ARTIKEL TINJAUAN

Adaptasi Sirkulasi Serebral pada Kehamilan: Mekanisme dan

Konsekuensinya

Marilyn J Cipolla

Adaptasi sirkulasi serebral pada kehamilan adalah unik dibandingkan dengan

bantalan-bantalan vaskular lainnya. Terutama, pertumbuhan dan respons vasodilatori

terhadap tingkat yang tinggi akan faktor-faktor pertumbuhan dan sitokin yang

bersirkulasi yang menyebabkan perubahan hemodinamik substansial di dalam

bantalan vaskular lainnya terbatas pada sirkulasi serebral. Hal ini terjadi dan

dikondisikan melalui beberapa mekanisme, yang didalamnya mencakup regulasi

yang menurun akan reseptor-reseptor kunci dan faktor-faktor transkripsi, serta

produksi faktor-faktor yang bersirkulasi yang menghambat efek vasodilatori faktor

pertumbuhan endotelial vaskular (VEGF) dan faktor pertumbuhan plasental.

Kehamilan dapat mencegah dan menormalkan pemodelan ulang hipertensif akan

arteri serebral, mungkin hal ini terjadi melalui regulasi yang menurun akan reseptor

angiotensin tipe 1. Sawar darah otak (BBB) secara penting beradaptasi ketika

terjadinya kehamilan melalui penghentian saluran serum yang dapat menyebabkan

sawan untuk tidak masuk ke dalam otak dan membatasi efek permeabilitas VEGF

yang lebih terekspresi pada vaskulatur serebral selama kehamilan. Sedangkan

adaptasi sirkulasi serebral pada saat kehamilan memberikan aliran darah serebrum

yang relatif normal dan sifat-sifat BBB pada perubahan kardiovaskular yang

substansial dan tingkat faktor-faktor yang bersirkulasi, pada kondisi patologis,

adaptasi-adaptasi ini muncul untuk menyebabkan atau memicu cedera otak yang
lebih parah, didalamnya termasuk pembentukan edema selama terjadinya hipertensi

akut, dan sensitifitas yang lebih tinggi terhadap endotoksin bakteri.

Kata kunci: sawar darah-otak; aliran darah serebral; sirkulasi serebral; kehamilan

PENDAHULUAN

Adaptasi sistem kardiovaskular maternal terhadap kehamilan adalah bersifat

substansial dan dibutuhkan untuk perkembangan dan pertumbuhan unit janin-

plasental yang penting. Secara sitematis, kehamilan merupakan suatu kondisi yang

resistensi rendah dan volume tinggi yang dicirikan dengan peningkatan curah jantung

yang besar (CO) yang dikendalikan oleh hormon-hormon yang bersirkulasi yang

meningkat seiring dengan perkembangan kehamilan. Volume plasma pun meningkat

40% sampai 50% selama kehamilan tunggal (dan sampai 100% selama terjadinya

kehamilan kembar) yang berhubungan dengan penurunan resistensi vaskular

sistemik. Akibatnya, tekanan darah akan menurun pada pertengahan periode

kehamilan dan akan meningkat sampai level yang normal pada waktu menjelang

persalinan. Selain perubahan kardiovaskular sistemik, beberapa organ mengalami

peningkatan aliran darah selama terjadinya kehamilan, yang dimana organ-organ ini

mencakup ginjal, indung telur, dan uterus atau rahim. Distribusi CO pada masing-

masing organ juga berubah selama kehamilan dengan peningkatan yang tertinggi

terjadi pada sirkulasi utero-plasental.

Adaptasi sirkulasi otak dan serebral terhadap kehamilan adalah unik dibandingkan

dengan apa yang terjadi pada organ-organ lainnya karena kebutuhan otak akan suplai

darah yang konstan dan intoleransi terhadap volume darah yang meningkat.
Kebutuhan yang tinggi akan sistem kardiovaskular serta tingkat yang tinggi akan

faktor-faktor yang bersirkulasi ketika terjadinya kehamilan akan mengancam

keselamatan otak, yang dimana otak merupakan suatu organ yang membutuhkan

metabolisme yang tinggi yang membutuhkan homeostasis ion dan air yang cukup.

Adaptasi fisiologis normal akan sistem kardiovaskular terhadap kehamilan mencakup

perubahan-perubahan yang mempengaruhi integritas dinding pembuluh darah,

hemodinamika, dan koagulasi yang dapat meningkatkan resiko stroke, edema, dan

komplikasi-komplikasi neurovaskular lainnya. Dibandingkan dengan organ-organ

lainnya, kami masih memiliki keterbatasan pemahaman akan adapatasi sirkulasi

serebral terhadap kehamilan dan mekanisme-mekanisme penyebabnya. Namun,

dengan memahami bagaimana kehamilan normal dan kondisi-kondisi seperti

contohnya preklampsia, dapat mempengaruhi dinding serebrovaskular, kita dapat

memahami komplikasi-komplikasi neurologis yang dapat menyebabkan morbiditas

dan kematian ibu di seluruh dunia.

Artikel tinjauan ini akan menjelaskan pengetahuan yang sudah didapatkan tentang

adaptasi sirkulasi serebral terhadap kehamilan, yang dimana mencakup perubahan

pada aliran darah serebral (CBF), hemodinamika, struktur vaskular, dan sifat-sifat

sawar darah-otak (BBB). Walaupun penelitian-penelitian yang dilakukan pada

manusia dan hewan akan dibahas, namun haruslah diingat bahwa penelitian-

penelitian pada manusia tentang aliran darah otak dan struktur serebrovaskular

adalah sulit untuk dilakukan dan dengan demikian informasi yang cukup mengenai

adaptasi sirkulasi serebral pada manusia masihlah kurang. Kami telah menggunakan

model-model binatang untuk mengkarakterisasi adaptasi sirkulasi serebral terhadap

kehamilan dan hal inilah yang akan dijelaskan disini. Selain itu, ktia juga akan
membahas bagaimana adaptasi sirkulasi serebral selama terjadinya kehamilan dapat

mempengaruhi dan memunculkan gejala-gejala neurologis , terutama selama kondisi-

kondisi patologis seperti contohnya preklampsia dan eklampsia.

PERUBAHAN AKAN ALIRAN DARAH SEREBRAL DAN AUTOREGULASI

SELAMA TERJADINYA KEHAMILAN NORMAL

Pengukuran Aliran Darah Serebral dan Resistensi Serebrovaskular Selama

Terjadinya Kehamilan

Peningkatan volume plasma dan CO yang substansial selama terjadinya kehamilan

didistribusikan secara tidak merata ke beberapa sistem organ. Hal ini dapat terlihat

pada peningkatan aliran darah uteri pada saat kehamilan pra-persalinan yang

mencapai 10 kali lipat dibandingkan dengan yang terjadi pada kondisi tidak hamil,

dan persentase CO yang diterima oleh unit uteroplasental akan meningkat dari ~0,5%

menjadi 15%. Tidak diragukan lagi, peningkatan yang dramatis ini pada CBF tidak

dapat ditoleransi oleh otak. Namun dengan demikian, tingkat perubahan CBF selama

kehamilan adalah sulit untuk dinilai/ diteliti pada manusia. USG Transcranial

Doppler telah secara luas digunakan untuk mempelajari hemodinamika selama

terjadinya kehamilan pada manusia, piranti ini digunakan karena bersifat tidak-

invasif dan dapat mengukur perubahan-perubahan tingkat kecepatan aliran darah.

Namun, piranti USG ini tidak dapat mengukur diameter pembuluh darah, dan dengan

demikian validitas CBF yang dapat mengekstrapolasi dari pengukuran TCD masihlah

diragukan. Satu penelitian lintas-bagian menggunakan USG digital angle-

independent berkas ganda untuk mengukur perubahan aliran darah pada arteri karotid
internal (ICA) selama kehamilan pada wanita sehat. Penelitian ini juga mengukur

diameter ICA dan dengan demikian mengkalkulasikan perubahan pada resistensi

serebrovaskular (CVR) dan CBF global. Pada penelitian ini, CVR menurun dari

kondisi non-hamil yaitu 0,141 menjadi 0,112 mmHg x mL/100 g/menit pada wanita

hamil di trisemester ketiga, dan CBF nya meningkat 22% yaitu dari 42,2 mL/100 g/

menit pada wanita non-hamil menjadi 51,8 mL/100 g/menit pada wanita hamil di

trisemester ketiga. Kelebihan dari penelitian ini adalah bahwa diameter ICA dan

volume aliran darah dapatlah dihitung; namun, hal ini terbatas oleh analisis lintas-

bagian dan terdapat delapan kali lipat pasien yang diukur pada trisemester ketiga

dibandingkan dengan wanita non-hamil, dan lima kali lipat lebih banyak pada

trisemester pertama. Selain itu, bagaimana peneliti menormalisasikan bobot otak

tidaklah jelas. Temuan bahwa CBF meningkat sebanyak 22% pada saat kehamilan

pra-persalinan adalah bertolak belakang dengan penelitian longitudinal yang

dilakukan oleh Zeeman dkk, dimana Zeeman dkk menggunakan pencitraan resonansi

magnetik terkoding-kecepatan pada serebral tengah dan arteri serebral posterior

(PCA) pada 10 wanita hamil, dan mereka menemukan fakta bahwa CBF menurun

sebanyak 20% pada trisemester ketiga. Namun, penelitian ini menggunakan nilai

pasca-persalinan untuk pembandingan yang mungkin tidak setepat nilai pada saat

pra-kehamilan. Ketidasesuaian akan nilai CBF ini dikaji pada penelitian-penelitian

ini yang menyoroti kesulitan dalam hal pengukuran CBF pada wanita hamil.

Kami dan para peneliti lainnya telah menggunakan mikrosfer pada hewan untuk

mengukur perubahan absolut pada CBF selama terjadinya kehamilan. Terdapat

kekurangan yang jelas dalam penelitian-penelitian pada hewan, yang didalamnya

mencakup penggunakan anestesi pada sebagian binatang, namun tidak seluruh

penelitian yang dapat mempengaruhi CVR dan CBF. Lebih jauh lagi, penggunaan

mikrosfer adalah bersifat final, dengan demikian hal ini tidak menyertakan

penelitian-penelitian longitudinal. Pada model yang tidak diberikan anestesi, yaitu

domba yang diberi atau dipasangi kateter, CBF diketahui menurun dari 48 mL/100

g/menit pada kondisi tidak hamil menjadi 38 mL/100 g/menit pada kondisi hamil tua

(130 sampai 140 hari). Beberapa penelitian lain yang dilakukan terhadap tikus

menemukan adanya sedikit perubahan pada nilai CBF pada masa kehamilan tua

dibandingkan dengan pada tikus yang tidak hamil: 92 versus 88 mL/100 g/menit dan

58 versus 60 mL/100 g/menit.

Pengukuran Autoregulasi Aliran Darah Serebral Selama Kehamilan

Autoregulasi CBF merupakan satu mekanisme yang penting yang memberikan suplai

darah yang relatif konstan selama perubahan dalam hal tekanan perfusi. Ini

merupakan suatu mekanisme protektif pada otak yang memiliki batasan. Pada subjek

penelitian dewasa dengan tekanan darah yang normal, CBF akan mencapai ~50

mL/100 g/menit, hal ini memberikan tekanan perfusi serebral yang mencapai nilai

antara ~60 dan 160 mm Hg. Diatas dan dibawah batas ini, CBF akan menjadi

tergantung pada tekanan perfusi secara berbanding lurus. Selama kehamilan normal,

autoregulasi serebral akan menjadi sama dengan yang terjadi pada wanita yang

sedang tidak hamil, sebagaimana dinilai dengan respons hiperemik dan TCD.

Namun, tentang apakah batas autoregulasi berubah atau tidak selama kehamilan

manusia belumlah dipahami, namun akanlah penting untuk memahami dan

mempertimbangkan episode hipertensif dan hipotensif yang sering dialami oleh

wanita hamil. Sebagai contoh, hipertensi merupakan salah satu komplikasi yang
paling umum selama kehamilan. Jika batas atas autoregulasi berubah sampai tekanan

yang lebih rendah selama kehamilan, maka ketidakstabilan autoregulatori dianggap

sebagai satu mekanisme eklampsia yang menjadi penyebabnya. Batas bawah

autoregulasi CBF juga penting untuk dipahami karena pendarahan yang substansial

dapat terjadi selama kelahiran yang seringkali menurunkan tekanan darah. Jika batas

bawah autoregulasi berubah menjadi tekanan yang lebih tinggi, CBF akan turun

dengan tekanan yang juga menurun, dan hal ini dapat memunculkan gejala-gejala

neurologis seperti contohnya pusing, bingung, hilangnya kesadaran, dan kerusakan

otak iskhemik.

Kami telah mengukur batas autoregulasi CBF selama kehamilan normal pada hewan

tikus yang dibius dengan menggunakan laser Doppler untuk mengukur perubahan

CBF. Dengan menggunakan pentobarbital sebagai obat biusnya dengan infusi cepat

fenilefrin untuk meningkatkan tekanan darah, kami menemukan tidak ada perbedaan

dalam hal tekanan dimana perubahan autoregulatori terjadi baik pada tikus yang

tidak hamil dan juga tikus yang sedang hamil tua. Namun, karena laser Doppler

mengukur perubahan relatif pada CBF, apakah CBF berada pada level yang sama

atau tidak setelah perubahan & peningkatan autoregulasi secara cepat belumlah

dipahami. Dengan demikian, pada penelitian terpisah kami menggunakan mikrosfer

untuk mengukur perubahan basal absolut pada CBF sebelum penginfusan fenilefrin

dan kemudian setelah tekanan darah secara cepat meningkat sampai 203 3 mmHg

untuk subjek penelitian yang tidak hamil dan 193 3 mm Hg untuk tikus yang

sedang hamil tua. Kami menemukan bahwa ketika CBF sama pada tikus yang sedang

hamil tua dan pada tikus yang tidak hamil pada kondisi awal, terdapat peningkatan

CBF sebanyak ~40% dengan hipertensi akut pada hewan yang sedang hamil
(Gambar 1A). Peningkatan CBF pada tekanan yang lebih tinggi dikarenakan oleh

penurunan CVR yang lebih tinggi pada hewan yang sedang hamil: 0,70 0,07 mm

Hg x mL/100g/menit untuk hewan yang tidak hamil versus 0,45 0,05 mm Hg x

mL/100 g/menit untuk hewan yang sedang hamil (Gambar 1B). Penurunan CVR

pada hewan yang sedang hamil yang disertai dengan hipertensi akut kemungkinan

disebabkan oleh peningkatan volume vaskular yang terjadi selama kehamilan, hal ini

disebabkan pemodelan ulang keluar arteriole otak dan karena densitas kapiler yang

meningkat (lihat dibawah). Autoregulasi CBF diukur pada tikus yang tidak hamil dan

pada tikus yang sedang hamil tua dengan menggunakan anestesi kloral hidrat, bukan

oleh pentobarbital. Diketahui bahwa batas atas autoregulasi itu agak berubah ke

tekanan yang lebih tinggi pada tikus yang sedang hamil tua, yaitu pada bagian

anterior dan posterior (depan dan belakang) korteks-korteks serebral (Gambar 2A

dan 2B). Namun, bentuk kurva autoregulatori CBF adalah berbeda dengan anestesi

yang berbeda, hal ini sepertinya karena kloral hidrat tidak menghasilkan perubahan

yang sama pada CBF, hal ini menunjukan adanya beberapa penurunan pada CVR

dibandingkan dengan pentobarbital sebelum dilakukannya infusi fenilefrin. Namun,

ketika isi air otak diukur, hanya hewan yang hamil lah yang mengalami pembentukan

edema yang signifikan sebagai respons terhadap hipertensi akut, dan hal yang sama

pun terjadi pada pemberian anestesi pentobarbital. Dengan demikian, hal ini

menunjukan bahwa otak akan lebih rentan mengalami pembentukan edema selama

kehamilan ketika terjadi peningkatan tekanan darah. Temuan ini adalah

pentingmengingat edma merupakans atu mekanisme utama akan terjadinya sawan,

dan hal ini dianggap dapat terjadi selama kehamilan dengan hipertensi.
Selain perubahan ke batas atas autoregulasi CBF, kehamilan juga tampaknya dapat

merubah batas autoregulasi ke batas bawah. Autoregulasi aliran darah serebral

selama hipotensi hemoragis diukur pada tikus yang tidak hamil dan tikus yang

sedang hamil tua yang diberi bius kloral hidrat. Tidak seperti batas atas autoregulasi

CBF yang berubah pada korteks anterior dan posterior selama kehamilan, batas

bawah autoregulasi bergerak ke tekanan yang lebih rendah hanya pada korteks

serebral bagian posterior saja (Gambar 2C dan 2D). Perpanjangan kurva

autoregulasi ke tekanan yang lebih rendah selama kehamilan dapat menjadi suatu

mekanisme protektif terhadap hipoksia/ iskhemia selama hipotensi hemoragis yang

dapat terjadi selama persalinan. Mekanisme lebih sering muncul pada korteks bagian

posterior, dan akibat dari hal ini belumlah sepenuhnya dipahami. Namun, perubahan

yang disebabkan oleh kehamilan pada sintase nitrik oksida neuronal dan endotelial

(eNOS dan nNos) secara spesifik pada korteks serebral posterior bisa jadi

penyebabnya.

Gambar 1. Dampak kehamilan terhadap aliran darah serebral (CBF) dan resistensi serbrovaskular

(CVR) sebagai respon terhadap hipertensi akut. (A) CBF regional yang diukur dengan menggunakan

mikrosfer dari tikus yang tidak hamil (NP) dan tikus yang hamil tua (LP) secara basal (Kendali) dan

setelah penginfusan fenilefrin untuk menyebabkan hipertensi akut (HTN). Pada kondisi kendali,
tidaklah terdapat perbedaan pada CBF di wilayah otak manapun yang diukur. Setelah hipertensi akut,

hewan yang sedang hamil tua mengalami peningkatan CBF yang signifikan dibandingkan dengan

tikus yang tidak hamil yang mengalami perubahan tekanan darah yang sama di setiap wilayah kecuali

di wilayah batang otak. **P<0,01 versus Kendali: P<0,01 versus NP HTN. (B) CVR pada tikus

yang tidak hamil (NP) dan tikus yang sedang hamil tua (LP) diukur dengan menggunakan mikrosfer

secara basal pada tekanan darah normal (Kendali) dan setelah penginfusan fenilefrin untuk memicu

hipertensi akut (HTN). Hipertensi akut menyebabkan penurunan CVR secara signifikan pada hewan

NP dan hewan LP, yang dimana hal ini mendemonstrasikan perubahan autoregulatori yang cepat.

Namun tikus yang mengalami hamil tua mengalami penurunan CVR yang signifikan dengan

peningkatan yang sama pada tekanan darah dibandingkan dengan subjek penelitian yang tidak hamil.

**P<0,01 versus Kendali: P<0,01 versus NP. Sebagian dari artikel ini sudah diterbitkan pada J

Appl Physial 2011; 110; 329-339.

Gambar 2. Perubahan pada autoregulasi aliran darah serebral (CBF) selama kehamilan. (A. B)

Autoregulasi CBF pada serebrum anterior dan posterior diukur dengan menggunakan laser Doppler
selama infusi cepat fenilefrin untuk meningkatkan tekanan darah pada subjek penelitian/ tikus yang

tidak hamil (NP) dan tikus yang hamil tua (LP). Pada kedua wilayah otak, kehamilan dapat merubah

kurva autoregulasi ke arah kanan. *P < 0,05 versus CBF pada 100 mm Hg; *p < 0,05 versus LP. (C,

D) Autoregulasi CBF pada korteks serebral anterior dan posterior yang diukur dengan menggunakan

laser Doppler selama hipotensi hemoragik untuk menurunkan tekanan darah pada tikus yang tidak

hamil (NP) dan tikus yang sedang hamil tua (LP). Kehamilan dapat merubah kurva autoregulatori ke

tekanan yang lebih rendah hanya pada serebrum posterior saja. *p < 0,05 versus LP.

ADAPTASI SIRKULASI SEREBRAL SELAMA KEHAMILAN NORMAL

Perubahan dalam Reaktifitas Struktur Arteri Serebral Posterior

Disamping perubahan yang terjadi pada struktur dan fungsi ginjal dan uterus selama

kehamilan yang memiliki dampak signifikan terhadap aliran darah ke organ-organ

ini, kita belum begitu memahami tentang bagaimana kehamilan dapat mempengaruhi

arteri serebral. Tidak seperti organ-organ yang lain, arteri serebral yang besar yang

ada di dalam ruang subarakhnoid sangatlah memberikan kontribusi terhadap

resistensi vaskular di dalam otak. Karena pembuluh-pembuluh darah ini dapat

mempengaruhi CVR dan CBF, adaptasi ini terhadap kehamilan adalah penting untuk

dipahami. Selain itu, pemodelan ulang arteri serebral selama kehamilan dapat

mempengaruhi integritas dinding vaskular, dengan demikian adalah penting untuk

mempertimbangkan keberadaan komorbiditas seperti contohnya diabetes atau

hipertensi yang diketahui dapat meningkatkan resiko terjadinya stroke hemoragis.

Mayoritas penelitian selama kehamilan menggunakan analgesia kendali pasien,

karena kebanyakan disebabkan oleh propensitas untuk edema yang terbentuk pada

korteks posterior selama kondisi-kondisi seperti contohnya preeklampsia awal,

sindrom HELLP (hemolisis, enzim hati yang meningkat, platelet rendah), dan

eklampsia. Kehamilan pra-persalinan (hamil tua) telah secara khusus diteliti karena

kondisi ini memungkinkan munculnya gejala-gejala neurologis. Struktur arteri

serebral posterior, yang mencakup diameter pasif dan distensibilitas, tidaklah

berbeda pada tikus yang mengalami hamil tua, namun keduanya ini memaksakan

terjadinya dilatasi pada tekanan yang lebih rendah. Interpretasi awal kami akan hasil-

hasil ini adalah bahwa kurva autoregulasi bergeser ke tekanan yang lebih rendah

selama kehamilan. Saat ini kami mengetahui bahwa hal ini tidaklah terjadi (lihat

diatas) dan mengingatkan kita bahwa aktifitas miogenik arteri pial bukanlahs satu-

satunya faktor yang mempengaruhi autoregulasi CBF. Tentang bagaimana kehamilan

dapat merubah komponen-komponen neuronal atau metabolik yang mempengaruhi

autoregulasi CBF belum lah tereksplorasi.

Sudah sangat diketahui bahwa hewan dan manusia yang hamil adalah lebih sensitif

terhadap endotoksin bakteri dibandingkan dengan ketika tidak hamil, hal ini

merupakan respon terhadap lipopolisakharida dosis-rendah (LPS) dengan koagulasi

intravaskular terdiseminasi. Hipersensitivitas vaskulatur tepi dan vaskulatur ginjal

terhadap LPS dianggap disebabkan oleh perubahan pada sistem imun bawaan dan

adaptif selama kehamilan. Saat ini, kami pun mengeksplorasi tentang apakah

sirkulasi serebral juga dapat meningkatkan sensitifitas terhadap LPS atau tidak

dengan menginfuskannya sebanyak 1,5 g/kg pada hari ke-14 kehamilan tikus dan

kemudian kami mempelajari perubahan pada struktur PCA dan fungsinya pada hari

ke-20 dari masa kehamilan tikus yang biasanya mencapai 22 hari (yaitu kehamilan-

tua). Dibandingkan dengan hewan yang tidak hamil yang mendapatkan perlakuan

yang sama, PCA dari hewan yang sedang hamil tua ternyata merespon terhadap LPS
dengan penurunan tonal dan peningkatan sensitivitas terhadap nitrik oksida (Gambar

3). Selain itu, ekspresi sintase nitrik oksidase yang diinduksi (iNOS) pun

meningkatkan PCA tiga kali lipat pada hewan yang sedang hamil tua pada kondisi

terkendali (yang diberi infusan larutan salin). Lebih jauh lagi, ketika pembuluh-

pembuluh darah dari hewan yang sedang tidak hamil dan yang sedang hamil

merespon infusi LPS dengan peningkatan ekspresi iNOS, peningkatan ini adalah

lebih tinggi pada hewan yang sedang hamil. Ketika ekspresi mRNA sitokin dikur

pada arteri pial dari hewan yang tidak hamil dan hewan yang sedang hamil, diketahui

kehamilan sendiri dapatlah meningkatkan ekspresi faktor nekrosis tumor sitokin pro-

inflamatori (TNF) dan interferon namun juga meningkatkan interleukin sitokin

anti inflamatori interleukin-10. Dengan demikian, arteri serebral selama kehamilan

muncul pada kondisi inflamasi, dengan peningkatan iNOS yang substansial dan

peningkatan ekspresi sitokin pro-inflamatori. Namun, peningkatan interleukin-10

dapat memberikan keseimbangan antiinflamaori sehingga fungsi tersebut akant tetap

sedikit berada pada tingkat normal.

Kehamilan dan Pemodelan Ulang Arteri Serebral Selama Hipertensi Kronis

Selama hipertensi kronis, arteri serebral akan mengalami pemodelan ulang

hipertrofik kedalam, yang dimana memiliki diameter lumen yang lebih kecil dan

dinding yang lebih tebal. Hipertensi kronis juga meningkatkan tonal basal arteri

serebral dan bersamaan dengan pemodelan-ulang kedalam, dapatlah meningkatkan

CVR. Peningkatan CVR selama hipertensi kronis dianggap sebagai proteksi

mikrosirkulasi aliran dari kerusakan yang diakibatkan oleh tekanan hidrostatik yang

meningkat selama hipertensi. Terdapat juga perubahan pada kurva autoregulatori

CBF ke tekanan yang lebih tinggi selama hipertensi kronis yang berfungsi sebagai

proteksi mikrosirkulasi. Satu aspek yang menarik akan kehamilan adalah bahwa hal

tersebut mencegah pemodelan-ulang kedalam karena hipertensi pada tikus betina.

Tikus betina yang diberikan inhibitor NOS L-NAME pada air minumnya selama

mingu terakhir kehamilan ternyata memiliki PCA yang sama pada diameter lumen,

sedangkan tikus betina yang tidak hamil yang diberikan L-NAME dengan durasi

yang sama dengan hewan yang hamil ternyata memiliki PCA yang secara signifikan

lebih sedikit pada diameter dengan peningkatan ketebalan dinding arteri. Lemahnya

pemodelan ulang pada hewan yang hamil tidaklah disebabkan karena tekanan darah

yang lebih rendah karena hewan yang tidak hamil dan hewan yang hamil memiliki

tingkat hipertensi yang sama dengan inhibisi NOS. Fakta bahwa kehamilan dapat

mencegah pemodelan-ulang hipertensif arteri serebral telah dikonfirmasi

kebenarannya pada penelitian yang dilakukan oleh Dahl tentang sensitifitas tikus

terhadap garam. Mekanisme dimana kehamilan dapat mencegah pemodelan-ulang

hipertensif arteri serebral kedalam belumlah kita pahami, namun hal ini mungkin

berhubungan dentan temuan dimana kehamilan dapat menurunkan regulasi reseptor

angiotensin tipe 1 (AT1R) pada arteri serebral (Gambar 4A).

Gambar 3. Dampak lipopolisakharida dosis-rendah (LPS) terhadap vasodilasi nitrik oksida (NO),

kontribusi terhadap tonal dan ekspresi iNOS pada arteri serebral dari hewan yang hamil dan hewan

yang tidak hamil. (A, B) Penanganan LPS tidak mempengaruhi dilasi arteri serebral terhadap donor

NO NONOate pada hewan yang tidak hamil, namun secara signifikan meningkatkan reaktifitas arteri

pada hewan yang hamil. (C) Hal yang sama, tidak terdapat perbedaan dalam konstriksi terhadap

inhibitor NOS L-NNA pada arteri serebral hewan yang tidak hamil dengan penanganan LPS, namun

secara signifikan meningkatkan konstriksi pada arteri dari hewan yang hamil tua yang ditangani

dengan LPS. (D) Hewan yang hamil juga telah meningkatkan iNOS mRNA pada arteri dari kedua

kendali dan hewan yang ditangani dengan LPS. Penanganan/ pemberian LPS juga meningkatkan

iNOS pada arteri pada hewan yang tidak hamil, namun kadarnya/ tingkatnya adalah lebih tinggi pada

hewan yang hamil tua. NP-CTL, kelompok hewan yang tidak hamil yang ditangani/ diberi perlakuan;

NP-LPS, hewan yang tidak hamil yang ditangani dengan LPS; LP-CTL, kelompok hewan yang hamil

tua dan diberi perlakuan; LP-LPS, hewan yang hamil dan ditangani dengan LPS. *p < 0,05 versus LP-
CTL. Terakhir, versi definitif akan makalah ini telah diterbitkan pada Reproduct Sci 2011;18:1211-

1221 oleh SAGE Publications Ltd/SAGE Publications, Inc. Hak cipta dilindungi. .

Mungkin yang lebih menarik lagi adalah bahwa kehamilan dapat mengembalikan

pemodelan-ulang hipertensif yang sebelumnya sudah ada tanpa menurunkan tekanan

darah. Tikus betina yang mengalami hipertensi melalui penghambatan NOS selama 2

minggu pun dikembangbiakan dan struktur PCA serta sifat-sifat biokimia nya diukur

3 minggu kemudian (kehamilan-tua) dan dibandingkan dengan tikus yang tidak

hamil yang mengalami hipertensi selama 2 atau 5 minggu. Tikus yang tidakhamil

yang mengalami hipertensi selama 2 atau 5 minggu memiliki pemodelan-ulang

hipertrofik kedalam yang signifikan, hal ini menunjukan bahwa PCA pada hewan

yang hipertensi sebelum kehamilan telah mengalami pemodelan ulang. Setelah 3

minggu kehamilan, PCA memiliki diameter lumen dan ketebalan dinding arteri yang

sama dengan kendali/ subjek yang tidak mengalami hipertensi (Gambar 4C). Dengan

demikian, satu adaptasi sirkulasi serebral pada masa kehamilan adalah berfungsi

untuk membatasi respon terhadap hipertensi kronis dengan mengembalikan dan

mencegah pemodelan hipertrofik ke dalam. Hal ini sepertinya berguna, namun,

tekanan darah masihlah meningkat dan dengan demikian; efek protektif akan CVR

yang meningkat selama hipertensi kronis tidaklah dialami pada kondisi kehamilan.

Peranan aktivasi reseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom (PPAR) selama

kehamilan sebagai satu mekanisme yang menyebabkan pemodelan-ulang juga telah

diteliti. Reseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom merupakan faktor

transkripsi teraktivasi-ligan yang terekspresi pada berbagai tipe sel dan meregulasi

gen-gen yang terlibat dalam adipogenesis, homeostasis glukosa, dan metabolisme

lipid. Peseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom juga terekspresi pada sel-sel
vaskular dan memiliki efek protektif langsung yaitu anti-hipertensif, anti-inflamasi,

dan anti-aterogeneik. Reseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom secara

signifikan teraktivasi selama kehamilan dan sangat penting untuk perkembangan

plasental dan perubahan pada metabolisme maternal/ ibu. Aktivasi reseptor yang

teraktivasi proliferator peroksisom (PPAR) menekan ekspresi AT1R pada otot polos

vaskular dan menghambat penyinalan AT1R yang terlibat dalam pemodelan-ulang

vaskular yang termediasi oleh Ang II. Namun, peranan aktivasi PPAR selama

kehamilan pada pemodelan arteri serebral belum lah secara utuh dipahami.

Penghambatan PPAR dengan penghambat ligan GW9662 pada tikus yang tidak

hamil dapat menyebabkan pemodelan hipertrofik kedalam arteri serebral, hal ini

sama dengan hipertensi namun tanpa peningkatan tekanan darah. Penghambatan

reseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom pada tikus yang tidak hamil juga

dapat mengganggu dilasi terhadap asetilkholin dan sodium nitroprusida serta

meningkatkan tonal basal, hal ini menunjukan bahwa aktivasi PPAR pada subjek

penelitian dengan tekanan darah yang normal dan tidak hamil adalah penting untuk

fungsi endotelial dan otot polos. Efek yang sama akan penghambatan PPAR

terhadap vaskulatur serebral telah diketahui pada beberapa penelitian yang lain.

Namun, dampak penghambatan PPAR selama kehamilan memiliki efek yang sama

sekali berbeda dengan pada kondisi tidak hamil. Penghambatan reseptor yang

teraktivasi proliferator peroksisom selama kehamilan memiliki dampak yang kecil

terhadap arteri serebral dan tidak mempengaruhi fungsi endotelial ataupun fungsi

otot polos, dan juga diameter dalam. Hal tersebut memang dapat menyebabkan

peningkatan ketebalan dinding arteri dan diameter bagian luar, hal ini menunjukan

adanya pemodelan-ulang keluar. Kurangnya dampak penghambatan PPAR selama

kehamilan memiliki hubungan dengan penurunan ekspresi mRNA PPAR pada arteri

serebral sebagai respon terhadap kehamilan (Gambar 4B). Dengan demikian,

kehamilan berkaitan dengan penurunan ekspresi PPAR dan AT1R pada arteri

serebral yang dapat menyebabkan propensitas pembuluh-pembuluh darah ini menjadi

sulit untuk mengalami pemodelan-ulang hipertensif (Gambar 4C). Hubungan antara

PPAR dan ekspresi dan penyinalan AT1R masihlah belum dipahami.

Gambar 4. Dampak kehamilan terhadap ekspresi reseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom

(PPAR), reseptor angiotensin tipe 1 (AT1R) dan pemodelan ulang hipertensif arteri serebral. (A, B)

Ekspresi mRNA relatif PPAR dan AT1R arteri serebral posterior yang terisolasi pada tikus yang

tidak hamil (NP) dan tikus yang hamil tua (LP) tanpa dan dengan penanganan selama 10 hari dengan

penghambat PPAR GW9662 (NP + GW, LP + GW). Kehamilan secara signifikan menyebabkan

penurunan regulasi PPAR dan AT1R pada arteri serebral. Tidak ada pengaruh penanganan dengan

GW9662 baik pada hewan yang hamil maupun yang tidak hamil terhadap ekspresi PPAR ataupun

AT1R. *p < 0,05 versus NP. +p < 0,05 versus NP + GW. Diterbitkan pada Front Physiol 2010;1:130.

(C). Diameter lumen pasif versus tekanan arteri serebral posterior pada tikus yang tidak hamil yang
tidak mengalami hipertensi (NP-CTL), atau setelah penanganan dengan penghambat sintase nitrik

oksida (NOS) L-NAME selama 2 minggu (NP-HTN-2) atau 5 minggu (NP-HTN-5) untuk

menyebabkan hipertensi. Kelompok tikus yang tidak hamil yang terpisah adalah hipertensif dengan L-

NAME selama 2 minggu kemudian dikembangbiakan dan arteri serebral posterior dibandingkan

dengan hewan yang hamil tua (LP-HTN). Hewan NP-CTL memiliki diameter lumen yang secara

signifikan lebih besar dibandingkan dengan hewan NP-HTN-2 atau NP-HTN-5, sedangkan hewan LP-

HTN memiliki diameter lumen yang sama dengan subjek penelitian normotensif walaupun selama 5

minggu mengalami hipertensi. Pengembalian pemodelan-ulang hipertensif dengan kehamilan dapat

berhubungan dengan penurunan regulasi PPAR dan/atau AT1R pada pembuluh-pembuluh darah

tersebut. *p < 0,05 dan **p<0,01 NP-CTL versus NP-HTN-2 dan NP-HTN-5; p <0,01 LP-HTN

versus NP-HTN-2 dan NP-HTN-5. Sebelumnya diterbitkan dengan judul Hypertension 2008;51:1052-

1057.

Perubahan dalam Reaktifitas dan Struktur Arteriol Parenkhimal dan Kapiler Selama

Kehamilan Normal

Ketika tingkat ekspresi PPAR menurun pada arteri serebral dapat menjelaskan

respons pembuluh-pembuluh darah tersebut terhadap PPAR selama kehamilan, hal

ini tampaknya tidaklah terjadi untuk arteriol parenkhimal otak (PA). Arteriol

parenkhimal akan mengalami peningkatan yang substansial pada diameter lumen

selama kehamilan yang tergantung pada PPAR; namun, ekspresi mRNA PPAR

akan menurun di dalam segmen pembuluh darah ini dibandingkan dengan arteri-

arteri pial. Tidak seperti arteri pial yang strukturnya berubah dan sedikit fungsional

selama kehamilan, PA akan mengalami pemodelan-ulang keluar yang meningkatkan

diameter lumen (Gambar 5). Peningkatan diameter lumen PA selama kehamilan

dibarengi dengan sedikit perubahan pada diameter luar namun juga dibarengi dengan

dinding vaskular yang menipis. Dengan demikian, kehamilan dapat menyebabkan

pemodelan-ulang hipotrofik keluar PA (didefinisikan sebagai peningkatan diameter

lumen dan penipisan dinding vaskular). Satu penyebab pemodelan-ulang PA dan

hipotrofi dinding pembuluh darah adalah adanya peningkatan tekanan dan tensi

dinding pada segemen vaskular tersebut bahkan tanpa perubahan pada tekanan

intraluminal. Namun, selama hipertensi akut ketika terjadinya peningkatan

autoregulatori dan dilatasi pembuluh pial, peningkatan pada volume vaskular dan

tekanan dinding secara serius akan merusak integritas dinding pembuluh dan dapat

menyebabkan formasi atau pembentukan edema (Gambar 6). Pada kenyataannya,

hewan yang hamil-tua akan mengalami formasi edema yang signifikan sebagai

respon terhadap hipertensi akut, yaitu suatu respon yang tidak terjadi pada hewan

yang tidak hamil. Ketika kita tidak tahu secara pasti bahwa pemodelan PA hipotrofik

keluar merupakan penyebab atau hanyalah mekanisme akan kondisi ini, namun

terdapat sedikit dampak langsung kehamilan terhadap permeabilitas BBB (lihat

dibawah), hal ini menunjukan bahwa perubahan hemodinamika menjadi suatu

penyebab. Sebagai pendukung perubahan hemodinamika yang merupakan satu

mekanisme penyebab pembentukan edema sebagai respon terhadap hipertensi akut

pada hewan yang sedang hamil, CVR pun menurun cukup drastis pada hewan yang

hamil dengan peningkatan autoregulatori (Gambar 1B). Penurunan CVR selama

kehamilan memiliki hubungan dengan peningkatan CBF sebanyak ~40% pada hewan

yang hamil selama hipertensi akut. Dengan demikian, adalah mungkin bahwa

pemodelan-ulang PA keluar selama kehamilan dapat menurunkan CVR selama

hipertensi akut, dan meningkatkan tekanan hidrostatik serta menimbulkan

pembentukan edema.
Gambar 5. Dampak kehamilan dan aktivasi reseptor yang teraktivasi oleh proliferator peroksisom

(PPAR) terhadap pemodelan-ulang arteriol yang mempenetrasi otak. Arterior yang mempenetrasi

otak terisolasi pada kelompok subjek penelitian yang tidak hamil (NP), kelompok kendali yang hamil-

tua (LP), dan NP yang ditangani dengan rosiglitazone agonis PPAR selama 3 minggu untuk meniru

kondisi kehamilan (NP + Rosi), atau LP yang ditangani dengan inhibitor/ penghambat PPAR

GW9662 (LP + GW9662) selama paruh terakhir kehamilan yang digunakan untuk mengukur diameter

lumen dan ketebalan dinding dengan kondisi yang bertekanan. (A) Tekanan pasif versus kurva

diameter arteri-arteri serebral (pial) pada tikus yang tidak hamil dan tikus yang hamil-tua. Kehamilan

tidak mempengaruhi ukuran luminal arteri serebral. (B) Arteriol yang mempenetrasi otak pada LP dan

NP yang diberikan rosiglitazone ternyata memiliki diameter lumen yang secara signifikan lebih besar

dibandingkan dengan subjek kendali yang tidak hamil dan hewan yang hamil-tua yang diberi
++
GW9662: *p<0,05 versus NP; p<0,01 versus LP + GW. (C) Ketebalan dinding secara signifikan

menurun pada arteriole yang mempenetrasi selama kehamilan dan aktivasi PPAR. **p<0,01 versus

NP; p < 0,01 versus LP + GW. Dengan demikian, kehamilan dan aktivasi PPAR dapat
++

menyebabkan pemodelan ulang hipotrofik keluar pada arteriol yang mempenetrasi otak. (D) Tekanan
aktif versus kurva diameter akan arteriol yang mempenetrasi menunjukkan bahwa semua pembuluh

darah memiliki reaktivitas miogenik di dalam tekanan autoregulator yang berkisar dari 25 sampai 100

mmHG, kemudian mengalami dilatasi yang terkondisikan. Arteriole dari LP dan hewan yang tidak

hamil yang diberikan rosiglitazone memiliki lumen yang lebih besar dibandingkan dengan hewan
++
yang tidak hamil dan hewan yang hamil tua yang diberikan GW9662. **p<0,01 versus NP; p<0,01

versus LP + GW. Sebagian sudah diterbitkan pada J Appl Physiol 2011;110:329-339.

Gambar 6. Diagram ringkas adaptasi vaskular serebral selama terjadinya kehamilan dan dampak akan

hipertensi akut. (A) Arteri serebral dan arteriol pada kondisi tidak hamil. (B) Selama kehamilan,

arteriol yang mempenetrasi akan mengalami pemodelan-ulang hipotrofik keluar karena pengaruh

aktivasi reseptor yang teraktivasi oleh proliferator peroksisom (PPAR) yang meningkat selama

terjadinya kehamilan. Selain terhadap pemodelan arteriol keluar pada otak, denistas kapiler pun

meningkat. (C) Selama hipertensi akut, seperti halnya yang terjadi selama preeklampsia dan

eklampsia yang parah, dilatasi yang dipaksakan pada arteri serebral yang besar akant terjadi, hal ini

menurunkan resistensi vaskular dan memungkinkan transmisi tekanan hidrostatis yang lebih besar lagi

(Ph) terhadap aliran arteriol dan kapiler. Karena arteriol mengalami pemodela-ulang hipotrofik keluar,

tekanan dinding pun secara signifikan meningkat, hal ini merupakan pengaruh yang dapat
meningkatkan peningkatan permeabilitas dan juga pecahnya pembuluh darah serta pendarahan

(digambarkan dengan tanda panah yang berwarna hitam). Peningkatan pada tekanan hidrostatis juga

mempengaruhi bantalan kapiler untuk meningkatkan filtrasi transapilari dan mengkondisikan

terjadinya pembentukan edema yang lebih tinggi selama kehamilan karena adanya penurunan

resistensi vaskular dan peningkatan volume vaskular serta densitas kapiler. Sebagian diterbitkan pada

J Appl Physiol 2011; 110:329-339.

Pemodelan-ulang PA keluar selama kehamilan dicegah oleh penghambatan PPAR

dan ditiru oleh aktivasi PPAR pada hewan yang tidak hamil, hal ini menunjukan

bahwa aktivasi PPAR yang meningkat selama kehamilan merupakan penyebab akan

perubahan pada pembuluh-pembuluh darah ini (Gambar 5). Reseptor yang

teraktivasi oleh proliferator perksisom telah diketahui menjadi lebih teraktivasi

selama kehamilan, walaupun aktivator endogen belumlah teridentifikasi. Saat ini,

kami menginvestigasi peranan hormon peptida relaksin pada aktivasi PPAR dan

pemodelan-ulang PA keluar selama kehamilan. Investigasi ini dilakukan karena

kadar relaksin adalah tinggi selama kehamilan dan diketahui dapat mengaktifkan

PPAR pada sel di dalam jaringan. Penanganan dengan pemberian relaksin pada

tikus yang tidak hamil sampai tingkat mid-masa-kehamilan menyebabkan

pemodelan-ulang keluar PA yang selektif, hal yang sama pada kehamilan, yang

dicegah oleh penghambatan PPAR. Dengan demikian, diduga bahwa relaksin dapat

menjadi salah satu pengaktivasi endogen PPAR yang meningkat selama kehamilan.

Densitas kapiler juga terdampak oleh kehamilan pada beberapa wilayah. Pada

korteks serebral posterior, bukan bagian anterior (depan), kehamilan dapat

meningkatkan densitas kapiler. Peningkatan jumlah kapiler sama pada hewan yang

tidak hamil melalui aktivasi PPAR dengan rosiglitazon, namun tidak tercegah
dengan menggunakan penghambatan PPAR selama hari ke-10 kehamilan. Adalah

mungkin bahwa kurangnya dampak penghambatan PPAR untuk mencegah

peningkatan densitas kapiler selama kehamilan memiliki hubungan dengan kapan

terjadinya peningkatan kapiler selama kehamilan, yang dimana, pemberian GW9662

yang terlambat akan tidak mempengaruhi angiogenesis. Hal yang sama pada

pembesaran diameter lumen PA, yaitu peningkatan densitas kapiler yang

meningkatkan volume vaskular dan filtrasi transvaskular yang dapat menyebabkan

pembentukan edema yang muncul selama kehamilan sebagai respon terhadap

hipertensi akut.

Inervasi Perivaskular

Arteri subarkhnoid serebral (pial) terinervasi dengan serat syaraf simpatetik,

parasimpatetik, dan trigeminal. Pada kondisi fisiologis, syaraf-syaraf perivaskular ini

tidak memiliki dampak yang signifikan terhadap CBF ketika subjek penelitian diam.

Namun, pada kondisi patologis, syaraf-syaraf ini memiliki peranan yang lebih

penting. Sebagai contoh, selama hipertensi akut, aktifitas syaraf simpatetik memiliki

fungsi protektif/ melindungi yang membatasi hiperperfusi dan peningkatan

permeabilitas BBB. Aktivasi syaraf trigeminal dapat menyebabkan vasodilasi pada

arteri dural dan pial selama terjadinya kondisi migrain, dan stimuli yang merugikan.

Kehamilan dapat mempengaruhi densitas syaraf perivaskular lebih memiliki

hubungan dengan kondisi-kondisi patologis seperti contohnya hipertensi akut yang

terjadi pada saat preeklampsia/ eklampsia, dan sakit kepala yang parah dan kronis

yang sering muncul bersamaan dengan preeklampsia.

Kehamilan diketahui secara signifikan dapat meningkatkan densitas syaraf yang

mengandung peptida yang berkaitan dengan gen kalsitonin pada PCA, hal ini

menunjukan suatu pengaruh kehamilan terhadap inervasi trigeminal. Pengaruh ini

tidak diketahui terjadi dengan syaraf yang mengandung tirosin-hidroksilae, dan

menunjukan tidak ada pengaruh akan kehamilan terhadap inervasi arteri pial

(Gambar 7). Akibat dari peningkatan syaraf yang mengandung CGRP selama

kehamilan tidaklah sepenuhnya dipahami, namun mungkin berhubungan dengan rasa

sakit kepala yang dirasakan selama terjadinya preeklampsia/ eklampsia. Pada

kenyataannya, sakit kepala merupakan gejala neurologis yang paling umum pada

kondisi-kondisi ini. Selain itu, wanita yang mengalami migrain sering mengalami

gejala-gejala yang hilang pada saat hamil, yang dimana hal ini mungkin berkaitan

dengan perubahan pada inervasi trigeminal selama kehamilan. Perlu diketahui bahwa

hanya PCA yang diteliti, bukanlah pembuluh dural, yang merupakan salah satu

pembuluh yang penting di dalam patogenesis migrain. Menariknya, hanya terdapat

sedikit syaraf yang mengandung CGRP pada PCA pada tikus jantan.
Gambar 7. Pengaruh kehamilan terhadap inervasi perivaskular arteri serebral. Fotomikrograf (10 x)

arteri serebral posterior yang diberi pewarna untuk serat syaraf yangmengandung peptida yang

berkaitan-dengan-gen kalsitonin (CGRP) pada (A) tikus yang tidak hamil, (B) tikus yang hamil tua,

(C) tikus pasca persalinan, dan (D) tikus jantan. (E) Densitas syaraf rata-rata CGRP perivaskular,

produk gen protein 9,5 (PGP 9,5)- dan syaraf yang mengandung tirosin-hidroksilase (TH) pada

seluruh segmen arteri serebral posterior dari tikus yang tidak hamil (NP), tikus yang hamil tua (LP),

tikus pascapersalinan (PP) dan tikus jantan. Densitas syaraf diekspresikan per mikron kuadrat pada

dinding vaskular. Kehamilan dan jenis kelamin jantan tidak memiliki pengaruh terhadap inervasi total

(PGP 9,5) atau inervasi simpatetik (TH); namun, inervasi serat syaraf yang mengandung CGRP pada

arteri serebral posterior dianggap lebih tinggi pada hewan yang hamil-tua, sedangkan arteri pada tikus

jantan hanya sedikit memiliki serat yang mengandung CGRP. *p <0,01 versus PGP, **p<0,01 versus

TH, p<0,05 versus TH, +p<0,05 versus CGRP jantan. Terakhir, versi definitif makalah ini telah

diterbitkan pada Reproduct Sci 2008;15:411-419 oleh SAGE Publications Ltd/SAGE Publications,

Inc. Hak cipta dilindungi .

Vena Serebral

Selain pada arteri serebral, vena serebral juga memliki peranan yang penting di

dalam mengendalikan hemodinamika pada kondisi fisiologis normal dan telah

terimplikasi pada perkembangan beberapa kondisi patologis. Tidak seperti sisi

arterial vaskulatur, 70 sampai 80% volume darah ada pada sisi vena. Dengan

demikian, perubahan pada aliran vena keluar dapat secara signifikan mempengaruhi

volume darah serebral dan tekanan intrakranial. Selain itu, thrombosis vena serebral

dan/atau sinus vena dapat menyebabkan komplikasi neurologis serius seperti

contohnya infraksi vena dan pendarahan intrakranial. Kehamilan akan meningkatkan

resiko beberapa komplikasi yang berhubungan dengan vena serebral, hal ini

mencakup trombosis vena intrakranial, stroke, dan pendarahan serebral, hal ini
sebagian disebabkan oleh kehamilan yang menjadi suatu kondisi terhiperkoagulasi.

Namun, bagaimana kehamilan dapat merubah vena serebral selain efeknya terhadap

pola koagulasi belumlah sepenuhnya dipahami.

Penelitian terbaru telah menginvestigasi tentang bagaimana kehamilan

mempengaruhi vena Galen serebral, yaitu suatu vena dari sistem vena dalam. Vena

yang besar ini mengkondisikan aliran dari area medial diencefalon, ganglia basal,

otak tengah, aspek medial bagian serebral, dan korpus kalosum. Dengan demikian,

hal ini memiliki peranan yang besar di dalam otak. Vena ini dikelilingi oleh lapisan

sel-sel otot polos yang besar dan memiliki tingkat basal yang rendah, tonal yang

terpicu-tekanan (4 sampai 6%) pada kondisi tidak hamil yang dapat menurun selama

terjadinya kehamilan menjadi hanya 1 sampai 2% saja (Gambar 8). Penurunan tona

pada vena Galen selama kehamilan dapat menyebabkan pembuluh-pembuluh darah

ini memliki diameter yang lebih besar. Namun, peningkatan diameter lumen tidaklah

hanya disebabkan oleh penurunan tonal selama kehamilan. Pada kondisi pasif, vena

Galen juga lebih besar dengan dinding vaskular yang secara signifikan lebih tipis

yang dimana hal ini akan meningkatkan tekanan dinding vaskular. Dengan demikian,

vena Galen akan mengalami pemodelan-ulang hipotrofik keluar selama terjadinya

kehamilan, hal ini sama dengan PA. Hal tentang apakah pemodelan-ulang vena

Galen yang dipicu oleh kehamilan ini disebabkan oleh aktivasi PPAR atau relaksin

atau tidak adalah hal yang belum sepenuhnya dipahami. Namun, pembesaran vena

serebral selama kehamilan dapat meningkatkan stasis atau penggabungan vena, hal

ini merupakan suatu pengaruh yang dapat dipicu oleh peningkatan koagulasi. Selain

itu, tekanan dinding vena yang meningkat selama kehamilan juga dapat

meningkatkan resiko pecah atau rusak, terutama pada kondisi hipertensif. Adalah
penting untuk diingat bahwa tidaklah diketahui pengaruh apa yang terjadi pada vena

serebral lain selama kehamilan seperti contohnya pada vena parenkhimal dan venula

yang merupakan pemicu terjadinya pendarahan petekhial yang terjadi pada kondisi

eklampsia.

ADAPTASI SAWAR DARAH-OTAK TERHADAP KEHAMILAN DAN

PENGARUH FAKTOR-FAKTOR YANG BERSIRKULASI

Endotelium serebral yang meliputi BBB secara struktural dan fungsional berbeda

dari endotelium diluar CNS yang dimana mengandung taut kedap resistensi listrik

yang tinggi yang tidak hanya membatasi fluks paraselular namun juga ion. Hal ini

memodifikasi daya Starling sehingga konsentrasi ion plasma menolak tekanan

hidrostatik untuk mengendalikan filtrasi transvaskular, hal ini karena ion merupakan

susunan yang jumlahnya lebih banyak dari protein. BBB juga tidak mengandung

fenestrasi dan memiliki transport transelular yang rendah jika dibandingkan dengan

endotelium di tepi. Terakhir, jalur banyak protein, termasuk didalamnya sitokin dan

faktor-faktor pertumbuhan diatur oleh berbagai transporter dan reseptor yanng

berupa influks ataupun efluks. Sifat-sifat ini memberikan interface yang teregulasi

antara darah dan otak, dan ini menjadi pelindung terhadap edema vasogenik dan

saluran perusak yang masuk kedalam parenkhima otak.

Adaptasi BBB selama kehamilan menjadi hal yang menarik bagi para peneliti karena

beberapa alasan. Pertama, selama kehamilan normal, endometrium, desidua, dan

plasenta memproduksi sitokin dalam jumlah yang banyak (contohnya TNF) dan

faktor-faktor pertumbuhan angiogenik (contohnya; faktor pertumbuhan endotelial,

VEGF) yang dikeluarkan kedalam sirkulasi. Hormon-hormon ini sangatlah penting

untuk perkembangan unit janin-plasental di dalam rahim normal dan mengendalikan

adaptasi kardiovaskular selama kehamilan. Namun, beberapa faktor-faktor ini

bersifat vasoaktif dan memiliki potensi untuk meningkatkan permeabilitas vaskular,

yang didalamnya mencakup permeabilitas BBB terhadap air dan larutan. Disamping

tingkat faktor-faktor permeabilitas yang bersirkulasi, edema otak vasogenik tidak

secara normal berkembang sesuai perkembangan usia kehamilan, dan hal ini

menunjukan bahwa terdapat adaptasi BBB pada saat terjadinya kehamilan yang

membatasi dampak dari faktor-faktor ini. Kedua, hipertensi dapat memiliki pengaruh

yang signifikan terhadap permeabilitas BBB dan hal ini adalah kondisi yang umum

selama kehamilan. Kondisi-kondisi patologis seperti contohnya preeklampsia

stadium dini dan sindrom HELLP dapat mengakibatkan beberapa penyakit yang

berkaitan dengan gejala-gejala neurologis, yang disebabkan karena disrupsi atau

gangguan BBB sebagai etiologi sentral. Namun, beberapa wanita yang mengalami

preeklampsia dan sindrom HELLP biasanya memiliki tekanan darah yang normal

dan tidak mengalami gejala sebelum kehamilan, hal ini menunjukan bahwa

kehamilan saja dapat mempengaruhi BBB pada kondisi-kondisi seperti ini. Terakhir,

gangguan BBB juga memiliki peranan yang penting dalam hal kemunculan kondisi

sawan pada saat kehamilan. Pada kenyataannya, penjelasan utama akan gejala-gejala

neurologis memiliki kaitan dengan eklampsia, terutama sawan, adalah hal tersebut

muncul akibat beberapa episode hipertensi akut yang dapat menyebabkan

peningkatan autoregulatori, penurunan CVR, dan edema otak hidrostatik. Dengan

demikian, tentang kehamilan yang dapat merubah permeabilitas BBB pada kondisi-
kondisi normal, dan juga respon terhadap hipertensi akut, adalah penting untuk

dipahami sehingga kondisi-kondisi seperti contohnya eklampsia dapat dihindari.

Gambar 8. Dampak kehamilan terhadap diameter aktif dan tonus vena serebral. (A) Tekanan aktif

versus kurva diameter untuk vena serebral pada tikus yang tidak hamil (NP) dan tikus yang hamil-tua

(LP). Vena dari hewan yang hamil tua (kotak terbuka, n = 11) memiliki diameter yang secara

signifikan lebih besar dibandingkan dengan vena pada hewan yang tidak hamil (lingkaran tertutup, n =

13) pada semua tekanan. (B) Persentase tonus vena yang terpicu-tekanan secara signifikan lebih tinggi

pada hewan yang tidak hamil dibandingkan dengan hewan yang hamil pada semua tekanan. *p<0,05

versus NP, **p<0,01 versus NP; #p<0,05 versus 10 mmHg pada hewan yang hamil-tua. Sebagian

telah diterbitkan pada J Cereb Blood Flow & Metab oleh Van der Wijk dkk.

Dampak Kehamilan terhadap Permeabilitas Sawar Darah-Otak terhadap Larutan dan

Air

Pada penelitian hewan hidup, kehamilan memiliki kaitan dengan peningkatan

permeabilitas BBB yang signitikan terhadap larutan sebagai respon terhadap

hipertensi akut dibandingkan dengan kondisi tidak hamil. Model in situ permeabilitas

BBB telah digunakan bersamaan dengan hipertensi akut untuk menunjukan bahwa

kehamilan normal dapat menyebabkan peningkatan permeabilitas BBB terhadap

sodium fluoresin dan 70.000 dekstran setelah penginfusan fenileprin untuk

meningkatkan tekanan darah secara akut/ cepat (Gambar 9A dan 9B). Karena

perubahan pada hemodinamika dapat mempengaruhi permeabilitas, yaitu penurunan

CVR yang meningkatkan tekanan mikrosirkulasi, permeabilitas BBB yang terisolasi

dan arteri pial serebral yang tertekan pun diukur pada tikus yang tidak hamil dan

pada tikus yang sedang hamil-tua untuk mengetahui apakah kehamilan dapat

merubah permeabilitas secara langsung atau tidak. Walaupun secara umum

diasumsikan bahwa arteri pial tidak mengandung sifat-sifat BBB, resistensi listrik

transendotelial telah diukur pada arteri pial serebral dan diketahui memiliki susunan

~1500-cm2, hal ini mengindikasikan BBB yang ketat dengan permeabilitas ion

yang rendah. Ketika permeabilitas BBB terhadap Lucifer Yellow diukur pada PCA

susunan ketiga pada tikus yang hamil tua dan tikus yang tidak hamil sebagai respons

terhadap tekanan intravaskular yang meningkat, kedua tipe pembuluh meningkatkan

permeabilitas dengan tekanan > 180mmHg, dengan PCA pada hewan yang sedang

hamil-tua memiliki permeabilitas yang lebih tinggi dibandingkan pada hewan yang

tidak hamil yaitu 200mmHg, suatu tekanan yang tidak akan secara normal terlihat

pada pembuluh darah ini bahkan ketika terjadi hipertensi akut (Gambar 9C) Dari

pengukuran arteri terisolasi, terlihat bahwa kehamilan tidak secara substansial

meningkatkan permeabilitas BBB dan peningkatan permeabilitas BBB in vivo

selama hipertensi akut sepertinya disebabkan oleh CVR yang menurun dan volume

vaskular yang meningkat yang terjadi dari pemodelan-ulang PA keluar dan

peningkatan densitas kapiler. Selain itu, ekspresi protein taut kedap pada arteri

serebral pada tikus yang tidak hamil dan pada tikus yang hamil-tua tidaklah berbeda,

juga hal ini menunjukan bahwa permeabilitas paraselular tidaklah meningkat selama

kehamilan (Gambar 9D). Terakhir, konduktifitas hidrolik (Lp) dan filtrasi

transvaskular (Jv/S) juga diukur pada vena serebral pada hewan yang tidak hamil dan

pada hewan yang hamil-tua. Lp dan Jv/S merupakan parameter yang penting yang

berkaitan dengan pergerakan air melalui dinding vaskular sebagai respon terhadap

tekanan hidrostatis. Hal yang sama pada permeabilitas larutan, tidaklah terdapat

pengaruh kehamilan terhadap Lp atau Jv/S.

Peranan Faktor-Faktor Yang Bersirkulasi di dalam Adaptasi Sawar Darah-Otak

terhadap Faktor Pertumbuhan Endotelial Vaskular Selama Kehamilan

Salah satu faktor pertumbuhan yang paling penting untuk kehamilan yang sehat

adalah VEGF. VEGF ini diproduksi pada beragam sel dengan tingkat yang tinggi

selama kehamilan yang didalamnya mencakup sel-sel endotelial. VEGF pada

awalnya ditemukan sebagai faktor permeabilitas, namun sekarang diketahui memiliki

peranan yang dalam angiogenesis, pertumbuhan vaskular, keselamatan sel

endotelial, dan vasodilasi melalui interaksi yang kompleks antara VEGF dengan dua

reseptornya, yaitu tirosin kinase 1 yang mirip FMS (Flt 1) atau reseptor VEGF 1

(VEGFR1) dan kinase liver janin 1 (Flk1) atau reseptor VEGF 2 (VEGFR2). Pada

sirkulasi uterin, ekspresi VEGF dan reseptornya VEGFR1 meningkat selama

kehamilan, hal ini meningkatkan pertumbuhan dan peningkatan permeabilitas

bantalan vaskular. Pada vena serebral, ekspresi mRNA VEGF juga meningkat tiga

kali lipat dibandingkan dengan pada kondisi tidak hamil, tanpa peningkatan pada

reseptor VEGFR1, VEGFR2, atau neuropilin (Gambar 10A dan 10B). Hal yang sama

dengan sirkulasi uteri, VEGF meningkatkan permeabilitas BBB vena serebral;

namun, faktor-faktor yang bersirkulasi selama kehamilan dapat mengendalikan

aksinya. Ketika vena serebral diperfusikan dengan plasma pada hewan yang tidak
hamil, VEGF akan memicu peningkatan permeabilitas BBB secara signifikan.

Namun, ketika vena serebral pada tikus yang hamil-tua diperfusikan dengan plasma

kehamilan-lanjut dan ditangani dengan VEGF, maka terdapat peningkatan

permeabilitas BBB (Gambar 10C). Kurangnya permeabilitas yang dipicu oleh VEGF

pun terjadi walaupun terjadi peningkatan ekspresi VEGF setingkat tiga kali lipat

pada vena-vena tersebut. Faktor-faktor yang bersirkulasi ini bertanggungjawab dalam

pencegahan permeabilitas yang dipicu oleh VEGF, hal ini diketahui dengan

memperfusikan vena pada hewan yang tidak hamil dimana hal tersebut tidak

meningkatkan permeabilitas sebagai respon terhadap VEGF dengan plasma dari

hewan yang hamil-tua, dan hal ini diketahui dapat mencegah peningkatan

permeabilitas. Walaupun beragam faktor meningkat pada plasma kehamilan-tua,

larutan Flt1 (sFlt1) merupakan kandidat yang paling kuat. Pada kenyataannya, selain

sFlt1 terhadap plasma non-hamil dapat mencegah permeabilitas yang dipicu oleh

VEGF sama dengan plasma hamil-tua (Gambar 10D). SFlt1 secara signifikan

meningkat pada sirkulasi maternal/ ibu selama kehamilan dan mengendalikan aksi

biologis VEGF. Pada sirkulasi serebral, pentingnya sFlt1 di dalam mengendalikan

permeabilitas-yang-dipici-oleh-VEGF merupakan hal yang penting dan merupakan

salah satu adaptasi yang paling penting yang terjadi selama kehamilan karena hal

tersebut dapat mencegah edema serebral.

Gambar 9. Pengaruh kehamilan terhadap sawar darah-otak (BBB). Perfusi otak in situ digunakan

untuk membandingkan permeabilitas BBB pada tikus yang hamil (NP) dan pada tikus yang hamil-tua

(LP) setelah hipertensi akut (HTN) yang dipicu dengan pemberian fenifefrin. Kehamilan berkaitan

dengan peningkatan permeabilitas BBB yang signifikan terhadap sodium fluoresein (NaFl) (A) dan

dekstran Texas Red 70-kDa (B). Arteri serebral terisolasi digunakan untuk mengukur permeabilitas

BBB terhadap Lucifer yellow (LY) sebagai respon terhadap perubahan yang sama pada tekanan

hidrostatik (C) dan ekspresi protein taut kedap (D). Arteri dari hewan yang hamil tua dan dari hewan

yang tidak hamil cukup meningkatkan permeabilitas sebagai respon terhadap tekanan; namun,

peningkatan ini lebih tinggi terjadi pada hewan yang hamil tua dibandingkan dengan pada hewan yang

tidak hamil, dan perbedaan peningkatan ini terjadi hanya pada tekanan yang lebih tinggi. Tidak
++
terdapat perubahan dalam ekspresi mRNA protein taut kedap. *p<0,05 versus NP HTN. p<0,01

versus 80 mmHg. Sebagian sudah diterbitkan di J Appl Physiol 2011;110:329-339.

Kadar atau tingkat sFlt1 yang terlalu meningkat selama kehamilan telah terimplikasi

pada patogenesis preeklampsia. Jumlah sFlt1 yang tinggi dapat merubah

keseimbangan angiogenik dengan menghilangkan VEGF dalam jumlah/tingkat yang

terlalu signifikan dari sirkulasi maternal, hal ini dapat menyebabkan disfungsi

endotelial. Namun, pada sirkulasi serebral, kadar sFlt1 yang tinggi tidak akan

menyebabkan disfungsi endotelial atau mempengaruhi permeabilitas. Pada

kenyataannya, sFlt1 yang meningkat sampai level preeklampsia memiliki efek

protektif yang sama terhadap permeabilitas yang dipicu oleh VEGF seperti halnya

kadar sFlt1 yang diproduksi selama kehamilan normal (Gambar 10D). Adalah

mungkin dimana periode paparan yang lebih lama terhadap sFlt1 yang terlalu banyak

secara in vivo dapat menyebabkan disfungsi BBB yang serupa terhadap endotelium

tepi, namun hal ini belumlah diteliti.

Adaptasi terhadap Serum Yang Dapat Menimbulkan Sawan Selama Kehamilan

Selain untuk meningkatkan faktor-faktor angiogenik yang bersirkulasi, kehamilan

normal memiliki kaitan dengan jumlah hormon dan sitokin yang tinggi yang

menyebabkan kondisi inflamasi tepi/ periferal yang ringan. Produksi sitokin pro-

inflamasi adalah penting untuk perkembangan janin-plasental selama kehamilan.

Namun, inflamasi periferal dapat mempengaruhi otak dan dapat menyebabkan sawan

karena laluan leukosit yang teraktivasi melalui BBB, aktivasi mikroglia, dan

produksi TNF yang dapat menyebabkan hipereksitabilitas neuronal. Sifat plasma

hamil yang hipereksitabel didemonstrasikan dengan menggunakan model kultur

irisan/ potongan hiopkampal, dimana potongan/ irisan yang secara normal tumbuh

digantikan oleh serum dari tikus yang tidak hamil atau tikus yang hamil-tua. Serum

hamil-tua menyebabkan hipereksitabilitas neuron ketika diukur, dan pada serum non-

hamil hal ini tidaklah terjadi. Hipereksitabilitas neuronal sebagai respon terhadap
paparan dari serum hamil-tua memiliki hubungan dengan aktivasi mikroglial dan

dicegah melalui penambahan larutan reseptor TNF 1. Namun, TNF tidaklah

meningkat pada serum hewan yang hamil-tua, hal ini menunjukkan bahwa faktor

yang bersirkulasi yang lain di dalam serum mengaktivasi mikroglia dan produksi

TNF untuk menyebabkan hipereksitabilitas. Faktor yang mendasari hal ini belumlah

sepenuhnya dipahami.

Satu aspek yang penting penelitian ini adalah bahwa hewan yang hamil dimana

serum diambil tidaklah mengalami sawan, hal ini menunjukan bahwa BBB memiliki

peran yang penting di dalam melindungi otak dari serum yang dapat menyebabkan

sawan selama kehamilan. Adalah mungkin bahwa BBB beradaptasi ke tingkat faktor

sirkulasi yang tinggi selama periode kehamilan untuk mencegah laluan ke otak dan

melindunginya dari kondisi hipereksitabilitas. Tidaklah diketahui reseptor yang mana

atau transporter yang mana yang beradaptasi dengan kehamilan untuk

mengendalikan atau membatasi paparan faktor-faktor ini ke otak. Kemungkinan yang

lain, BBB dapat secara cukup terlengkapi untuk menangani peningkatan faktor-

faktor yang bersirkulasi ini selama masa kehamilan. Bagaimanapun, pentingnya

temuan ini dapat berhubungan dengan ~20% wanita yang mengalami sawan yang

tidak diketahui penyebabkan selama mengalami kehamilan normal, dan para wanita

ini tidaklah terdiagnosa memiliki preeklampsia. Adalah mungkin bahwa pada kasus-

kasus ini apakah adaptasi terhadap faktor-faktor ini tidak cukup atau

transporter/reseptor BBB kalah oleh kadar serum yang dapat menyebabkan kondisi

sawan.
Gambar 10. Peranan faktor-faktor yang bersirkulasi di dalam adaptasi sawar darah-otak (BBB)

terhadap faktor pertumbuhan endotelial vaskular (VEGF) selama kehamilan. (A) Ekspresi mRNA

relatif VEGF pada vena serebral dari tikus yang tidak hamil dan tikus yang hamil-tua melalui qPCR.

Ekspresi VEGF secara signifikan meningkat selama kehamilan pada vena serebral. (B) Ekspresi

mRNA relatif VEGFRs: VEGFR1 (Flt1), VEGFR2 (Flk1), dan neuropilin pada vena serebral dari

tikus yang tidak hamil dan tikus yang hamil-tua melalui qPCR. Tidak terdapat perubahan ekspresi

VEGFR dengan kehamilan (*p < 0,05 versus tidak hamil). (C) Permeabilitas BBB sebagai respon

terhadap VEGF 50 ng/mL pada vena serebral dari tikus yang tidak hamil (NP V) diperfusikan dengan

plasma NP (NPpi) dan vena dari tikus yang hamil-tua (LPv) yang diperfusikan dengan plasma LP

(LPpl). (D) Permeabilitas yang terpicu VEGF dicegah pada pembuluh LP yang diperfusikan dengan

plasma LP. Kurangnya respon terhadap VEGF selama kehamilan disebabkan oleh faktor-faktor yang

bersirkulasi yang ada pada plasma LP karena plasma LP yang diperfusikan pada vena serebral dari

tikus yang tidak hamil dicegah oleh sFlt1 pada kadar 50 ng/mL dan 500 ng/mL, hal ini menunjukan

bahwa sFlt1 merupakan satu faktor yang bersirkulasi yang penting yang dilepaskan selama kehamilan
yang mengendaliikan permeabilitas yang dipicu oleh VEGF (**p<0,01 versus semuanya). Sebagian

sudah diterbitkan dalam FASEB J 2012;26:355-362.

Pengaruh Kehamilan terhadap AQP4 di dalam Otak

Aquaporins (AQPs) merupakan keluarga protein transmembran pembentukan-

saluran yang memfasilitasi pergerakan air, gliserol, dan larutan lainnya yang

melintasi membran plasma sel-sel. AQP4 merupakan AQP yang mendominasi di

otak dan terlokalisasi pada kaki ujung astrositik yang mengelilingi pembuluh-

pembuluh darah, namun tidak di endotelium serebral. Keterlibatan AQP4 pada

edema otak telah didemonstrasikan dengan menggunakan tikus yang DNA nya telah

direkayasa untuk AQP4 dan sintrofin-, yaitu suatu protein membran yang

melekatkan AQP4 pada ujung kaki astrositik. Pada tikus yang DNA nya sudah

direkayasa sintrofin-, diketahui bahwa keberadaan AQP4 pada astrosit dapat

meningkatkan intensitas edema. Selain itu, tikus yang DNA nya sudah direkayasa

AQP4 diketahui memiliki edema sitotoksik yang menurun setelah stroke iskemik dan

hiponatremia akut. Dengan demikian, AQP4 dapat meregulasi kandungan air otak

pada kondisi patologis. Karena peranannya di dalam meningkatkan intensitas edema

otak, diketahui pembentukan edema merupakan kondisi patologis yang signifikan

yang dapat menyebabkan cedera otak. Protein AQP4 dan mRNA secara signifikan

meningkat pada otak selama kehamilan dengan puncaknya pada pertengahan masa

kehamilan dibandingkan dengan kondisi di masa kehamilan-tua dan atau pada saat

pasca persalinan. Akibat dari AQP4 yang meningkat di otak selama kehamilan

tidaklah sepenuhnya dipahami, namun, kehamilan dapat menyebabkan pembentukan

edema yang intensitasnya meningkat sebagai respons terhadap hipertensi akut

tidaklah disebabkan oleh permeabilitas BBB yang meningkat. Perihal tentang apakah

AQP4 yang meningkat selama kehamilan yang terlibat di dalam pembentukan edema

sebagai respons terhadap hipertensi akut belumlah sepenuhnya dipahami. Satu aspek

yang penting akan AQP4 di otak adalah bahwa AQP4 dapat mempengaruhi ambang

batas sawan. Tikus yang DNA nya direkasaya AQP4 memliki ambang batas sawan

yang lebih tinggi, hal ini menunjukan bahwa kondisi-kondisi yang meningkatkan

AQP4 di otak, seperti contohnya kehamilan, dapatlah menurunkan ambang batas

terjadinya sawan. Pengaruh kehamilan terhadap ambang batas sawan belumlah

diukur, namun hal ini secara potensial merupakan adaptasi yang penting selama

terjadinya kehamilan yang dapat meningkatkan resiko terjadinya sawan, terutama

selama kondisi-kondisi yang meningkatkan permeabilitas BBB seperti contohnya

preeklampsia dan eklampsia.

PERSPEKTIF

Kehamilan memiliki suatu tantangan yang unik terhadap otak dan sirkulasi otak yang

berbeda dengan organ-organ yang lain. Ketika sistem organ yang lain mengalami

peningkatan aliran darah secara substansial, adaptasi sirkulasi serebral sepertinya

bertujuan untuk menjaga konstansi relatif dalam hal peningkatan volume plasma

yang dan CO yang tinggi. Namun, sirkulasi serebral tidaklah berubah selama

kehamilan. Sama halnya dengan bantalan vaskula lainnya, sirkulasi serebral adalah

lebih sensitif terhadap pengaruh LPS dan mengalami peningkatan ekspresi iNOS dan

sitokin pro-inflamasi selama kehamilan normal. Walaupun arteri pial subarkhnoid

besar tidaklah mengalami perubahan yang substansial dalam hal struktur ataupun

fungsinnya selama kehamilan normal, namun PA mengalami pemodelan-ulang

hipotrofik keluar. Selain itu, kehamilan dapat meningkatkan densitas kapiler pada

korteks serebral posterior. Peningkatan diameter lumen PA bersamaan dengan

penipisan dinding vaskular secara substansial dapat meningkatkan tensi dinding

vaskular, yang dimana hal ini dapat meningkatkan resiko edema atau pendarahan

selama peningkatan tekanan darah yang berlebihan, hal ini seperti yang terlihat pada

kasus preeklampsia dan eklampsia yang parah. Selain itu, peningkatan densitas

kapiler juga dapat berperan untuk meningkatkan filtrasi transvaskular sebagai respon

terhadap tekanan hidrostatik yang meningkat dan dapat menjadi penyebab akan

peningkatan pembentukan edema yang terjadi pada hewan yang hamil selama

hipertensi akut. Pembesaran PA dan densitas kapiler yang lebih tinggi di otak

mungkin memiliki dampak yang menguntungkan dengan merubah batas bawah

autoregulasi CBF ke tekanan yang lebih rendah. Perubahan kurva autoregulasi ke

tekanan yang lebih rendah dapat menjadi suatu pelindungan dari cedera hipoksis/

iskemik pada otak selama hipotensi hemoragik yang dapat terjadi ketika proses

persalinan. Kehamilan juga menurunkan regulasi AT1R dan PPAR pada sirkulasi

serebral, dan hal ini sepertinya bertanggungjawab untuk mencegah dan

mengembalikan pemodelan-ulang hipertensif kedalam. Terakhir, BBB beradaptasi

dengan level angiogenik yang bersirkulasi dan faktor-faktor permeabilitas yang

meningkat seiring dengan laju kehamilan untuk mencegah pembentukan edema.

Walaupun ekspresi VEGF meningkat sebanyak tiga kali lipat pada vena serebral

selama kehamilan, peningkatan permeabilitas BBB yang dipicu oleh VEGF dicegah

oleh tingkat faktor-faktor anti-angiogenik yang bersirkulasi seperti contohnya sFlt-1.

Adaptasi BBB terhadap faktor-faktor yang bersirkulasi selama kehamilan mungkin

merupakan salah satu adaptasi yang paling penting yang terjadi untuk mencegah
peningkatan permeabilitas dan membatasi laluan serum ke otak yang dapat

menyebabkan kondisi sawan.

KONFLIK KEPENTINGAN

Para penulis/peneliti menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan.