DESCRIO DOS MECANISMOS DE LESO

Os mecanismos bioqumicos responsveis pela leso celular so complexos.

Entretanto, existem vrios princpios que so relevantes na maioria das leses celulares.
A leso celular resulta de anormalidades funcionais e bioqumicas em um ou mais
componentes celulares essenciais. Os principais alvos dos estmulos nocivos so:

o A respirao aerbica envolvendo a fosforilao mitocondrial oxidativa e a produo

de ATP;

o A integridade das membranas celulares, da qual depende a homeostase inica e

osmtica da clula e de suas organelas;

o A sntese protica;

o O citoesqueleto;

o A integridade do componente genticos da clula.

Depleo do ATP
A diminuio do ATP este associado a leses hipxicas e qumicas (txicas). O
fosfato de alta energia, na forma de ATP, necessrio para vrios processos
sintticos e de degenerao na clula. Eles incluem transporte pela membrana,
sntese protica, lipognese e reaes de deacilaoreacilao, necessrios para
as alteraes que ocorrem com os fosfolipdios. O ATP produzido de duas
maneiras; A via principal nas clulas de mamferos a fosforilao oxidativa do
difosfato que ocorre nas mitocndrias e a segunda via glicoltica, que pode
gerar ATP na ausncia de oxignio usando glicose derivada de fluidos corporais
ou da hidrlise de glicognio. A reduo do ATP a <5% a 10% dos nveis
normais tem efeitos disseminados em muitos sistemas celulares crticos.
o Uma falha no transporte ativo (bomba de sdio-potssio), devido a
reduo da concentrao de ATP e aumento da atividade de ATPase, causa
acmulo intracelular de sdio e perda de potssio da clula. Com a entrada
facilitada do sdio, h tambm passagem de gua para dentro da clula,
causando edema celular e dilatao dos retculos endoplasmtico.
o O metabolismo de energia celular est alterado. Se o suprimento de
oxignio para a clula reduzido, como ocorre na isquemia, a fosforilao
oxidativa cessa e as clulas ficam dependentes da gliclise, que um processo
anaerbico, projetado para manter as fontes de energia da clula gerando ATP
 por meio de metabolismo da glicose derivada do glicognio.
Consequentemente, os depsitos de glicognio so rapidamente reduzidos. A
gliclise resulta no acmulo de cido ltico e fosfatos inorgnicos devido
hidrlise dos steres de fosfato. Isso leva a uma reduo do PH intracelular,
resultando na diminuio da atividade de muitas enzimas celulares.
o Com uma diminuio prolongada do ATP, ou com seu agravamento,
ocorre uma ruptura estrutural do mecanismo de sntese protica manifestada
pelo deslocamento dos ribossomos do retculo endoplasmtico granular e
dissociao dos polissomos em monossomos, com a consequente reduo na
sntese de protenas. Finalmente, ocorre um dano irreversvel s membranas
mitocondriais e lisossomais, levando necrose celular.
Leso mitocondrial
Leses celulares frequentemente so acompanhadas por alteraes
morfolgicas das mitocndrias. As mitocndrias so lesadas por diversos
mecanismos, tais como perda da homeostase do clcio, cuja concentrao
aumenta no citosol, stressoxidativo e fragmentao dos fosfolipdios. O
aparecimento de poros na membrana mitocondrial pode levar morte da clula.

Influxo de clcio para o citosol e perda da homeostase do clcio

A homeostase do clcio indispensvel para a manuteno das funes
celulares. A falncia da bomba de clcio promove a sua entrada para a clula e
seu acmulo no citoplasma, alm do seu escape das mitocndrias e do retculo
endoplasmtico para o citosol. O clcio promove a ativao de diversas
enzimas. Estas enzimas ativadas promovem a inativao do ATP (ATPases), lise
das membranas celulares (fosfolipases), lise das protenas estruturais e das
membranas (proteases) e fragmentao da cromatina (endonucleases).
Acmulo de espcies reativas de oxignio (ERO)
A presena de radicais livres, em especial as espcies reativas de
oxignio, um importante mecanismo de dano celular em virtude da presena
de um eltron no pareado em uma rbita externa desses radicais. Assim, essa
configurao instvel cria energia que liberada atravs de reaes com
molculas adjacentes, muitas das quais so componentes essenciais das
membranas e ncleos celulares, desencadeando reaes autocatalticas.
Normalmente, as ERO so produzidas nas clulas durante a respirao e
gerao de energia mitocondrial, mas so degradadas e removidas pelos
sistemas celulares de defesa. Assim, geralmente esto em baixas concentraes,
sem causar danos. O acmulo de ERO deve-se, ento, ao aumento da sua
produo ou quando os sistemas de remoo so ineficientes, o que resultam em
uma condio chamada estresse oxidativo. Entre os processos patolgicos nos
quais ocorrem o estresse oxidativo esto a leso celular, cncer, envelhecimento
e algumas doenas degenerativas como o Alzheimer. As ERO so tambm
produzidas pelos leuccitos quando h resposta inflamatria (destruio de
micrbios, tecido morto e outras substncias no desejadas). Alm disso, a
absoro de energia radiante, como luz ultravioleta e raios-X, tambm formam
ERO uma vez que a radiao ionizante pode hidrolisar a gua em radicais livres
hidroxila (OH) e hidrognio (H). Outras fontes de produo das espcies
reativas de oxignio so: metabolismo enzimtico de substncias qumicas
exgenas; os metais de transio, como o ferro e o cobre, presentes em reaes
intracelulares; xido ntrico (NO), mediador qumico gerado por clulas
endoteliais.
A remoo dos radicais livres ocorre tanto pela decomposio espontnea
devido natureza instvel dessas molculas, quanto a mecanismos enzimticos
e no enzimticos, so eles: substncias denominadas antioxidantes como as
vitaminas E e A, bem como o cido ascrbico e glutationa; as protenas de
armazenamento e transporte (p. ex., transferrina, ferritina, lactoferrina e
ceruloplasmina) que se ligam a ons como o ferro e o cobre que so capazes de
catalisar a formao de ERO; catalase, superxido dismutases e glutationa
peroxidase que so enzimas que, alm da remoo dos radicais livres,
degradam o H2O2 e O2.
 Robbins e Cotran, bases patolgicas das doenas. 8 ed, pg. 20.

Aumento da permeabilidade da membrana

A perda da permeabilidade seletiva da membrana uma caracterstica
consistente da maioria das formas de leso celular (exceto apoptose), pois pode
afeta as funes e integridade de todas as membranas celulares, ou seja, das
membranas mitocondriais, membrana plasmtica e membranas lisossmicas.
Vrios mecanismos bioqumicos podem contribuem para os danos membrana:
o Espcies reativas de oxignio: atravs da peroxidao lipdica.
o Diminuio da sntese de fosfolipdios: devido a defeito na funo
mitocondrial ou hipxia que resultam na diminuio da produo de ATP e,
consequentemente, afetam as atividades enzimticas dependentes de energia.
o Aumento da degradao dos fosfolipdios: devido ativao de
fosfolipases endgenas por elevao dos nveis de ons de clcio no citosol e
nas mitocndrias. Assim, h alteraes na permeabilidade e alteraes
eletrofisiolgicas.
o Anormalidades citoesquelticas: a ativao de proteases pelo clcio
citoslico aumentado pode causar o desprendimento da membrana celular do
citoesqueleto, tornando-a suscetvel a estiramento e ruptura.
Acmulo de DNA modificado e protenas mal dobradas
As clulas possuem mecanismos que reparam as leses ao DNA, porm,
se o dano muito grave para ser corrigido, a clula inicia um programa de
suicdio que resulta em morte por apoptose. De modo semelhante, ocorre uma
reao em protenas mal dobradas, ou seja, aquelas resultantes de mutaes
herdadas ou desencadeadores externos como os ERO. A leso de DNA pode
ocorrer diretamente ou atravs da produo de radicais livres por agentes como:
radiao, drogas citotxicas anticncer e hipxia. A eliminao da clula nessas
situaes uma forma de autoproteo para evitar que clulas com DNA lesado
possa vir a progredir para uma transformao maligna. Se a leso dos estmulos
nocivos leve, ocorre apoptose, entretanto estmulos maiores resultam em
morte celular por necrose. As protenas impropriamente dobradas podem surgir
de mutaes nos genes que codificam estas protenas ou fatores extrnsecos que
causam leso. O acmulo excessivo dessas protenas no retculo endoplasmtico
(RE) leva ao estresse do RE que culmina em morte apopttica das clulas.
Esse o mecanismo base que ocorre em muitas doenas degenerativas do
Sistema Nervoso Central (SNC) e de outros rgos.