RESUMEN
A pesar de los esfuerzos y avances cientficos la exposicin de los humanos a metales txicos continua, estos constituyen
un riesgo para la salud pblica principalmente en pases en vas de desarrollo. El plomo, cadmio y talio son metales que se
encuentran en el aire y agua como contaminantes ambientales y se asocian con mltiples efectos adversos en la salud;
siendo varios los rganos y sistemas que se ven afectados por los metales tales como: rin, pulmn, hgado sistema
gastrointestinal y hematopoytico, pero principalmente el sistema nervioso central y perifrico. La severidad y el dao de
estos metales dependen del tiempo, nivel de exposicin, susceptibilidad de la persona y adems de la ruta por la cual el
metal sea absorbido. Una variedad de mecanismos han sido atribuidos a la toxicidad de los metales pesados, pero con
frecuencia estn relacionados con la generacin de radicales libres y disminucin en el funcionamiento de enzimas
antioxidantes ocasionando un incremento en el estrs oxidativo celular. Esta revisin pretende establecer algunos de los
posibles mecanismos celulares por medio de los cuales los metales son capaces de inducir neurotoxicidad.
Palabras clave: neurotoxicidad, metales pesados, sistema nervioso central y perifrico, txico.
ABSTRACT
In spite of the efforts and of the scientific advances the human exposure to toxic metals continuous to occur, these mainly
constitute a risk for the public health in developing countries. The lead, cadmium and thallium are metals are ubiquitous air
and water pollutants and are associates with multiple adverse health effects. The main affected target organs by metals are
kidney, lung, liver, gastrointestinal and haematological systems, but mainly the peripheral and central nervous systems. The
severity of damage depends on the time and levels exposure, the rate of absorption, individual susceptibility and the route
by which the metal is absorbed. A variety of mechanisms have been attributed to heavy metal-induced toxicity and they have
often been related with the generation of reactive oxygen species and depletion of antioxidant defense enzymes, producing
an increase on cellular oxidative stress. This review it tries to establish some of the possible cellular mechanism by means
of which the heavy metals are able to induce neurotoxicity.
Key wor ds: neurotoxicity, heavy metals, central and peripheral nervous systems, toxic.
ords:
wor
dos vas, transporte medio-ambiente en el aire, agua, polvo cadmio se lleva a cabo a travs de un proceso similar al de
y comida, la segunda por alterar la forma bioqumica de los la absorcin de metales esenciales como el hierro y zinc;
elementos1. La habilidad de la vida silvestre para acumular esta absorcin es potenciada cuando existen deficiencias
y concentrar metales pesados tales; como, el cadmio, de calcio y hierro en la dieta o dietas bajas en protenas, el
incrementan el riesgo de toxicidad sobre la cadena cadmio es transportado por la sangre y distribuido inicial-
alimenticia, siendo la dieta una de las principales vas de mente al hgado y al rin8 y tiene una vida media de 17 a
exposicin a metales. 30 aos en humanos. El cadmio afecta diversos rganos y
Existen efectos adversos en la salud conocidos des- tejidos como son: rin (produciendo disfuncin renal
de hace mucho tiempo, debido al uso de los metales, a tubular, proteinuria e insuficiencia renal crnica), corazn
pesar de los numerosos esfuerzos por disminuir la contami- (produciendo arteroesclerosis artica y coronaria, incremen-
nacin ambiental, la exposicin a los mismos continua, y los to en colesterol y cidos grasos) 9; huesos, testculos
niveles de emisiones continan incrementndose en algu- placenta, y sistema nervioso central y perifrico3,10. El pul-
nos lugares del mundo en particular en ciudades en vas de mn es un rgano muy susceptible a la exposicin a
desarrollo, en pases desarrollados estas emisiones han cadmio, la inhalacin crnica subaguda, puede producir
disminuido en los ltimos 100 aos2. bronquitis con dao progresivo alveolar, fibrosis secundaria
Si bien las presentaciones clnicas de toxicidad de y enfisema11.
metales pueden ser variadas muchos inducen dao a travs Los mecanismos moleculares de la toxicidad de
de mecanismos similares por unin a enzimas sustitucin de cadmio no son completamente conocidos hasta el momen-
otros elementos (reacciones bioqumicas). Las enferme- to; resultados obtenidos de animales en experimentacin
dades producidas por metales, reflejan con frecuencia han mostrado que el cadmio puede interactuar con trans-
diferencias en absorcin, distribucin o metabolismo; no as portadores de membrana involucrados en la captura de
los diferentes mecanismos txicos, por lo que el propsito metales esenciales tales como hierro y zinc en el tracto
de esta revisin es integrar los resultados de diferentes es- gastrointestinal, logrando desplazar a estos metales ingre-
tudios para tratar de comprender los mecanismos celulares sando al citoplasma celular12; esto ocurre debido a que el
por el que los metales ejercen su toxicidad en el sistema cadmio es capaz de mimetizar a estos cationes divalentes
nervioso. en el sitio de unin de uno o mas acarreadores de protenas
y/o canales que transportan estos metales; ocasionando
Cadmio que el Cd2+ puede formar un complejo coordinado cova-
lente con ciertas biomolculas que contienen grupos
El cadmio es un metal que forma parte del grupo IIB sulfhidrilo tales como el glutatin o cisteina; asimismo una
de la tabla perodica, con un peso atmico de 112.41; la de las principales entradas del cadmio a la clula esta dada
forma inica del cadmio (Cd2+) esta usualmente combina- por los canales de calcio, tomando en cuenta que Cd2+ y el
da con formas inicas del oxgeno (xido de cadmio CdO2), calcio tienen un radio inico similar, el metal puede
cloruro (cloruro de cadmio, CdCl2) o sulfuros (sulfato de introducirse libremente por esta va a las clulas8,10,13. Una
cadmio CdSO4); se ha estimado que 300,000 toneladas de las protenas importantes en una intoxicacin por
de cadmio son liberadas al medio ambiente cada ao de cadmio es la metalotioneina; esta protena de bajo peso
las cuales 4,000 a 13,000 toneladas son derivadas de las molecular y rica en cistenas se encuentra presente en
actividades humanas3. Las vas naturales y antropognicas todos los tejidos, principalmente en hgado y riones (don-
de cadmio incluyen emisiones industriales; as como, la apli- de se acumula ms cadmio en el organismo), funciona
cacin de fertilizantes y aguas negras en sembrados3. En principalmente atrapando iones de cadmio; asimismo, se
general, la poblacin esta expuesta al cadmio principalmen- encuentra en los astrocitos en el cerebro donde su funcin
te por dos vas: la oral a travs del agua e ingesta de comida adems de atrapar al cadmio es una enzima antioxidante14.
contaminada con cadmio (hojas de vegetales, granos, ce- La alteracin en la homeostasis del calcio intracelular lleva
reales, frutas, vsceras animales y pescado); la segunda va a la clula a una liberacin del calcio mitocondrial y retculo
es a travs de la inhalacin de partculas de cadmio durante endoplsmico; produciendo alteraciones en el metabolis-
las actividades industriales en personas laboralmente ex- mo, interfiriendo con vas de sealizacin dependientes de
puestas, mientras que en la poblacin general, la inhalacin calcio, con seales de transduccin entre las clulas, dao
es principalmente debida al humo de cigarro que contiene a las membranas, bloqueo de canales dependientes de vol-
cadmio; la exposicin e inhalacin del humo de cigarro en taje, regulacin gnica y bloqueo de la liberacin de
fumadores activos y pasivos es considerado altamente pe- neurotransmisores10,15,16. La liberacin de neurotransmi-
ligroso ya que el cadmio se absorbe fcilmente por los sores tales como serotonina y norepinefrina se ve alterado
pulmones4-7. en animales en desarrollo que han sido expuestos al
En humanos y otros mamferos la absorcin del cadmio17,18; asimismo, se sabe que el cadmio puede modi-
Vol. 16 | No. 3 julio-septiembre 2011 | 141
Arch Neurocien (Mex) INNN, 2011 Efectos neurotxicos de metales pesados (cadmio, plomo, arsnico y talio)
ficar el contenido de taurina y GABA en el hipotlamo, es- escolares, una asociacin entre los altos niveles de cadmio
triado y corteza prefrontal de ratas en desarrollo19. en el cabello y dificultad en el aprendizaje, hiperactividad y
Uno de los mecanismos de toxicidad mas reportado cambios conductuales; mientras que Hart, et al 28 encontra-
por el cadmio es el incremento de lipoperoxidacin (LPO) y ron que la exposicin ocupacional al cadmio estaba
generacin de radicales libres en cerebro y otros rganos20; asociada con disminucin en la atencin, velocidad psico-
estudios in vitro e in vivo han demostrado que es capaz de motora, aprendizaje asociativo y memoria.
incrementar la LPO por medio del aumento de radicales li-
bres, adems del radical superxido, el radical hidroxilo y Plomo
radicales del xido ntrico que tambin pueden ser genera-
dos en diversos rganos y sistemas13. El cadmio reemplaza El plomo es uno de los metales ms usados, ubicuos
al hierro o cobre en diferentes protenas, por lo que estos conocidos por los humanos, es detectable en prcticamen-
iones al quedar libres ingresan al ciclo de Haber Weiss te todas las fases del medio ambiente y los sistemas
catalizando la reaccin de Fenton causando un incremento biolgicos. Los niveles medio ambientales de plomo han
en el estrs oxidativo. Estos efectos tratan de ser detenidos sido incrementados al menos ms de 1,000 veces en los
por mecanismos de defensa antioxdante en el cerebro y ltimos tres siglos como resultado de la actividad humana,
otros rganos; sin embargo, diversos reportes han mostra- el gran incremento ocurri entre 1950 y 200029. El plomo
do que la actividad de los sistemas antioxdantes glutatin es un elemento natural que se encuentra en el grupo 14 (IV
peroxidasa (GPx), catalasa (CAT), superxido dismutasa A) de la tabla peridica, con un peso atmico de 207.2, es
(SOD) son disminuidas en presencia de cadmio7,13,21, por lo de color gris-azulado usualmente combinado con dos o mas
que existe incremento significativo en la LPO en cerebro de elementos para formar componentes de plomo29.
ratas en desarrollo, lo que no se presenta en adultos, mos- La principal va de exposicin para la poblacin ge-
trando que los animales en desarrollo son ms susceptibles neral es por la ingesta de comida y aire, mientras que la
a los efectos txicos del metal16,22. exposicin ocupacional a plomo ocurre en los trabajadores
La apoptosis definida como muerte celular programada, de plantas de esmaltado e industrial de refinera, manufac-
es un proceso celular activo asociado a condensacin tura de bateras, plsticos y pinturas. Los nios son en
citoplsmica y encogimiento nuclear, liberacin de citocrio- particular sensibles a los efectos de este metal para los cua-
mo C de la mitocondria, activacin de caspasas, y puede ser les es considerado como un riesgo medio ambiental
inducida por una variedad de estmulos fisiolgicos y/o txi- primario2,8,30.
cos. Se ha reportado que el cadmio puede inducir apoptosis El plomo entra al cuerpo a travs de la absorcin
a travs de la va mitocondrial, ya que existe una disminu- intestinal por medio de la ingestin; a los pulmones ingre-
cin en los niveles intracelulares de ATP en neuronas sa a travs de la inhalacin y en la piel por adsorcin; el
corticales en cultivo expuestas a altas concentraciones de plomo que ha ingresado al organismo es transportado por
cadmio, debido al incremento de LPO e incremento en los medio del torrente sanguneo a todos los rganos y tejidos.
niveles de calcio, esto produjo un desajuste en el funciona- Una vez que el plomo ha sido absorbido puede acumular-
miento mitocondrial, provocando un cambio en el potencial se en huesos, dientes, hgado, pulmn, rin, cerebro y
de membrana de la mitocondria; al ocurrir este cambio en bazo; asimismo, es capaz de atravesar la barrera hematoen-
el potencial se produce la apertura del poro de transicin cfalica y placenta8,11. La vida media de plomo puede ser
mitocondrial liberando citocromo C al citoplasma y a su vez considerada mas larga en nios que en adultos, el plomo
activando la caspasa-9 va la unin de Apaf-1, por lo tanto en la sangre tiene una vida estimada de 35 das, mientras
induciendo a la caspasa-8 efectora llevando a la clula a un que en tejidos blandos es de 40 das y en hueso de 20 a
proceso de apoptosis23. 30 aos31; siendo la principal ruta de excrecin para el plo-
El cadmio afecta al sistema nervioso central en nios mo absorbido el tracto urinario, usualmente con un filtrado
debido principalmente a que el desarrollo de la barrera glomerular en el rin8. Los rganos ms sensibles al dao
hematoenceflica todava no alcanza su madurez, es posi- por la toxicidad en exposiciones agudas del plomo son el
ble que el cadmio pase a travs de ella con ms facilidad24, sistema nervioso central en desarrollo y maduro, sistema
produciendo cambios neuropatolgicos tales como: edema hematolgico y cardiovascular; mientras que en las exposicio-
cerebral, picnosis, hemorragias, y necrosis en corteza nes crnicas el plomo afecta los sistemas gastrointestinal,
parietal, cerebelo, putamen y ncleo caudado25, datos simi- renal, neuromuscular y hematopoytico13,29. Los niveles de
lares fueron reportados en la autopsia de un nio de 2 aos plomo en sangre indican una exposicin reciente, mientras
de edad que presento una elevada concentracin de que los niveles de plomo en hueso el cual forma de un 90
cadmio en el cerebro26. Sin embargo, pocos estudios se a 95 % de plomo concentrado en adultos y 80 a 95% del
han realizado para determinar el dao neurolgico, Tatcher, total en nios indican una exposicin crnica32; los niveles
et al 27 reportaron en un estudio epidemiolgico hechos en de plomo en sangre debajo de los 10g/1 ha sido considerado
derado la forma mas txica del arsnico, que sufre de ocasionando un desacople en la fosforilacin oxdativa ge-
una metilacin primaria en el hgado y forma el cido nerando no slo EROs sino tambin especies reactivas de
mono-metil-arsnico (MMA) y di-metil-arsnico (DMA), sien- nitrgeno (ERN), produciendo alteraciones en los niveles de
do estos metabolitos con rpidez excretados que los produccin del xido ntrico (NO)13,52. El incremento en la
arsnicos inorgnicos; durante mucho tiempo se considero generacin de EROs, la disminucin en los niveles de
a este mecanismo de biotransformacin como un mecanis- enzimas antioxidantes generan alteraciones en las vas de
mo de eliminacin, en la actualidad se sabe que estos sealizacin, activacin de las caspas llevando a la clula
metabolitos pueden ser mas txicos que el arsnico inorg- a la apoptosis53; as como tambin procesos de reparacin
nico45-47. de cido desoxirribonucleco (ADN) por medio de la excisin
Los mecanismos de accin txica del arsnico de nucletidos, produciendo cambios en los patrones de
involucran un nmero protenas y enzimas conteniendo gru- metilacin y afectando la expresin de genes45,54.
pos sulfhdrilos las cuales son alteradas por el arsnico. El Cuando ocurre una intoxicacin aguda por arsnico
arsnico entra al cerebro por mecanismos an no bien los primeros sntomas son: vmito profuso, diarrea, clicos,
definidos, acumulndose en los plexos coroideos; los meta- salivacin excesiva, fiebre, alteraciones en el sistema
bolitos arsenito y arsenato actan por mecanismos cardiovascular y sistema nervioso central pudiendo llegar
diferentes, el arsenato es similar en estructura al fosfato a causar la muerte43. Por otro lado cuando se tiene una in-
inorgnico y compite con l en la produccin de adenosin toxicacin crnica los sntomas incluyen cambios en la piel
tro-fosfato (ATP), desacoplando la fosforilacin oxidativa con hiperqueratosis, formacin de verrugas y granos en las
por medio de la formacin de un ster arsenato inestable palmas y plantas de los pies, con grandes reas de hiper-
el cual se hidroliza espontneamente; el arsenato es reducido a pigmentacin intercalados entre pequeas reas de
arsenito en una reaccin llevada a cabo en el hgado46,47. hipopigmentacin en la cara, cuello y espalda11,43. Los pri-
Por otro lado el arsenito interacta con los grupos tioles, meros reportes de dao neurolgico por intoxicacin con
bloqueando directamente los grupos sulfhidrilos de prote- arsnico mostraron neuropata perifrica simtrica con en-
nas y enzimas, tambin se une a los grupos sulfhidrilos libres tumecimiento y parestesia de extremidades distales, siendo
de las protenas de membranas induciendo una marcada las piernas mas afectadas que los brazos, la neuropata
disminucin en la funcin de sealizacin intracelular48. El puede ser progresiva y con efectos dosis dependientes;
sistema de neurotransmisores se ve afectado cuando se ha mientras que los reportes histopatolgicos de biopsias
expuesto a arsnico, diversos reportes muestran que la ac- mostraron que la axonopata y desmielinizacin son los
tividad de la acetilcolinesterasa es disminuida, en regiones principales cambios en nervios perifricos55; la neuropata
cerebrales tales como: cerebelo, tallo cerebral e hipotlamo49, perifrica con prdida sensitivo-motora de tipo axonal el
as como la actividad de cido glutmico descarboxilasa cual forma parte de las caractersticas de personas con
(GAD) en tallo cerebral, cerebelo e hipotlamo; en ncleo el sndrome de Guilln-Barr tambin ha sido reportada
acumbens, corteza motora e hipocampo se ha observado para personas expuestas a altas concentraciones de ars-
un incremento en el contenido de glutamato, por el contra- nico56. Por otro lado, se ha reportado en pacientes con
rio en homogenados de cerebros de rata se encontraron exposicin ocupacional crnica a arsnico, presencia de
disminuidas las concentraciones de dopamina y noerpi- encefalopata con alteraciones en la funcin neurolgicas
nefrima42. superiores tales como aprendizaje, concentracin y memo-
El arsnico es uno de los metales mas estudiados ria reciente57,58 resultados similares tambin han sido
capaces de inducir generacin de EROs y aunque todava no observados en animales de laboratorio59.
es muy claro cuales son los mecanismos, diversos estudios
han reportado en trabajos experimentales un incremento Talio
en el estrs oxidativo, en la produccin de suprxido (O2),
perxido de hidrgeno (H2O2), radical hidroxlo (ROO), xi- El talio es uno de los metales ms txicos, tiene un
do nitrco (NO), radicales proxidimetilarsinico (CH3)2AsOO peso molecular de 204, esta clasificado en el grupo IIIA de
y radical dimetilarsinico (CH3)2As13. Asimismo, el arsnico la tabla peridica y la exposicin medioambiental ocurre en
es capaz de inhibir la glutatin reductasa, los niveles intra- forma de emisiones de fbricas de cemento, plantas carbo-
celulares de glutatin, superxido dismutasa, y glutation neras y esmaltadoras60. El talio es usado para catalizar
peroxidasa, todas enzimas antioxidantes necesarias para ciertas aleaciones de metales, en la manufactura de com-
mantener el balance entre el estrs xidativo y sistemas ponentes electrnicos, colorantes, lentes para la ptica,
antioxidantes en el cerebro50,51. Una de las principales hi- joyera y superconductores; su uso como rodenticida y pes-
ptesis sugeridas es que debido a la acumulacin de ticida ha sido restringido en muchos pases como Estados
arsnico en la mitocondria, se inhibe actividad del piruvato Unidos de Norteamrica, pero an es utilizado en pases en
deshidrogenasa, fosfatasas, succinico deshidro-genasa, vas de desarrollo8,60,61. Histricamente el talio fue usado
como tratamiento en enfermedades como la sfilis y tuber- El talio produce una de las ms complejas y serias
culosis; pero en la actualidad se utilizan radiosistopos del intoxicaciones conocidas en humanos involucrando a
talio en estudios de imgenes del miocardio62,63. El talio diferentes rganos y tejidos, la imagen clnica de una intoxi-
es absorbido a travs de la piel y tracto gastrointestinal, des- cacin por talio depende del tiempo, el nivel de exposicin,
pus de la exposicin inicial grandes cantidades son rango de absorcin, en particular la susceptibilidad indivi-
excretadas por la orina durante las 24 hs, despus de este dual. Una exposicin aguda de talio puede afectar al
periodo la excrecin se vuelve mas lenta y las heces se con- sistema nervioso central y perifrico, mientras que una ex-
vierten en otro medio de excrecin; la vida media del talio posicin crnica resulta en la afectacin de cerebro, mdula
en el organismos ha sido reportada en un rango de 1 a 30 espinal y nervios perifricos62,63. Las principales manifesta-
das y puede ser dosis dependiente63. Existen numerosos ciones clnicas de una intoxicacin aguda por talio consisten
reportes en donde se observa que intoxicaciones agudas en caractersticas dermatolgicas como la alopecia,
con talio producen parlisis, psicosis y alopecia64-66. hiperqueratosis y presencia las lneas de Mee en la uas64,73.
Los mecanismos bioqumicos precisos que delinean Los sntomas neurolgicos incluyen disestesia, dolor
las manifestaciones por taliotoxicosis no ha sido completa- neuroptico, debilitamiento de msculo, parlisis de nervios
mente elucidados; sin embargo, se sabe que los efectos craneales, temblor, convulsin coma y muerte73-76. El trmino
txicos del talio son debidos principalmente a la substitu- encefalopata implica una variedad de condiciones, tales
cin del talio por el potasio en procesos dependientes de
como prdida del manejo de la persona y dao en la me-
potasio, en la bomba Na+/K+-ATPasa se produce una inhi-
moria disminuyendo la capacidad intelectual con
bicin en la actividad de esta61. La forma trivalente pero no
irreversible demencia73, alucinaciones65,77. La neuropata
la monovalente del talio presenta alta afinidad para
perifrica es tpicamente causada por intoxicacin con talio
ligandos que contienen grupos sulfhidrilos, el talio interfiere
incluyendo fibras nerviosas motoras afectadas65. Estudios
con la respiracin celular por unin a los grupos sulfhidrilos
neuropatolgicos han mostrado edema y engrosamiento
de las enzimas mitocondriales tales como: piruvato des-
vascular de los hemisferios cerebrales, cambios cromato-
hidrogenasa y succinato deshidrogenasa siendo en parte
responsable del incremento en la permeabilidad de la lticos en la corteza motora, globus palidus substancia negra
mitocondria llevando a la clula a presentar edema y y ncleos de tallo cerebral11,77.
vacuolizacin mitocondrial con subsecuente desacopla-
CONCLUSIN
miento de la fosforilacin oxidativa; asimismo la unin del
talio con enzimas que contienen el grupo sulfhdrilo en mo-
En resumen, puesto que los humanos, son expues-
lculas ricas en cisteina-keratina incrementa su solubilidad
tos a metales txicos en lugares de trabajo y contaminacin
y diminuyen su resistencia manifestndose clnicamente en
anormalidades de piel, pelo (alopecia) y uas11,67. El talio medioambiental, es importante entender como los metales
tambin es capaz de alterar los niveles de calcio intracelular afectan los procesos celulares esenciales. En la presente
por mecanismos como desacoplamiento de fosforilacion revisin, nosotros hacemos un resumen de los resultados
xidativa afectando la liberacin de neurotransmisores en ms importantes reportados de cmo los metales pesa-
el sistema nervioso central66. dos pueden causar dao neuronal y cuales son los principales
Por otro lado, se ha discutido el papel del talio en la mecanismos que involucran para producir este dao; el
generacin de EROs en diferentes tejidos expuestos al me- estrs xidativo, la interferencia con calcio y unin a prote-
tal 67,68 , como ya se menciono el talio desacopla la nas por medio de los grupos sulfhdrilos son los principales
fosforilacin xidativa induciendo la prdida del potencial procesos por los que los metales interfieren con los proce-
de membrana de la mitocondria, liberando citocromo C, sos celulares, llevando a las clulas procesos de muerte
activando caspazas-9 -3 y originando apoptosis67,69,70. El celular (necrosis o apoptosis) en el sistema nervioso central
talio (como otros metales) incrementa la LPO en regiones y perifrico.
cerebrales, disminuye los niveles de glutation y la actividad
de la SOD , glutatin en ratas expuestas a bajas dosis de REFERENCIAS
talio68,71, Asimismo, induce alteraciones en los aminocidos
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