INTRODUCCION

En los ltimos 15 aos una serie de avances espectaculares estrechamente

ligados al desarrollo de tcnicas para el anlisis de los acidos nucleicos,ha
conducido a la evidencia de que el cncer es una enfermedad
gentica,resultante de la acumulacin de lesiones moleculares en genes que
participan en el control del crecimiento celular.

Los procesos de proliferacin y diferenciacin celulares se hallan

normalmente sometidos al control de molculas que ejercen efectos
activadores o inhibidores. Aquellos genes cuya activacin anmala conduce a
una lesin neoplsica se denominan protooncogenes y las formas anormales
se conocen como oncogenes. Cuando es la inactivacin la que tiene un efecto
transformante,se habla de genes supresores.

Se relacionan algunos de los principales oncogenes aislados y su localizacin

en el genoma humano.los protooncogenes codifican la protena que
desempean un amplio espectro de funciones en la celula:factores de
crecimiento,receptores para factores de crecimiento y hormonas,molculas
implicadas en la transmisin de seales bioqumicas al nucleo,factores
reguladores de la transcripcin gnica,molculas implicadas en la interaccin
celula-celula,entre otras.los mecanismos por los cuales puede alterarse la
funcionalidad de uno de estos dos tipos genes son variados e incluyen la
mutacion puntual la amplificacin genica ,la dileccin gnica y el
reordenamiento gnico.

En general las alteraciones que llevan a una ganancia de funcin tienen efecto
dominante,y las que conducen a una perdida de funcin tienen efecto
recesivo. Sin embargo existen situaciones de perdida de funcin que tiene
carcter dominante y reflejan mecanismos ms complejos.
 Capitulo I

1.1.-Oncogenes.-

Un oncogn es un gen anormal o activado que procede de la mutacin de un

alelo de un gen normal llamado protooncogn. Los oncogenes son los
responsables de la transformacin de una clula normal en una maligna que
desarrollar un determinado tipo de cncer. En el hombre se han identificado y
secuenciado ms de 60 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma,
formando un conjunto muy heterogneo de genes.

En un individuo sano, existen ms de 30 trillones de clulas que viven en un

condominio interdependiente, regulando de forma mutua su proliferacin, para
asegurar que el tamao de los diferentes rganos est coordinado y de
acuerdo a la talla del individuo. Por ello, las clulas slo proliferan cuando
reciben seales muy especficas que provienen de otras clulas vecinas. Las
clulas cancerosas, sin embargo, violan este esquema: ignoran todas las
seales que reciben del exterior, y siguen sus propios esquemas de
proliferacin, invadiendo no slo los espacios adyacentes, sino tambin sitios
alejados del lugar de origen, a travs del proceso de metstasis. Desde este
punto de vista, las clulas cancerosas pueden considerarse como clulas
"asociales", que no siguen las pautas del conjunto del organismo e incluso
amenazan su supervivencia.

Todas las clulas de un tumor proceden de una nica clula (pertenecen a un

mismo clon), un ancestro comn que en un momento dado (puede que
dcadas antes de la deteccin del tumor) inici un programa inadecuado de
proliferacin. Esta transformacin maligna se produce por acumulacin de
mutaciones en un conjunto de genes muy especfico. Existen dos clases de
genes, que en conjunto representan una proporcin muy pequea del conjunto
del genoma, que juegan un papel fundamental en el inicio de la progresin
tumoral. En condiciones normales, estos genes participan en la regulacin del
ciclo vital de la clula: el conjunto de sucesos que definen cundo una clula
debe crecer y proliferar. Los genes reguladores pueden realizar dos tipos de
funciones:

-Activar los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferacin: estos

genes se denominan protooncogenes; contribuyen a la progresin tumoral
cuando sufren mutaciones que los activan de forma permanente o constitutiva,
es decir, cuando se produce una ganancia de funcin; este tipo de mutacin
tiene un efecto dominante: basta que uno de los dos alelos de la clula est
mutado para que aparezca la actividad;

- Inhibir dichos procesos: son los denominados genes supresores de tumores;

en este caso, intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que los
inactivan, es decir, si se produce una prdida de funcin; este tipo de mutacin
tiene un efecto recesivo: para eliminar la actividad, tienen que estar mutados
los dos alelos.

Para que un cncer pueda progresar y desarrollarse, deben producirse al

menos media docena de mutaciones que afecten a varios genes reguladores.
Sin embargo, otros tipos de genes tambin pueden participar en la malignidad,
facilitando la capacidad invasiva del tumor (por ejemplo, mutaciones en las
protenas del citoesqueleto que favorecen la motilidad celular).

1.2. Historia de los oncogenes.-

El inicio del descubrimiento de los oncogenes fue a travs de los estudios del
patlogo Francis Peyton Rous que trabajaba en el Instituto Rockefeller de
Nueva York en 1910. Rous transmiti el sarcoma de pollo, mediante la
inyeccin a docenas de gallinas de un extracto de cultivo celular tumoral, que
no contena clulas vivas. Con este procedimiento consigui reproducir el
tumor y sospech que el agente causal debera ser de menor tamao que las
clulas y que las bacterias, por lo que podra corresponder a un virus, aunque
no lo llam as, sino agente carcingeno. Ms tarde descubri que era un virus
y por sus descubrimientos le concedieron el premio Nobel de Medicina en
1966.

El virus del sarcoma de Rous, es el prototipo de los retrovirus, demostrando

que la informacin gentica no se transfiere solamente de forma unidireccional
de ADN a ARN y de ste a protenas, sino que los retrovirus mediante la enzima
transcriptasa inversa, son capaces de sintetizar ADN a partir de ARN. Adems
de descubrir que el src era carcinognico, se descubri que estaba formado por
cuatro genes, tres de los cuales imprescindibles para la multiplicacin del virus
y el cuarto gen, el v-src, que no realiza ninguna funcin en el virus, pero que en
las clulas produce la transformacin maligna cuando se infectan por el virus.
En 1975 el trabajo de los Dres Ferrer-Roca O. y Egozcue Cuixart J. sobre la
importancia de los virus ubicuos desarrollaba la teoria de la correlacin
cariotipo tumoral dentro de la teoria somatico-viral del cancer en la que se
estipulaba que la insercin de los virus oncogenos provocaban las anomalias
cromosomicas de los tumores y luego sufran un proceso de seleccin clonal.
En 1989 John Michael Bishop, que tambin recibi el premio Nobel de Medicina
en 1989, descubri mediante tcnicas de ingeniera gentica que las
secuencias homlogas del v-src tambin se encuentran en el ADN de las
clulas normales, tanto de aves como de muchos vertebrados e incluso en el
ser humano, demostrando as que el oncogn src procede de un gen normal
animal, un protooncogn, por lo que la transformacin cancerosa se produce
en genes normales, los protooncogenes que realizan funciones muy
importantes en la proliferacin y diferenciacin celular. El estudio de la
secuencia de nucletidos del v-src, al poseer intrones y exones, que son
secuencias exclusivas de ADN animales y no virales, se dedujo que este gen no
pertenece al virus, sino que debi ser arrastrado por el virus despus de unirse
y desprenderse del ADN de alguna clula animal infectada durante la
evolucin. El protooncogn c-src, de las clulas normales codifica una protena
llamada por Bishop pp60c-src que est muy unida a la superficie interior de la
membrana celular, capaz de fosforilar las tirosinas. Se sabe que las clulas
cancerosas que contienen el oncogn v-src activo, presentan una protena
pp60c-src anormal, a la que le falta un residuo de tirosina en un lugar concreto
de su conformacin y que en la versin normal de la protena est fosforilada
para bloquear la fosforilacin de otras protenas en la transmisin de seales.
Por eso la pp60c-src mutada est continuamente funcionando, aadiendo
grupos fosfato en estas protenas de transmisin de seales en las clulas
cancerosas.

La demostracin final de que el cncer es una enfermedad gentica se

remonta a principio de los aos ochenta, gracias a Robert A.Weinberg, Geofrey
M. Cooper, Michael Wigler y Mariano Barbacid pertenecientes a equipos de
investigacin diferentes. Estos cuatro cientficos aislaron muestras de ADN de
diferentes tumores humanos y lo aadieron a cultivos celulares de fibroblastos
no tumorales de ratn. Las clulas fibroblsticas normales dejan de
multiplicarse cuando entran en contacto unas con otras, fenmeno
denominado inhibicin por contacto, mientras que grupos celulares de los
cultivos de fibroblastos que contenan ADN tumoral se multiplicaban sin
control, perdiendo la inhibicin por contacto y adems formaban ndulos
tumorales al inocularlos en ratones inmunodeprimidos, fenmeno que no
ocurra al inyectar fibroblastos normales. Se volvieron a aislar las clulas
fibroblsticas transformadas en tumorales, fragmentando su ADN mediante
enzimas de restriccin, y los fragmentos obtenidos de ADN se inyectaron de
nuevo en fibroblastos normales, volvindose unos cancerosos y otros no. El
proceso de aislar a las clulas tumorales, fragmentar su ADN e inocularlo a
clulas normales se repiti varias veces, hasta aislar cada vez ms fragmentos
de ADN humano que provoca cncer, es decir los oncogenes.
1.3.- Tipos De Oncogenes.-

1.3.1.-Retrovirales:

En una infeccin retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la clula

infectada, previa conversin de su ARN en cadena doble de DNA en el
citoplasma. Se ha comprobado que la insercin del provirus, adems, modifica
la expresin de la regin del cromosoma donde se inserta. Si el locus es un
proto-oncogn, la insercin puede condicionar cambios en la expresin del
mismo, contribuyendo a la carcinognesis. El virus del sarcoma de Rous es un
ejemplo tpico. Este virus posee cuatro genes: gag (codifica antgenos
especficos del grupo viral), pol (codifica una polimerasa inversa), env (codifica
glucoprotenas de la envuelta viral) y src (tirosn-kinasa).

Este ltimo es el causante de la transformacin oncognica y su mecanismo de

accin es la activacin de una protenkinasa y la transmisin de seales en la
clula. Entre los retrovirus que inducen cncer en humanos estn el HTLV-1
asociado al sndrome leucemia/linfoma de clulas T del adulto, y el HTLV-2
asociado a enfermedades proliferantes malignas de clulas T.

1.3.2.-Virus ADN:

Se integran en el genoma del husped de forma permanente. Pueden expresar

de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y tambin
estimular la ciclina A y E. Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el
Ag T del SV-40, y la protena E6 en el HPV. Se han constatado tres tipos de virus
con importancia oncognica clnica:

Los herpes virus, como el virus de Ebstein-Barr en relacin con linfoma

Burkitt y el carcinoma nasofarngeo.

Los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relacin con el

hepatocarcinoma.

Los papilomavirus (HPV) en relacin con el carcinoma de cervix ,

anorrectales, esfago y piel.

1.3.3.-Oncogenes detectados por transferencia gnica:

Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-ras. Es el
ejemplo tpico de activacin oncognica por mutacin puntual. Estn
implicados en la transduccin de seales desde la membrana al ncleo.
Relacionados con el cncer de colon y pulmn. En este ltimo el K-ras es
predictor del pronstico del tumor. Otros genes implicados son neu, met y trk
que codifican receptores de factores de crecimiento, y tambin hst y ks3 que
son factores de crecimiento fbroblstico.

1.3.4.-Oncogenes detectados por anomalas cromosmicas:

Pueden producirse por dos tipos de alteraciones en los cromosomas:

Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma

Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que est presente en el 95% de los pacientes
con leucemia mieloide crnica. El protooncogn c-abl se trasloca desde el
cromosoma 9, banda q34, hasta el cromosoma 22, banda q11.

En el 75% de los linfomas Burkitt se produce tambin una translocacin que

contiene el oncogn c-myc al locus de las cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas - t(8,14) (q24.13, q32.33). Otra posibilidad son las
translocaciones de los genes de las cadenas ligeras lambda y kappa de los
cromosomas 22 y 2, respectivamente, hacia el cromosoma 8. Como resultado,
en todos los casos tenemos la disregulacin de c-myc y el aumento de
proliferacin celular.

Delecciones: la prdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes

tumores. Es el caso de los retinoblastomas en los que se produce deleccin de
la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor de Wilms (banda 13p, cromosoma
11).

1.3.5.-Factores de crecimiento:

Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento

y receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre
ellos estn:

factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) acta como el

oncogn v-sis.

receptor de un factor de crecimiento epidrmico (EGFR) como v-erbB.

receptor para M-CSF y CSF-1 como v-fms.

receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas como los

oncogenes Neu, met, trk.
Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se
incrementan las seales de replicacin celular.

1.4.-Clasificacin de los oncogenes:

1.4.1.-Segn el lugar de accin.-

Los oncogenes pueden codificar protenas que actan a diferentes niveles de la

cascada de sealizacin que activa la proliferacin celular:

1.4.1.1.-Extracelular: exceso de produccin de factores de

crecimiento:

En este caso, los oncogenes fuerzan a la clula a producir un exceso de

factores de crecimiento; estos factores influyen no slo sobre las clulas
vecinas, sino que adems pueden activar la proliferacin de las clulas que los
produjeron:

-sarcomas y gliomas (tumores de tejidos conectivos y de clulas de cerebro no

neuronales, respectivamente) liberan gran cantidad de PDGF;

-otros tipos tumorales expresan demasiado TGF-alfa;

-los oncogenes sis, int-2 y hst estimulan la proliferacin celular.

1.4.1.2.-Membrana: receptores modificados:

Se producen versiones oncognicas de receptores celulares para factores de

crecimiento, que transmiten una seal de proliferacin hacia el interior celular
en ausencia de factores de crecimiento en el exterior:

-las clulas tumorales de mama a menudo expresan receptores Erb-B2 que

funcionan de este modo;

-otros ejemplos son los oncogenes src o fms.

1.4.1.3.-Citoplasma: cascadas de sealizacin constitutivas:

Se generan versiones oncognicas de protenas citoplsmicas de la cascada de

sealizacin que se mantienen activas siempre:
-el caso mejor estudiado es el de la familia de protenas Ras; los productos de
la familia Ras unen GTP, se asocian a GTPasas y actan como transductores de
seales para receptores de factores de crecimiento en la superficie celular; el
oncogn Ras mutado acta constitutivamente, uniendo siempre GTP; formas de
Ras hiperactivo se encuentran presentes en un cuarto de todos los tumores
humanos, incluyendo carcinomas (tumores epiteliales) de colon, pncreas y
pulmn;

-protenas citoplasmticas con actividad kinasa:

--por ejemplo la protena c-Raf puede ir al ncleo para ejercer la funcin

recibida en la membrana activada, actuando como segundo mensajero; la
forma oncognica de Raf ha perdido las secuencias reguladoras del extremo
amino y est constitutivamente activa;

--otro tipo, c-Crk, es una protena citoplasmtica que estabiliza las tirosina
kinasas;

1.4.1.4.-Ncleo: factores de transcripcin o secuencias asociadas

constitutivas:

Se producen versiones oncognicas de factores de transcripcin o secuencias

asociadas que funcionan en todo momento:

-la alteracin oncognica de los factores de transcripcin los convierte en

protenas oncognicas con prdida de sus elementos negativos o prdida de su
dominio activo (mutacin dominante negativa):

--es el caso de la familia de factores de transcripcin myc); normalmente, las

clulas slo producen Myc cuando son estimuladas mediante factores de
crecimiento, y una vez producidos estimulan la transcripcin de genes que
activan la proliferacin celular; sin embargo, en muchos tipos de cncer (sobre
todo en los asociados con los tejidos hematopoyticos), los niveles de Myc
permanecen elevados an en ausencia de factores de crecimiento;

--otros oncogenes que codifican para factores de transcripcin constitutivos

son myb, fos, jun, erb-A y rel.

--modificacin de secuencias reguladoras que estn prximas a genes

codificantes, compuestos por segmentos cortos de ADN que sirven como diana
para los factores de transcripcin que activan los genes codificantes; muchas
de estas secuencias reguladoras se localizan fuera de las secuencias
codificadoras de protenas, en la zona del ADN no codificante o ADN basura,
que puede representar el 97% del genoma humano.
Aunque los genes nucleares son capaces de perpetuar la proliferacin celular,
no tienen capacidad de formar tumores malignos. Para adquirir la capacidad
tumorognica es preciso la activacin de un segundo oncogn, generalmente
citoplasmtico, por lo que para que aparezca un tumor maligno es necesario la
activacin de varios oncogenes.

1.4.2.-Segn la funcin de la protena codificada:

-Oncogenes que codifican protenas G: el ms comn es el Ras. Este gen

codifica una protena G monomrica que, en el protooncogen, al estar
desactivada, hidroliza el GTP a GDP, desactivando la proliferacin celular. El
oncogen, en cambio, la mantiene en su forma activada. As, no puede hidrolizar
el GTP y la proliferacin celular contina.

-Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores: el

oncogen sis (virus del sarcoma de simio) codifica el factor de crecimiento
PDGF, cuya produccin excesiva estimula la proliferacin celular. El erb-B
(eritroblastosis aviar) rige la formacin de un receptor para el factor de
crecimiento EGF, que al estar alterado acta como si estuviera
permanentemente unido a EGF, estimulando la proliferacin celular.

-Oncogenes que codifican protenas quinasas de serina-treonina y de

tirosina: Raf es una quinasa de serina-treonina que acta en el inicio de la
cascada del AMP cclico, que es la va primaria del control de la proliferacin
celular. El oncogen mantiene a Raf en la forma activa, evitando que se
desactive la proliferacin. El gen Src es una quinasa de tirosina que produce
seales intracelulares, muchas de ellas relacionadas con la proliferacin
celular.

-Oncogenes que codifican factores de transcripcin nuclear: el gen Myc

causa el paso de G0 a G1 en una proliferacin celular que no debera ocurrir.

-Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis: el gen

Bcl-2, al estar sobreexpresado, suprime la apoptosis.

1.5.-LOS ANTIONCOGENES Y SU PAPEL EN EL DESARROLLO DEL

CNCER.-
La presencia de oncogenes se haba ubicado como uno de los factores
genticos responsables de la transformacin maligna de numerosos
carcinomas. Pero en los ltimos aos se ha comenzado a identificar un grupo
de genes cuya ausencia (no su presencia como en el caso de los oncogenes) es
la responsable del desarrollo del cncer; a estos se les ha denominado genes
supresores del cncer (GSC) o antioncogenes.

En condiciones normales algunos de los GSC como Rb, p53, p15/MTS2 y

p16/MTS1, participan en el control del ciclo celular, principalmente en el paso
de la fase G1 a la S; mientras que otros regulan genes involucrados en la
proliferacin y diferenciacin celular. Es por esta razn, que la alteracin de
uno o ms de los genes supresores del cncer tienen una relacin directa con
la produccin de carcinomas como el del pulmn, mama, tiroides, cerebro,
ovarios, sangre y aparato gastrointestinal. En esta revisin se estudiar la
funcin normal de los GSC y su participacin en la transformacin maligna
mediante la participacin de mutaciones especficas. Tambin se evaluarn las
caractersticas estructurales y funcionales de los GSC ms sobresalientes,
como el gen del retinoblastoma, el p53, los genes de la neurofibromatosis, el
gen del tumor de Wilms y los denominados pl5/MTS2 y p16NTS1.