Anda di halaman 1dari 5

TINJAUAN PUSTAKA

Tinjauan Klinis Hypoxic-Ischemic Encephalopathy


Alfonso Anggriawan
Dokter PTT Puskesmas Seba, Kabupaten Sabu Raijua,
Nusa Tenggara Timur, Indonesia

ABSTRAK
Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) merupakan salah satu penyebab utama disabilitas dan kematian bayi baru lahir di seluruh dunia. Dengan
etiologi asfiksia pada periode intrauterin ataupun postnatal, HIE memiliki manifestasi klinis antara lain nilai APGAR rendah saat persalinan,
asidosis metabolik darah umbilikal, kejang, serta menyebabkan defisit neurologis jangka panjang yang buruk. Prinsip manajemen bayi baru
lahir dengan HIE adalah identifikasi awal, perawatan suportif intensif, dan intervensi untuk menghentikan proses cedera otak. Intervensi terapi
neuroprotektif berupa terapi farkamologi dan non-farmakologi. Pilihan utama intervensi non-farmakologi saat ini berupa terapi hipotermia.
Terapi sel punca dan intervensi farmakologi lain merupakan penunjang dan masih membutuhkan penelitian lebih lanjut. Prognosis HIE berkisar
antara kesembuhan total hingga kematian; berkorelasi dengan saat cedera, derajat keparahan cedera, dan manajemen terapi.

Kata kunci: Asfiksia, cerebral palsy, hypoxic-ischemic encephalopathy, terapi hipotermia

ABSTRACT
Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is one of the major causes of disabilities and deaths in newborn baby worldwide. With intrauterine or
postnatal asphyxia as the etiology, HIE manifests as low APGAR score at birth, metabolic acidosis in umbilical blood, seizure, and also creates
a devastating long-term neurological deficit. The principal management is early identification, intensive supportive care, and intervention to
halt the ongoing brain injury. The neuroprotective intervention is divided into the pharmacologic and non-pharmacologic therapy. Currently,
the main therapy is hypothermia therapy as the non-pharmacologic intervention, while stem cell therapy and other pharmacologic therapy
are adjunctive and need further study. The prognosis correlates with the timing, severity of the insult and management, ranges from complete
recovery to death. Alfonso Anggriawan. Hypoxic-Ischemic Encephalopathy Cllinical Review.

Keywords: Asphyxia, cerebral palsy, hypothermia therapy, hypoxic-ischemic encephalopathy.

PENDAHULUAN berupa retardasi mental, gangguan visuo- peningkatan kadar natrium, air, dan kalsium
Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) motor atau visuo-perseptif, hiperaktivitas, intrasel.6 Proses tersebut berakhir pada
merupakan salah satu penyebab utama cerebral palsy, dan epilepsi.2,4 kematian sel dan nekrosis. Setelah fase
disabilitas dan kematian pada bayi baru lahir di kegagalan energi primer, metabolisme
seluruh dunia.1 Neonatal HIE adalah sindrom ETIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI serebral kembali pulih karena reperfusi
klinis dengan gangguan fungsi neurologis Patofisiologi cedera otak karena cedera dan reoksigenasi, namun berlanjut ke fase
pada awal kehidupan neonatus yang lahir hipoksik-iskemik dapat disederhanakan kegagalan energi sekunder yang berakibat
pada atau lebih dari 35 minggu gestasi, menjadi dua fase patologis berupa cedera apoptosis sel dan hasil akhir yang lebih buruk.5
dengan manifestasi penurunan kesadaran otak dalam beberapa minggu disebut Saat onset dan resolusi fase kegagalan energi
atau kejang, sering disertai gangguan untuk fase kegagalan energi primer dan fase primer pada bayi dengan HIE tidak selalu
memulai dan menjaga pernapasan, dan kegagalan energi sekunder, yaitu gangguan diketahui pasti.5
depresi tonus otot dan refleks.2 HIE juga perkembangan saraf dalam beberapa bulan
merupakan penyebab penting kerusakan atau tahun, serta periode laten di antara dua Fase laten yang berada di antara fase
otak pada bayi baru lahir dengan konsekuensi fase tersebut.5 kegagalan energi primer dan fase kegagalan
jangka panjang yang buruk.3 energi sekunder merupakan saat optimal
Fase kegagalan energi primer ditandai untuk memulai terapi agar mengurangi
Asfiksia perinatal yang berakibat HIE terjadi dengan penurunan aliran darah otak yang cedera otak, karena terhindar dari fase
setiap 1-3 per 1000 kelahiran di Amerika menyebabkan penurunan transpor oksigen kegagalan energi sekunder.5
Serikat. Secara global, 10-60% bayi akan dan substrat lain ke jaringan otak.5 Kejadian
meninggal pada periode postnatal; dari yang ini menyebabkan metabolisme anaerob, Penyebab cedera hipoksik, yaitu asfiksia
selamat paling tidak 25% akan mendapat peningkatan asam laktat, penurunan ATP, intrauterin atau postnatal. Asfiksia intrauterin
sekuele neuropsikologis berat dan permanen, penurunan transpor transeluler, serta terjadi jika pertukaran udara dan aliran darah

Alamat Korespondensi email: alf_anggriawan@yahoo.com

582 CDK-243/ vol. 43 no. 8 th. 2016


TINJAUAN PUSTAKA

dengan usia kehamilan >36 minggu (Tabel


Hipoksik-Iskemik 1).10,11

Tabel 1. Klasifikasi derajat hypoxic-ischemic


encephalopathy (Sarnat dan Sarnat).12

Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3


Tanda Klinis
(Ringan) (Sedang) (Berat)
Kematian sel primer Eksitotoksik
Cedera Primer Tingkat Hyperalert Letargi Stupor, Koma
Edema sel Stres oksidatif Kesadaran
Tonus Otot Normal Hipotonus Lemas
Postur Normal Fleksi Deserebrasi
Refleks Hiperaktif Hiperaktif Tidak ada
Reperfusi Tendon/
Klonus
Mioklonus Tampak Tampak Tidak tampak
Terbukanya Sinyal Refleks Moro Kuat Lemah Tidak ada
pro-apoptosis Pupil Midriasis Miosis Tidak ada.
hemichannel connexin Fase Laten ~ Refleks
cahaya lemah
6 jam
Hipereksitabilitas reseptor NMDA Epileptiform Kejang Tidak ada Sering Deserebrasi
transient EEG Normal Voltase Burst
(N-methyl-D-aspartate)( rendah suppresion ke
hingga isoelektrik
bangkitan
kejang
Lamanya <24 jam 24 jam Beberapa
Inflamasi 14 hari hari hingga
minggu
Rusaknya Fase Sekunder ~
Kejang Hasil Baik Bervariasi Meninggal
mitokondria 6 jam-72 jam atau
cacat berat
Edema sel
Saat terjadinya asfiksia berhubungan dengan
lokasi cedera otak dan tipe disabilitas yang
terjadi; dapat dibagi menjadi akut dan
Kematian sel
berlanjut. Cedera otak akut (misal karena
Hilangnya faktor
tropik
ruptur uteri) biasanya disertai bradikardia
Fase tersier ~
Gangguan janin, umumnya akan menyebabkan cedera
konektivitas Hari hingga bulan otak di bagian sentral, sedangkan cedera otak
Inflamasi kronik
berlanjut dan parsial (misal karena insufisiensi
Gangguan maturasi plasenta) biasanya disertai deselerasi
intermiten denyut jantung janin umumnya
akan menyebabkan cedera otak di zona
watershed. Perpanjangan kedua tipe asfiksia
Cedera Otak tersebut berakibat kerusakan yang lebih luas.13

Gambar 1. Mekanisme cedera hipoksik-iskemik yang berkontribusi pada cedera otak jangka panjang dan
Beberapa pemeriksaan penunjang diagnosis
disabilitas.9 HIE:
1. EEG
plasenta terganggu. Gangguan tersebut encephalopathy dalam 12-36 jam.8 Dapat memprediksi keadaan klinis
disebabkan faktor janin, perfusi plasenta termasuk kemungkinan untuk hidup dan
yang tidak adekuat, gangguan oksigenasi GEJALA KLINIS DAN DIAGNOSIS sekuele neurologis jangka panjang, seperti
maternal, terputusnya sirkulasi umbilikal. Neonatus dengan ensefalopati dapat disertai kuadriplegia spastik atau diplegia.7
Sedangkan asfiksia postnatal bisa disebabkan nilai APGAR rendah saat persalinan dan 2. USG
penyakit membran hialin, pneumonia, aspirasi asidosis metabolik darah umbilikal; dalam Penggunaan USG (ultrasonography)
mekonium, penyakit jantung kongenital.7 24 jam kehidupan, dapat muncul gejala menguntungkan karena nyaman, tidak invasif,
Hal ini menyebabkan depresi perinatal yang apnea dan kejang serta abnormalitas EEG murah, dan tanpa paparan radiasi pada
berlanjut pada berkurangnya pertukaran (electroencephalography).7 Sekuele defisit neonatus yang hemodinamis tidak stabil.
oksigen dan karbondioksida dan timbulnya neurologis dapat berupa gangguan belajar, Selain itu, USG Doppler kranial dapat menilai
asidosis laktat berat. Jika episode hipoksik- retardasi mental, dan gangguan penglihatan resistive index (RI), yang memberikan informasi
iskemik ini cukup parah untuk merusak otak, dan pendengaran.4 Sarnat dan Sarnat perfusi otak. Peningkatan nilai RI menunjukkan
maka akan terjadi kondisi hypoxic-ischemic membuat klasifikasi derajat HIE pada neonatus prognosis buruk.7

CDK-243/ vol. 43 no. 8 th. 2016 583


TINJAUAN PUSTAKA

3. CT-Scan adekuat, koreksi gangguan metabolik seperti Intervensi Non-farmakologi


CT-scan merupakan modalitas yang paling kadar glukosa, kalsium, magnesium, dan 1. Terapi Hipotermia
kurang sensitif untuk menilai HIE karena elektrolit lainnya, penanganan kejang, serta Saat ini terapi hipotermia merupakan
tingginya kandungan air pada otak neonatus monitor kegagalan fungsi organ-organ lain.3,14 terapi utama HIE dan terbukti sangat efektif
dan tingginya kandungan protein cairan Salah satu faktor utama perawatan intensif mengurangi risiko kematian dan disabilitas
serebrospinal mengakibatkan buruknya adalah menjaga ventilasi dan perfusi adekuat. bayi baru lahir usia gestasi 36 minggu dengan
resolusi kontras parenkim. Selain itu, paparan Kekurangan oksigen akan menyebabkan klasifikasi HIE derajat sedang dan berat.1
radiasinya tinggi. Namun, CT-scan dapat men- gangguan autoregulasi serebrovaskuler Namun, defisit neurologis menetap pada 40-
screen perdarahan pada neonatus sakit tanpa dengan konsekuensi bertambahnya cedera 50% pasien setelah terapi hipotermia.4
sedasi.7 sel-sel otak. Sedangkan hiperoksia berat pada
4. MRI awal masa kehidupan akan menyebabkan Tujuan utama terapi hipotermi adalah
Merupakan pencitraan yang paling sensitif peningkatan stres oksidatif yang pada menurunkan metabolisme otak, menyimpan
dan spesifik untuk bayi yang diduga cedera akhirnya memperburuk status neurologis energi, dan mencegah kegagalan energi
otak hipoksik-iskemik.7 Lokasi, distribusi, jangka panjang.3,15 sekunder dan kematian sel, sehingga tidak
dan derajat keparahan lesi hipoksik-iskemik 3. Pertimbangan intervensi untuk memper - terjadi fase cedera sekunder.16 Penurunan
dapat dideteksi oleh MRI (magnetic resonance baiki proses cedera otak yang sedang terjadi.14 temperatur hingga suhu 34,50,5C untuk
imaging) dan berhubungan dengan hasil Intervensi terapi neuroprotektif dapat selective head cooling dan 33,50,5C untuk
akhir.10 dipilah menjadi intervensi farmakologi dan whole-body cooling telah menjadi standar
MRI pada hari-hari pertama kehidupan non-farmakologi. Meskipun banyak terapi penanganan bayi dengan cedera otak.9 Untuk
juga dapat berguna untuk prognosis dan neuroprotektif telah diteliti, hingga saat ini setiap penurunan 1core temperature, laju
membantu pengambilan keputusan seperti tidak ada agen neuroprotektif yang aman dan metabolik serebral turun sebesar 6-7%.1
terminasi kehidupan.10 MRI juga dapat efektif mengobati sekuele neurologis setelah
menyingkirkan penyebab ensefalopati lain, kejadian HIE pada neonatus.1 Tujuan terapi Dua metode terapi hipotermia, yaitu whole-
seperti perdarahan, infark serebral, neoplasma, neuroprotektif adalah untuk mengurangi body cooling dan selective head cooling; belum
dan malformasi kongenital.7 kerusakan serebral dengan cara mengurangi ada metode yang dianggap lebih superior.1
pembentukan radikal bebas yang toksik, Mortalitas kedua metode tersebut tidak terlalu
TATALAKSANA berbeda, namun morbiditasnya berbeda; pada
menghambat masuknya kalsium berlebihan
Prinsip manajemen bayi baru lahir yang whole-body cooling terdapat peningkatan
ke dalam neuron, dan mengurangi edema
mengalami cedera hipoksik-iskemik dan frekuensi kejadian trombositopenia,
serebral.1
berisiko cedera sekunder adalah:14 koagulopati, dan/atau kolestasis. Sedangkan
Beberapa terapi farmakologi dan non-
1. Identifikasi awal bayi dengan risiko tinggi kejadian kejang dan penggunaan obat
farmakologi mempunyai saat terapi optimal
Tanda yang mungkin didapat adalah denyut antikonvulsan lebih tinggi pada metode
yang berbeda setelah kejadian HIE (Tabel 3).
jantung janin abnormal, bayi depresi berat selective head cooling.17
(skor APGAR rendah dan berkepanjangan), Tabel 3. Terapi neuroprotektif dan saat pemberian
perlu resusitasi (intubasi, kompresi dada, yang optimal1 Terapi hipotermi dilakukan berdasarkan
pemberian epinefrin), asidosis berat (pH KEGAGALAN ENERGI
KEGAGALAN ENERGI PRIMER
SEKUNDER
beberapa faktor berikut:16
umbilikal <7,0 dengan atau base deficit 16 Berat lahir 1800 gram
MENIT JAM
mEq/L), diikuti hasil pemeriksaan neurologis Hasil analisis gas darah
Melatonin Kanabis Hipotermia
awal abnormal atau hasil EEG abnormal.14 Riwayat kejadian perinatal akut
Allopurinol N-asetilsistein Magnesium Sulfat
2. Perawatan suportif intensif Statin Iminobiotin Xenon Skor APGAR
Untuk memfasilitasi perfusi dan nutrisi otak Melatonin Argon Kebutuhan untuk resusitasi
yang adekuat, dibutuhkan perawatan suportif Eritropoeitin Deferoxamine Pemeriksaan fisik (kejang, tingkat
seperti koreksi gangguan hemodinamis Stem cell Kanabis kesadaran, aktivitas spontan, postur,
(hipotensi, asidosis metabolik), ventilasi tonus, refleks primitif, dan parameter
Tabel 2. Hubungan antara saat kejadian asfiksia dengan area cedera otak dan tipe disabilitas.13 sistem saraf otonom)

KEJADIAN AREA CEDERA OTAK DISABILITAS


Saat tepat untuk memulai terapi hipotermi
yang efektif dan optimal adalah sesegera
Akut, asfiksia Sedang Ganglia basalis, thalamus Atetoid atau CP distonik, gangguan kognitif ringan mungkin dalam usia kehidupan enam jam,
hampir total
serta dijaga hingga 48-72 jam.1,15 Selama
Berat Korteks serebri, basal ganglia, Disabilitas berat, kuadriplegia spastik, gangguan
thalamus visual kortikal, mikrosefali, gangguan kognitif terapi, beberapa parameter harus dipantau,
antara lain laju dan fungsi jantung, tekanan
Berlanjut, asfiksia Sedang Area watershed Disabilitas sedang, kuadriplegia spastik, gangguan darah, elektrolit, gas darah, gula darah, faktor
parsial kognitif koagulasi.15 Setelah terapi selesai, proses
penghangatan harus dilakukan bertahap dan
Berat Kortikal ekstensif Kuadriplegia spastik, gangguan kognitif berat,
gangguan visual kortikal, mikrosefali
perlahan menggunakan selimut penghangat
atau udara hangat.15

584 CDK-243/ vol. 43 no. 8 th. 2016


TINJAUAN PUSTAKA

Efek samping jangka pendek terapi hipotermi intravena, dan intranasal memberikan hasil kematian dan disabilitas pada bayi HIE
adalah peningkatan sinus bradikardi dan baik dan komplikasi minimal.6 ringan cukup bulan, sedangkan dosis tinggi
peningkatan signifikan trombositopenia. rhEPO (2500 U/kg) diberikan dalam 48 jam
Namun, keuntungan terapi hipotermi jauh Intervensi Farmakologi pertama kehidupan meningkatkan perbaikan
lebih signifkan dibandingkan kejadian efek Secara umum, efek farmakologi yang perkembangan neurologis, menurunkan
samping jangka pendek.18 diharapkan adalah efek antioksidan, aktivitas kejang, perbaikan abnormalitas
antiinflamasi, dan antiapoptosis. Efek EEG dalam 2 minggu, dan mengurangi
2. Terapi Sel Punca/ Stem Cell Therapy antioksidan diharapkan dapat mengurangi abnormalitas neurologis dalam 6 bulan pada
Pada cedera hipoksik-iskemik, terjadi radikal bebas yang toksik dan menghambat bayi cukup bulan dengan HIE ringan atau
kerusakan sel yang berakibat nekrosis dan masuknya kalsium yang berlebih ke dalam sel sedang.9
apoptosis. Terapi sel punca bertujuan untuk saraf.1
mengganti sel-sel rusak serta efek pelepasan Banyak agen farmakologi lain yang
faktor tropik dan faktor anti-apoptosis yang Allopurinol memiliki efek antioksidan dan memiliki efek antioksidan, antiinflamasi,
memiliki efek antiinflamasi.6 Akan tetapi, diketahui dapat mengurangi pembentukan atau antiapoptosis seperti statin, xenon,
jenis dan sumber sel terbaik masih belum radikal bebas yang merusak jaringan dan dapat argon, fenobarbital, MgSO4, melatonin, dan
diketahui, kebanyakan peneliti menggunakan menjaga sawar darah otak. Penelitian pada N-asetilsistein.1 Masih diperlukan penelitian
sel punca neural atau sel punca mesenkimal.6 manusia menggunakan 500 mg allopurinol lebih lanjut terhadap manusia.1
Beberapa penelitian menggunakan darah intravena sesaat sebelum persalinan pada bayi
tali pusat sebagai sumber sel punca karena yang dicurigai asfiksia janin. Dalam beberapa PROGNOSIS
diketahui kaya akan sel punca; keuntungannya tahun terakhir, cannabinoid diketahui Prognosis HIE berkisar antara kesembuhan
mudah didapat, kaya sel punca primitif, memiliki fungsi neuroprotektor karena dapat total hingga kematian, berkorelasi dengan
tidak membutuhkan imunosupresan untuk memodulasi respons neuronal dan glial. saat dan lamanya cedera, derajat keparahan
transplantasi autologus, dan dapat disimpan Selain itu, cannabinoid juga memiliki fungsi cedera, dan manajemen terapi. Bayi dengan
hingga 30 tahun. Sedangkan kerugiannya sel endotelial, antieksitotoksik, antiinflamasi, pH awal darah tali pusat <6,7 memiliki 90%
adalah jumlah sel terbatas, berpotensi efek vasodilator, dan mengatur homeostasis risiko kematian atau gangguan perkembangan
menularkan infeksi dan penyakit genetik.19,20 kalsium.1 neurologis berat di usia 18 bulan. Skor
APGAR 0-3 pada 5 menit, defisit basa tinggi
Pertanyaan lain adalah mengenai Makin banyak bukti klinis dan eksperimental (>20-25 mmol/L), postur deserebrasi, lesi
penggunaan agen imunosupresif, jumlah bahwa recombinant human erythropoietin basal ganglia-thalamus berat, HIE berat
sel yang ditransplan, saat terapi, dan efek (rhEPO) memiliki efek neuroprotektif dengan hingga usia 72 jam, dan kurangnya aktivitas
terapi apabila dikombinasi dengan terapi mengikat reseptor EPO di neuron dan glia. spontan, meningkatkan risiko kecacatan dan
hipotermi. Jalur pemberian terapi melalui Dosis rendah rhEPO (300 atau 500 U/kg) kematian.12
jalur intrakardiak (melalui arteri umbilikal), berhubungan dengan penurunan risiko

DAFTAR PUSTAKA :
1. Cerio FG, Celador IL, Alvarez A, Hilario E. Neuroprotective therapies after perinatal hypoxic-ischemic brain injury. Brain Sci. 2013;3:191-214
2. American College of Obstetricians and GynecologistsTask Force on Neonatal Encephalopathy. Neonatal encephalopathy and neurologic outcome. 2nd Ed. Pediatrics
2014;133(5):1483-8.
3. Lai MC, Yang SN. Perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011; 2011:1-6.
4. Portillo GSG, Reyes S, Aguirre D, Pabon MM, Boriongan CV. Stem cell therapy for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Frontiers in Neurology 2014;5(147):1-
10.
5. Cotten CM, Shankaran S. Hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy. Expert Rev Obstet Gynecol. 2010; 5(2):227-39.
6. Hobson A, Baines J, Weiss MD. Beyond hypothermia: Alternative therapies for hypoxic ischemic encephalopathy. The Open Pharmacology Journal 2013;7:26-40.
7. Chao CP, Zaleski CG, Patton AC. Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: Multimodality imaging findings. RadioGraphics 2006;26:159-72.
8. Fatemi A, Wilson MA, Johnston MV. Hypoxic ischemic encephalopathy in the term infant. Clin Perinatol. 2009;36(4):835-57.
9. Davidson JO, Wassink G, Heuji LG, Bennet L, Gunn AJ. Therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy where to from here? Frontiers in
Neurology 2015;6(198):1-10.
10. Agut T, Leon M, Rebollo M, Muchart J, Arca G, Alix AG. Early identification of brain injury in infants with hypoxic ischemic encephalopathy at high risk for severe
impairments: Accuracy of MRI performed in the first days of life. BMC Pediatrics 2014;14(177):1-7.
11. South Australian Perinatal Practice Guidelines. Hypoxic-ischaemic encephalopathy including neonatal hypothermic neuroprotection. SA Maternal &Neonatal
Clinical Network 2013:1-15.
12. Kliegman RM, Stanton BF, St Geme III JW, Schor NF, Behrman RE. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016.
13. Robertson CMT, Perlman M. Follow-up of the term infant after hypoxic-ischemic encephalopathy. Paediatr Child Health 2006;11(5):278-82.
14. Perlman JM. Summary proceedings from the neurology group on hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 2006;117(3):28-33.
15. Derganc M, Osredkar D. Hypoxic-ischemic brain injury in the neonatal period current concepts, novel diagnostic approaches and neuroprotective strategies.
Zdrav Vestn 2008;77:51-8.

CDK-243/ vol. 43 no. 8 th. 2016 585


TINJAUAN PUSTAKA

16. Douglas WP, Fernandes CJ. Infants with hypoxic-ischemic encephalopathy may need to be transported for therapeutic cooling. AAP News 2015;36(10):15.
17. Newell R, Clark RH, Ellsbury D, Ursprung R, Smith PB, Cotton CM, et al. Emerging use of therapeutic hypotermia for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy.
E-Journal of Neonatology Research 2013;3(2):38-46.
18. Soll RF, Burlington. Cochrane review update. Neonatology 2013;104:260-2.
19. Liao Y, Cotten M, Tan S, Kurtzberg J, Cairo MS. Rescuing the neonatal brain from hypoxic injury with autologous cord blood. Bone Marrow Transplantation
2013;48:890-900.
20. Jiun L. Autologous umbilical cord blood cells for newborn infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Cell And Organ Transplantology 2013;1(1):27-8.

586 CDK-243/ vol. 43 no. 8 th. 2016