Depresin

Ocasionalmente, todos nos sentimos melanclicos o tristes, pero estos

sentimientos, por lo general, son pasajeros y desaparecen en unos das. Cuando
una persona tiene un trastorno depresivo, este interfiere con la vida diaria y el
desempeo normal y causa dolor tanto para quien padece el trastorno como
para quienes se preocupan por l o ella. La depresin es una enfermedad comn
pero grave y la mayor parte de quienes la padecen necesitan tratamiento para
mejorar. (1)
La depresin es una enfermedad frecuente en todo el mundo, y se calcula que afecta a ms de 300
millones de personas. La depresin es distinta de las variaciones habituales del estado de nimo y de las
respuestas emocionales breves a los problemas de la vida cotidiana. (2)

Algunos factores que pueden contribuir a la depresin clnica son entre otros:
(3)

Sexo, las mujeres sufren dos veces ms de depresin que los hombres. Aunque las razones
no son claras, existen diferencias genticas y hormonales que pueden contribuir a la
depresin.
Antecedentes familiares, cuando algn miembro de su familia padece de depresin
severa, hay el doble de posibilidades para adquirirla. Aunque puede ocurrir en personas que
no tienen parientes con depresin.
Uso de ciertas medicinas, algunos medicamentos con o sin receta mdica pueden causar
depresin clnica.
Cambios o dificultades en la vida, tales como divorcio, jubilacin, la muerte de un ser
querido, prdida del trabajo, cambio de pas y estilo de vida, crecientes presiones en el trabajo
o incremento en la pobreza.
Sentimientos de prdida de control sobre nuestras vidas. Aquellas personas a menudo
sienten que perdieron el control y pasan mucho tiempo lamentndose por ello, tienen mayor
probabilidad de desarrollar una depresin mayor.
Presencia de otras enfermedades tales como Alzheimer, cncer, diabetes, afecciones al
corazn, desrdenes hormonales, mal de Parkinson o trombosis. As como tambin otros
trastornos mentales como la ansiedad y trastornos de la alimentacin.
Abuso del alcohol o drogas, cuando se tiene problemas de consumo de alcohol y otras
drogas se tiene mayor probabilidad de desarrollar una depresin mayor.

Antidepresivos
Los antidepresivos son medicamentos que alivian los sntomas de la depresin. (4) Los
antidepresivos
son aquellos medicamentos utilizados principalmente para tratar la depresin,
decimos principalmente porque aunque se disearon para ello, hoy en da
tambin se utilizan para tratar trastornos de ansiedad, el trastorno obsesivo
compulsivo, los trastornos alimentarios, etc Los antidepresivos alteran las
funciones qumicas del cerebro que median en la transmisin de informacin
entre las neuronas, es decir, afectan a las sinapsis cerebrales, aumentando la
cantidad de neurotransmisor disponible (son agonistas de las monoaminas).
(5)
Historia

La era de la Psicofarmacologa moderna comienza, para algunos autores, a

finales de la dcada de los cuarenta, con la publicacin de la eficacia
antimanaca del litio por John F. Cade, en 1949. (6) No obstante, se atribuye
el descubrimiento del litio a Afwerdson en Suecia, en 1817.(7) Durante todo
el siglo XIX fue utilizado para el tratamiento de la enfermedad artrtica. En
los comienzos del siglo XX se le utiliza en la profilaxis de la depresin y como
antiepilptico o hipntico. El antecedente ms nefasto de la historia del litio
se remonta a los aos 1940, cuando se le indicaba como sustituto de la sal
comn en pacientes cardipatas, con innumerables casos de intoxicaciones y
muertes, por lo que su venta fue prohibida en Estados Unidos.(8)

El abordaje de los trastornos afectivos, tiene su origen en la dcada de los

50, la misma dcada en la que se desarrollan los primeros agentes
antipsicticos y ansiolticos, con la introduccin de la Imipramina y la
Iproniazida. (9)

Los Inhibidores de la Monoaminaoxidasa (IMAO) corresponden a la primera

generacin de antidepresivos, descubiertos durante los aos 50'. Bloquean la
Monoaminoxidasa, una enzima que metaboliza serotonina y norepinefrina.
Esto permite que los neurotransmisores aumenten en la sinapsis,
incrementando su efecto sobre sus receptores. Clsicamente se han
agrupado en base a la presencia de un grupo hidrazina en su estructura. (10)

El ao 1957 fue clave para el futuro de estos frmacos hidrazdicos como

agentes antidepresivos, ya que durante una Reunin de la American
Psychiatric Association (APA), celebrada ese ao en Siracusa, se aportan los
primeros datos sobre los efectos de la iproniazida en la depresin. George
Crane, del Montefiore Hospital de Nueva York, comunic la mejora del humor
de varios pacientes tuberculosos con depresin concomitante, resultados
muy parecidos a los aportados tambin por Arthur L. Scherbel, reumatlogo
del Cleveland Clinic and Hospital, en pacientes deprimidos afectos de Artritis
Reumatoide. (11)

La historia de los Antidepresivos Tricclicos (ATC) comienza en 1956 con la

salida al mercado de la Imipramina. En un estudio previo este compuesto fue
administrado a unos 300 esquizofrnicos y a algunos pacientes afectos de
depresin endgena, y aunque su eficacia en los pacientes psicticos era
inferior a la de la clorpromazina, su actividad antidepresiva era superior a la
de cualquier sustancia conocida hasta la fecha. (12) .

En los aos 90, Blier y de Montigny involucran al receptor 5HT1A en el

mecanismo responsable comn de la actividad antidepresiva. Segn estos
autores, los distintos grupos de antidepresivos, incluyendo la Terapia
electroconvulsivante, a travs de diferentes mecanismos, incrementaran la
transmisin serotoninrgica a nivel del hipocampo. (12) Comienza una nueva
era en los tratamientos psiquitricos y la Neuropsicofarmacologa es ciencia
constituida.

Aspectos clnicos y Farmacolgicos

Los agentes antidepresivos actuales tienen un efecto serotoninrgico o catecolaminrgico,

ya sea actuando a nivel presinptico o bien actuando como agonistas o antagonistas de los
receptores postsinpticos. Estos mecanismos finalmente concluyen en la misma va comn,
cual es, favorecer la transmisin monoaminrgica. La teora catecolaminrgica del origen de
las depresiones, planteada originalmente por Schildkraut en 1965, supona un defecto del
sistema noradrenrgico del locus coeruleus. En 1967 Coppen describe por vez primera la
teora de una deficiencia serotoninrgica (12-13). Hoy en da se sabe, sin embargo, que
estos dos sistemas no son independientes, sino que interactan ntimamente entre s. Si
bien el efecto sobre las neuronas es inmediato, hay acciones que se evidencian a mediano y
largo plazo, coincidiendo as con la respuesta antidepresiva.

Las acciones a mediano y largo plazo son aquellas que estn ms directamente relacionadas
con las adaptaciones de los receptores presinpticos alfa y beta noradrenrgicos como as
tambin los receptores 5HT1 serotoninrgicos. Finalmente, sabemos actualmente de las
adaptaciones intracelulares que se van experimentando durante un tratamiento
antidepresivo a largo plazo y que comprometen los sistemas ligados a las protenas G. La
mayora de los antidepresivos parecen actuar a travs de la modulacin de protenas G y de
un sistema mensajero secundario, influyendo as en la expresin gentica. En los ltimos
aos se ha propuesto que cualquier modelo que se plantee para intentar explicar la accin
de los antidepresivos debe dar cuenta de su particular perfil temporal de accin. Los
patrones de efectos que requieren esta prolongada administracin de los frmacos sugieren
alteraciones a nivel genmico. (14)

A continuacin se expondran los principales series de antidepresivos, resaltando sus

aspectos tantos farmacolgicos como clnicos.

Antidepresivos Tricclicos (ATC)

Los antidepresivos tricclicos son drogas emparentadas qumicamente con los antipsicticos
de estructura triciclca como las fenotiazinas y los tioxantenos. La mayora de los agentes
tricclicos inhiben la recaptacin de norepinefrina, serotonina y, en menor medida,
dopamina. Estos mecanismos se han postulado como los responsables de las acciones
teraputicas de los tricclicos. A su vez, los agentes tricclicos bloquean receptores
colinrgicos muscarnicos, receptores histamnicos H1 y receptores alfa 1 adrenrgicos.
Estos mecanismos han sido asociados a los diferentes efectos colaterales de los agentes
tricclicos (15-16)
Mecanismo de accin
Clasificaremos las acciones de estos agentes en dos tipos: acciones precoces o tempranas
(que se desarrollan rpidamente luego del uso de estos antidepresivos), y acciones a
mediano y/o largo plazo.

Dentro de las acciones tempranas o precoces pueden destacarse:

Bloqueo de la captacin neuronal de aminas

Aumento del neurotransmisor a nivel de la biofase
Disminucin del recambio del neurotransmisor
Disminucin de la frecuencia de descarga neuronal.

Dentro de las acciones a mediano y/o largo plazo destacan:

Regulacin "cuesta abajo" (down regulation) de los adrenoceptores beta

Subsensiblidad al estmulo beta del sistema de formacin AMPc
Cambios en los adrenoceptores alfa y cambios en los receptores serotoninrgicos

Si bien estas acciones logran explicar parcialmente la actividad antidepresiva de la mayora

de estos agentes teraputicos, debemos reconocer que el estado actual del conocimiento es
precario y que probablemente las futuras investigaciones sobre los procesos intracelulares
involucrados modifiquen significativamente este intento explicativo. Los tricclicos no
bloquean los receptores D2, excepto un metabolito de la amoxapina, por lo cual este AD
puede producir efectos colaterales similares a los antipsicticos. (15-16-17)

Farmacocintica
Los ATC son drogas liposolubles con absorcin facilitada por va oral. El peak plasmtico se
suele registrar entre las 6 y 12 horas, con un importante efecto de primer paso heptico. La
unin a protenas es muy alta y la distribucin, universal. Su metabolismo es esencialmente
heptico, mientras que la mitad de una dosis se elimina a los 2 a 3 das por va renal. La
vida media de la amitriptilina es de 20-30 horas y la de la Imipramina 10-20 horas.

Usos Clnicos
En los ltimos aos se ha experimentado una tendencia al abandono del uso de los agentes
antidepresivos tricclicos en el tratamiento de la depresin mayor. El menor espectro de
efectos colaterales que presentan los agentes serotoninrgicos sera en parte responsable
de la creciente preferencia de otros agentes antidepresivos. No obstante, algunos estudios
han revelado una mayor eficacia de los tricclicos en el tratamiento de las depresiones
severas

Los antidepresivos tricclicos continan siendo usados en los casos de depresiones severas,
depresiones con ansiedad y depresiones resistentes a los agentes serotoninrgicos. Antes
de indicar el uso de agentes tricclicos el mdico deber considerar los factores
cardiovasculares y ortostticos que implican dicho tratamiento. Para aquellos pacientes con
una historia de patologa cardiovascular o mayores de 40 aos resulta indispensable contar
con una adecuada evaluacin cardiovascular y con un electrocardiograma estndar. Si el
electrocardiograma revela anormalidades deber continuarse el tratamiento antidepresivo
con un seguimiento electrocardiogrfico regular.
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina
Desde la aparicin de la fluvoxamina en Europa y de la fluoxetina en EE.UU., el tratamiento
de la depresin ha sufrido una evidente evolucin en los ltimos 15 aos. Si hasta mediados
de la dcada de 1980 los agentes tricclicos eran las estrategias de primera lnea utilizadas
en el manejo a corto y largo plazo de los sndromes depresivos, en no ms de tres aos los
inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) se impusieron en frecuencia y
magnitud de utilizacin. (15-16-18-20-21)El menor perfil de efectos colaterales, la baja
toxicidad y una eficacia comparable han hecho que este grupo de frmacos antidepresivos
haya sido favorecido por la mayora de los psiquiatras clnicos del orbe. Actualmente se
estima que por lo menos el 35 % de los tratamientos de la fase aguda se inicia con ISRS.

Mecanismo de accin
Los ISRSs inhiben a la bomba de recaptacin presinptica de serotonina. Esta inhibicin de
la recaptacin aumenta inicialmente la disponibilidad de serotonina en el espacio sinptico,
lo que posteriormente produce una regulacin "cuesta abajo" de los mismos receptores,
incrementando finalmente la transmisin neta serotoninrgica. Se ha sugerido que el efecto
sobre la 5-HT producira sus acciones teraputicas a travs de la estimulacin de receptores
5-HT 1A en cuatro vas bsicas que parten de los ncleos del rafe: para la depresin se
estimulara la va que va a la corteza prefrontal; para el TOC se desinhibira la que va a los
ganglios basales; para el trastorno de pnico la que va a la corteza lmbica y al hipocampo,
y para la bulimia la que va al hipotlamo (15-16).

Usos clnicos
Los agentes serotoninrgicos han demostrado eficacia en numerosos trastornos
psiquitricos, siendo la depresin mayor su principal indicacin. En los pacientes ancianos o
con trastornos hepticos se recomienda utilizar la mitad de dichas dosis. Si bien todo
tratamiento antidepresivo amerita un exhaustivo examen mdico, el tratamiento con los
ISRS no requiere de exmenes especficos previos. En diferentes situaciones clnicas, como
por ejemplo la presencia de crisis de pnico asociadas, o el antecedente de hipersensibilidad
a los psicofrmacos, se recomienda iniciar la terapia con la mitad de la dosis indicada.
Durante el tratamiento no siempre es conveniente aumentar las dosis de los ISRS
seleccionados, ya que la curva de dosis-respuesta es plana. Los ISRS han sido utilizados con
xito en el trastorno disfrico de la fase luteal tarda, en la bulimia nerviosa, en los
trastornos de personalidad del cluster B y en el trastorno por estrs post-traumtico. En
estos ltimos casos se recomiendan dosis elevadas (15-16-18).

Futuros antidepresivos
La investigacin farmacolgica de nuevos agentes antidepresivos ha presentado una notable
evolucin en los ltimos aos, especialmente en las reas de la Farmacogentica y de la
Farmaconeuroimagenologa. Se han descrito varias vas de desarrollo, que comprenden
acciones sobre los siguientes sistemas:
 Transportadores de serotonina y noradrenalina
CRF/HPA
Sustancia P
GABA
Otros

Actualmente gran parte de las investigaciones clnicas se est dirigiendo hacia lo que se ha
denominado Farmacogentica, que es el estudio de las bases genticas de las respuestas
teraputicas y de los efectos colaterales de los antidepresivos. Aqu encontramos un
particular inters por las variaciones individuales del sistema citocromo 450, especialmente
del CYP2D6, el que jugara un rol central en la farmacogentica de la terapia antidepresiva
(22). Tambin se ha estado estudiando la farmacogentica del transportador humano de
serotonina (5-HTT).

Por otro lado, los estudios de neuroimgenes funcionales del cerebro han demostrado tener
una importante capacidad predictiva, especialmente en el campo de las psicosis. Aqu el
anlisis de la ocupacin de receptores D2 mediante neuroimgenes ha revelado
prometedoras contribuciones a la capacidad predictiva de respuesta teraputica y efectos
adversos (23). Se espera que algo similar ocurra con los agentes antidepresivos actuales y
por desarrollar.