
menyusui.
Berdasarkan protokol, terapi dihentikan pada saat pengobatan berlangsung
apabila (1) subyek memiliki tanda dan gejala yang tidak konsisten dengan infeksi herpes
atau tanda yang muncul secara nyata; (2) baik dari penilai maupun pihak sponsor
mempertimbangkan bahwa subyek tidak layak melanjutkan pengobatan akibat efek
simpang atau kegagalan pengobatan; (3) pelanggaran protokol baik ketika sedang
mendaftar maupun setelah diterima; (4) subyek gagal bekerjasama mengikuti protokol;
(5) subyek meminta untuk mengundurkan diri.
Subyek dievaluasi oleh dokter atau perawat untuk mengkonfirmasi adanya
kehadiran infeksi herpes wajah atau circumoral dan untuk memastikan ada tidaknya
kelayakan dari subyek. Subyek harus bebas dari terapi antiviral selama 7 hari sebelum
mengikuti studi.
Botol krim zinc oxide/glisin dan krim plasebo diberikan label dengan nomor
subyek, dimana diberikan baik untuk grup eksperimental dan grup plasebo yang pada
dasarnya telah disusun secara acak dengan berbasis komputer. Botol botol ini tampak
identik dalam bentuk, bau, rasa dan berat. Botol botol ini diberikan kepada para
investigator oleh para sponsor, bersama dengan amplop yang berisi setiap nomor
subyek. Karena tidak ada efek simpang yang membutuhkan intervensi, maka tidak ada
satupun amplop ini yang dibuka.
Subyek yang telah lolos diberikan pengarahan untuk menggunakan krim zinc
oxide/glisin atau plasebo krim selama 21 hari kedepan dengan menggunakan ujung jari
dan mengoleskannya pada daerah infeksi kurang lebih dengan interval 2 jam selama
pasien sadar. Subyek melakukannya pertama kali di klinik dibawah supervisi. Mereka
akan diobservasi 20 menit setelahnya. Klinisi akan menginstrusikan dan menemani
subyek untuk (1) menilai tanda dan gejala sebelum diberikan krim pertama kali dan (2)
menilai tanda dan gejala 20 menit setelah penggunaan krim.
Gejala gejala yang tombul dicatat di dalam buku harian para peserta setiap
pukul 8 malam. Tanda dan gejala yang ditemukan ialah, rasa geli, gatal, terbakar, kaku,
nyeri, bengkak, melepuh dan pengerasan kulit. Selama studi, subyek diperkenankan
untuk mengkonsumsi obat Tylenol (acetaminophen) jika diperlukan.
Subyek ditelpon setiap satu kali seminggu untuk wawancara sepanjang studi
hingga kunjungan studi terakhir mengenai tanda dan gejala yang timbul. Subyek
ditanyakan mengenai, Bagaimana perasaanmu hari ini? Tidak ada pertanyaan yang
bersifat menyarankan atau menjurus. Respon subyek di catat dan disesuaikan dengan
adanya efek simpang yang muncul. Efek samping yang telah diperkirakan muncul
setelah penggunaan obat adalah sensasi terbakar yang begitu dirasakan setelah
digunakan.

ANALISA STATISTIK
Agar krim zinc oxide/glisin dapat dinilai secara klinis maka diperlukan paling
tidak pengurangan 1 hari dari durasi sakit yang di alami. 9 Untuk itu, telah diperkirakan
untuk melihat paling tidak pengurangan 1 hari dari durasi, dengan kesalahan alfa tidak
melebihi .05 dan beta tidak melebihi .10, studi ini telah mendapatkan 46 subyek yang
dapat dievaluasi.
Untuk analisa statistik, sakit dikatakan berhenti apabila hanya tersisa krusta. 11
Analisa primer didasarkan pada subyek yang mau menjadi data klasifikasi sebelum
melanggar kode studi; seperti, mereka mendapatkan protokol dari awal masuk,
menerapkan protokol tersebut, tidak menggunakan obat lain maupun terapi herbal untuk
sakit yang mereka alami, dan tidak menggunakan antibiotik atau antivirus selama proses
studi.

HASIL
Jumlah subyek yang mengikuti studi ini adalah 59 subyek. Delapan subyek
dikeluarkan dari studi karena melangga protokol. Tiga subyek lainnya berhenti
menggunakan obat, dan satu subyek hilang ketika akan di follow-up. Tiga subyek yang
melakukan pelanggaran protokol mengulang pengobatan tanpa berkonsultasi terlebih
dahulu. Satu subyek (berusia 70 tahun) yang berada di luar rentang usia yang ditentukan
dalam protokol; satu subyek yang memiliki tanda dan gejala selama hampir 2 hari
sebelum masuk studi (berdasarkan protokol, subyek harus memiliki gejala dan tanda
kurang dari 24 jam); empat subyek yang tidak menggunakan obat minimal 3 kali sehari;
dan satu subyek dimana sakit tidak berkembang setelah munculnya sensasi geli. Ada 46
subyek yang dievaluasi, diantaranya 24 yang menerima krim zinc oxide/glisin 22
subyek yang menerima krim plasebo.
Pengembalian obat oleh kedua kelompok adalah untuk mengevaluasi berapa
jumlah krim yang digunakan. Dua subyek gagal mengembalikan obat seperti yang
diarahkan. Dari obat yang telah dikembalikan oleh subyek, jumlah total rata rata krim
yang digunakan pada kemlompok yang aktif adalah 3.93 3.75 g, sedangkan jumlah
total rata rata krim yang digunakan dalam kelompok plasebo ialah 5.35 4.44 g.
Sakit dianggap selesai apabila hanya krusta yang tersisa.11 Sebuah uji T
independen digunakan untuk membandingkan hasil dari krim plasbo dan subyek yang
diterapi dengan zinc. Namun, sebelum uji dilakukan, baik distribusi durasi perlu
diperiksa untuk mengetahui adanya penyimpangan dari normalitas.
Untuk subyek yang diobati dengan zinc, durasi sakit sampai resolusi adalah 5.0
hari (SD=1.7 hari), sedangkan yang menggunakan plasebo adalah 6.5 hari (SD 2.5 hari).
Penurunan 23.6% terlihat signifikan pada level .05 ( t= 2.462, P= 0.018)(Gambar 1).
Pada hari kedua, presentase jumlah awal dari tanda dan gejala yang dialami oleh subyek
yang diterapi dengan zinc rata rata kurang dibandingkan dengan subyek yang
diberikan plasebo (Gambar 2).
Efek samping termasuk satu subyek yang berhenti menggunakan obat aktif
ketika merasakan sensasi seperti terbakar saat krim digunakan, dan satu subyek yang
berhenti menggunakan krim plasebo karena kurangnya perbaikan untuk sakit dan
gatalnya ketika krim digunakan. Subyek yang dengan keluhan melepuh yang tidak
membaik (yang menggunakan obat aktif) dilaporkan mengalami kesemutan ketika
menggunakan krim tersebut.
Efek samping (yaitu, efek yang diharapkan dari ion zinc pada jaringan yang
meradang), sementara terdiri dari, rasa seperti terbakar dari yang ringan samapi sedang,
menyengat, rasa gatal dan kesemutan yang lebih sering pada subyek yang menggunakan
krim zinc dari pada yang menggunakan krim plasebo (lihat Tabel). Semua efek yang
merugikan diselesaikan secara spontan. Tidak ada efek yang tidak terduga dari
pengobatan ini.
Ini adalah studi pertama dari jenisnya yang dirancang oleh para peneliti,
sehingga semua gejala dan tanda diperhatikan. Tidak diketahui gejala dan tanda mana
yang akan paling berdampak dengan pengobatan, atau gejala dan tanda mana yang akan
saling tumpang tindih. Dalam beberapa kasus, deskriptor yang digunakan terlalu mirip
untuk dibedakan oleh subyek. Rencananya, krusta akan masuk kedalam daftar bersama
dengan tanda dan gejala yang lain, namun tidak akan dievaluasi; namun akan dijadikan
patokan dari akhir lesi. Juga, telah ditetapkan utnuk menggabungkan semua tanda dan
gejala (kecuali untuk krusta, yang hanya digunakan sebaiag titik akhir dari lesi) untuk
menghitung total skor dari keparahan gejala dari setiap subyek.
Pada titik akhir, semua tanda dan gejala menunjukkan perbaikan dengan
penggunaan krim zinc. Tanda dan gejala tertentu, bagaimanapun, lebih dipengaruhi oleh
pengobatan dibandingkan yang lain. Secara khusus, presentase awal keparahan per
harinya ialah lepuhan kecil, nyeri, kesemutan dan gatal gatal yang dialami oleh
subyek yang diterapi dengan krim zinc mengalami penurunan yang relatif stabil
dibandingkan mereka yang menggunakan krim plasebo (Gambar 3-6).
DISKUSI
Herpes bibir terjadi pada 50% dari populasi,12 dan sekarang herpes genital
merupakan salah satu penyakit kelamin yang paling umum. Bentuk yang paling umum
dari penyakit infeksi berulang ialah HSV. Setelah infeksi akut, virus yang berada pada
akar ganglion bagian dorsal dan beredar sepanjang selubung endoneural ke kulit jika
ada gangguan dari sistem pertahanan tubuh dari tuan rumah. Keluhan yang akan hilang
sendiri dari penyakit ini ialah adanya kesemutan, gatal, atau ketidaknyamanan, serta
tanda dan gejala yang lebih umum seperti mual, kelelahan atau demam. Meskipun
beberapa subyek mengalami nyeri tanpa ruam, karakterisrik dari erupsi
maculopapularvesicular pada kebanyakan pasien. Meskipun keluhan dapat menghilang
secara perlahan tanpa adanay bukti ruam yang terjadi pada 2% sampai 5% dari subyek,
namun risiko penularan terbesar terdapat pada 96 jam pertama setelah munculnya tanda
penyembuhan.12 Biasanya dimulai 7 sampai 10 hari setelah timbulnya tanda dan gejala
hingga dan selesai di hari ke-21.11 Zinc garam secara irreversible menghambat replikasi
virus herpes secara in vitro dan efektif untuk mengobati infeksi herpes secara in vivo.13
Larutan zinc garam diberikan pada lesi herpes dan dapat menurunkan jumlah
virus dalam jumlah besar, meningkatkan tingkat penyembuhan dan menghilangkan
tanda serta gejala dari herpes.1,2 Ion zinc secara irreversible menghambat fungsi dari
glikoprotein HSV dengan mengumpulkan kelompok sulfhidril dari glikoprotein B di
membran virus, sehingga menghalangi sintesis DNA.14,15 Sehubungan dengan
rhinovirus, terdapat teori bahwa ion zinc juga dapat menyerap permukaan virus,
sehingga menghambat virus tersebut untuk berikatan dengan molekul reseptor yang
terdapat di mukosa membran.16 Penggunaan larutan zinc garam topikal secara
berkepanjangan dapat mengurangi atau menghilangkan kekambuhan dari lesi herpes
genital dan mencegah eritema postherpetic multiforme.17 Pemberian konsentrasi tinggi
zat virusidal ke pusat infeksi dapat mencegah penyebaran secara retrograde dari virus
sepanjang ganglia.3
Jenis virus yang berhubungan erat juga mungkin dapat dipengaruhi oleh ion zinc
ini. HSV memiliki homologi yang signifikan untuk virus varicella-zoster. Di Amerika
Serikat, sekitar 300.000 orang per tahun terkena herpes zoster. Sebagian besar kasus
merupakan reaktivasi dari virus varicella-zoster, dengan infeksi primer ialah cacar air.
Telah dikemukakan bahwa setiap orang yang pernah memiliki cacar air dapat menjadi
pelabuhan dari virus laten, bahwa 50% seri semua orang yang hidup hingga usia 85
akan terkena serangan zoster, dan 10% dari mereka akan ada yang terkena serangan
hingga 2 kali.13 Erupsi dari herpes zoster paling sering ditemukan pada orang tua, bukan
karena disfungsi dari kekebalan tubuh melainkan karena mobilisasi yang melambat dari
sistem kekebalan tubuh.18 Oleh karena itu pengobatan yang cepat dengan zinc garam
akan sangat bermanfaat karena dengan nyata menurunkan jumlah virus yang masuk dan
lesi yang sangat sakit oleh karena dampak yang muncul akibat sistem pertahanan tubuh.
Sayangnya, pemberian topikal dari beberapa larutan zinc dapat menyebabkan
efek samping yang buruk jika tidak digunakan dalam konsentrasi yang sangat rendah.
Larutan sulfat zinc dari 0.2% menjadi 1% bisa menyebabkan iritasi parah dan
kekeringan serta dapat merangsang refleks muntah bila diberikan untuk circumoral.17
Krim zinc sulfat dan salep oklusif telah dipresentasikan memiliki efek yang
terbatas dalam pengobatan herpes karena penyerapan yang rendah. Penerapan krim zinc
(Herpegion; 30% urea; 3% zinc sulfat; 2% asam tanat; 65% basis krim) untuk herpes
genital menunjukkan beberapa efek dalam mengobati lesi pada marmut, tetapi dalam
penelitian manusia, penerapan ultrasound dari krim dan salep zinc diperlukan untuk
meningkatkan penyerapan dan penetrasi.19 Dalam studi yang sebelumnya, larutan zinc,
terutama zinc sulfat, tingkat konsentrasi dari zinc sulfat belum dapat dipertahankan pada
kulit, karena larutan ini dilarutkan pada media yang menguap. Krim zinc oxide
menyediakan tingkat konstan dari penyerapan, tetapi sangat mudah larut sehingga
membuat jumlah ion zinc bebas yang tersedia sangat sedikit. Sebuah preparat zinc yang
menyediakan konsentrasi zinc terlarut yang tinggi dalam formulasi yang minimal
memungkinkan terjadinya pengendalian dalam penyerapan sehingga akan menjadi nilai
klinis yang besar. Formulasi yang digunakan dalam penelitian ini melepaskan
konsentrasi ion zinc dari zinc oxide saja.

KESIMPULAN
Subyek yang langsung diterapi dalam waktu 24 jam setelah muncul tanda dan
gejala dari infeksi HSV wajah ataupun circumoral dan diberikan krim zinc oxide/glisin
ditempat infeksi setidaknya 4 kali sehari mengalami durasi penyembuhan signifikan
yang lebih cepat (rata-rata 5.0 hari) dibandingkan dengan subyek yang diberikan krim
plasebo rata rata 6.5 hari). Subyek diobati dengan krim zinc oxide/glisin juga
mengalami penurunan dari keparahan tanda dan gejala, terutama panas, nyeri, gatal dan
kesemutan. Hasil ini diperoleh tanpa adanya efek samping buruk yang tak terduga. Efek
samping lebih sering terjadi pada subyek yang diberikan krim zinc/oxide/glisin
dibandingkan yang diberikan krim plasebo, tetapi semua efek samping yang timbul
bersifat reversibel dan berdurasi pendek. Tanda dan gejala yang dipilih untuk dievaluasi
adalah sama seperti yang dicari oleh dokter untuk mendiagnosa infeksi herpes. Masalah
yang timbul dan bersifat subyektif seperti kesemutan, terbakar, gatal, menusuk nusuk,
kelembutan dan sakit bersifat tumpang tindih dalam persepsi subyek terhadap sensasi
ini. Evaluasi buku harian subyek yang dipimpin oleh para peneliti menyimpulkan
bahwa dalam studi tanda dan gejala yang harus dievaluasi dalam kedepannya harus
dibatasi sekitar kesemutan, gatal, terbakar, nyeri, bengkak dan panas.
UCAPAN TERIMA KASIH
Studi ini di sponsori oleh Allterra, Inc, Huntington Valley, Pa. Penulis oleh B. B.
Singh, PhD, untuk masukkan yang berharga dan S. Lenetsky, RN, untuk bantuannya
dengan administrasi studi.
DAFTAR PUSTAKA

1. Finnerty EF. Topical zinc in the treatment of herpes simplex. Cutis.


1986;37:130-131.
2. Wahba A. Topical application of zinc solutions: a new treatment for herpes
simplex infections of the skin? Acta Derm Venereol. 1980;60:175-177.
3. Early clinical results show topical agent effective vs genital herpes. Hosp
Pract. 1979;14:44-53.
4. Arlette JP. Zinc and skin. Pediatr Clin North Am. 1983;30(3):583-596.
5. Prasad AS. Clinical and biochemical manifestations of zinc deficiency in
human subjects. J Am Coll Nutr. 1985;4:65-72.
6. Greaves MW, Skillen AW. Effects of long-continued ingestion of zinc sulfate
in subjects with venous leg ulceration. Lancet. October 31, 1970:889-892.
7. Agren MS. Studies on zinc in wound healing. Acta Derm Venereol (Suppl).
1990;154:1-36.
8. Stromberg HE, Agren MS. Topical zinc oxide treatment improves arterial and
venous leg ulcers. Br J Dermatol. 1984;111:461-468.
9. Spruance SL, Rea TL, Thoming C, Tucker R, Saltzman R, Boon R.
Penciclovir cream for the treatment of herpes simplex labialis: a randomized,
multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Topical Penciclovir
Collaborative Study Group. JAMA. 1997;277:1374-1379.
10. Biagioni PA, Lamey PJ. Acyclovir cream prevents clinical and thermographic
progression of recrudescent herpes labialis beyond the prodromal stage. Acta
Derm Venereol. 1998;78:46-47. (Published erratum appears in Acta Derm
Venereol. 1998;78:239)
11. The Merck Manual. 15th ed. Rahway, NJ: Merck & Co; 1987:180-181.
12. Goroll AH, May LA, Mulley AG. Primary Care Medicine. 3rd ed.
Philadelphia, Pa: JB Lippincott Co; 1995:931-936.
13. Eby GA, Halcomb WW. Use of topical zinc to prevent recurrent herpes
simplex infection: review of literature and suggested protocols. Med
Hypotheses. 1985;17:157-165.
14. Kumel G, Schrader S, Zentgraf H, Daus H, Brendel M. The mechanism of the
antiherpetic activity of zinc sulphate. J Gen Virol. 1990;71:2989-2997.
15. Kumel G, Schrader S, Zentgraf H, Brendel M. Therapy of banal HSV lesions:
molecular mechanisms of the antiviral activity of zinc sulfate. Hautarzt.
1991;42:439-445.
16. Novick SG, Godfrey JC, Godfrey NJ, Wilder HR. How does zinc modify the
common cold? Clinical observations and implications regarding mechanisms
of action. Med Hypotheses. 1996;46:295-302.
17. Brody I. Topical treatment of recurrent herpes simplex and post-herpetic
erythema multiforme with low concentrations of zinc sulfate solution. Br J
Dermatol. 1981;141:191-194.
18. Duchateau J, Vrijens R, Nicaise J, DHondt E, Bogearts H, Andre FE.
Stimulation of specific immune response to varicella antigens in the elderly
with varicella vaccine. Postgrad Med J. 1985;61(suppl 4):147-150.
19. Fahim MS, Brawner TA, Hall DG. New treatment for herpes simplex virus
type 2 (ultrasound and zinc, urea and tannic acid ointments). Part 2: female
subjects. J Med.1980; 11:143-167.