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Efecto neuroprotector de los cannabinoides en las enfermedades

neurodegenerativas
Neuroprotective Effect of Cannabinoids in Neurodegenerative Diseases
Carlos Suero-Garca Lucia Martn-Banderas M ngeles Holgado
Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla

Artculo de Revisin RESUMEN


Review Article Objetivos. Se analiza la situacin actual de las investigaciones relacionadas con las sustancias canna-
binoides, as como su interaccin con el organismo, clasificacin, efectos teraputicos y su uso en las
Correspondencia
Correspondence enfermedades neurodegenerativas.
M ngeles Holgado Mtodos. Se realiza una exhaustiva revisin bibliogrfica relacionada con las sustancias cannabinoides
Departamento de Farmacia y Tecnologa
y sus derivados sintticos, haciendo especial hincapi en la forma de interactuar con el organismo y los
Farmacutica. Facultad de Farmacia.
Universidad de Sevilla. c/ Profesor efectos que provocan dichas interacciones. Concretamente, se estudiarn sus efectos neuroantiinflama-
Garca Gonzlez, n 2, 41012 Sevilla torio y analgsico lo que conlleva al efecto neuroprotector en enfermedades neurodegenerativas tales
holgado@us.es como Alzheimer, Parkinson, Huntington, esclerosis mltiple y esclerosis lateral amiotrfica.

Financiacin
Resultados. Desde hace miles de aos la planta Cannabis Sativa ha sido utilizada por muchas culturas
Fundings con distintos fines, de ocio, textiles, analgsicos, pero no es hasta finales del siglo XX cuando se empieza
Trabajo realizado sin financiacin. a incentivar los estudios cientficos relacionados con sta. La planta posee una mezcla de unos 400 com-
ponentes, de los cuales 60 pertenecen al grupo de los cannabinoides siendo los principales el cannabinol,
Conflicto de inters cannabidiol y tetrahidrocannabinol. Con el descubrimiento de las sustancias cannabinoides, sus deri-
Competing interest
vados, y los receptores que interactan, se amplan las posibilidades teraputicas teniendo un especial
Los autores declaran que no existe
inters el efecto neuroprotector que estas sustancias contienen. Conclusiones. Se ha demostrado el gran
conflicto de inters.
potencial de los cannabinoides como sustancias teraputicas ms all de su uso analgsico o antiemtico,
Received: 02.02.2015
esto es, en enfermedades neurodegenerativas en las que pueden no solo disminuir los sntomas, sino
Accepted: 15.03.2015 frenar el proceso de la enfermedad. Otra posible aplicacin puede ser en el campo oncolgico, siendo
particularmente intensa la actividad investigadora realizada en los ltimos 15 aos.

Palabras clave: Cannabis sativa, cannabinoides, neuroproteccin, neurodegeneracin, cncer

ABSTRACT

Objectives. It is analysed the actual situation of the investigations related to cannabinoids substances,
as well as their interaction with the organism, classification, therapeutics effects and their use in neuro-
degenerative diseases.

Methods. This study is based on the review of multiples scientific articles directly related with the canna-
binoides substance and its synthetic derivates, with a special attention on the way the organism interacts
and the effects the substances cause in it. Specifically, the study will get deep into the neuroantiinflam-
matory and analgesic effects of these substances, related with the neuroprotector effect in neurodege-
nerative diseases such as Alzheimer, Parkinson, Multiple Sclerosis and Amyotrophic Lateral Sclerosis.

Results. From thousands years, the Cannabis Sativa has been used by multiples cultures with different
purposes such as joy, textile, analgesics etc. But is not till ends of the XX century when there are diverse
scientific studies related with the Cannabis encouraged. The plant has 400 components, 60 of them be-
long to the cannabinoides group. The main ones are cannabinol, cannabidiol and tetrahidrocannabinol.
With the discoverment of the cannabinoids substances, its derivates, and the receptors which interact
LICENSE 3.0 UNPORTED.

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Suero-Garca, C.; Martn-Banderas, L. y Holgado, M. A.

with them, it is increased the therapeutic possibilities and remar- El objetivo del presente trabajo es analizar la situacin ac-
king the neuroprotective effect which these substances contain. tual de las investigaciones relacionadas con las sustancias
Conclusions. It has been demostraded the huge potential of the cannabinoides, as como su interaccin con el organismo,
cannabinoids as therapeutic substances apart from its analgesic clasificacin, efectos teraputicos y su uso en las enferme-
and antiemetic uses, that is, neurodegenaritve diseases in which dades neurodegenerativas.
they can not only decrease its symptons but stop disease process.
Another possible application could be in the oncologic area, being MATERIAL Y MTODOS
particularly intense the investigations activity realised the last 15
years. Para la realizacin de este trabajo se realiz, inicialmente,
un estudio de los tratados clsicos sobre la materia, com-
Keywords: Cannabis Sativa, cannabinoids, neuroprotection, neuro- pletndose con una bsqueda bibliogrfica en las bases de
degeneration, cancer.
datos Pubmed, Scopus, catlogo Fama de la universidad de
INTRODUCCIN Sevilla y Science Direct. Esta ltima informacin obtenida
se filtr teniendo en cuenta sobre todo dos caractersticas
La planta Cannabis Sativa, tambin conocida como camo fundamentales: estudios publicados en los ltimos cinco
indiano, ha sido utilizada desde hace ms de 8000 aos, ex- aos y estudios en los que las palabras clave apareciesen
pandindose su uso por todo el mundo. Dicha difusin fue en el ttulo y/o resumen. Se consideraron vlidos todos
causada por sus usos analgsicos, anestsicos, recreativos e aquellos artculos que, tras su minuciosa lectura, servan al
incluso textiles1. propsito general de este trabajo.

Es una planta herbcea, cuyo inters farmacolgico reside RESULTADOS Y DISCUSIN


en los cannabinoides, presentes en las sumidades floridas
y en la resina de las plantas. La planta posee una mezcla A pesar de que el conocimiento del cannabis est extendido
de unos 400 componentes, de los cuales 60 pertenecen al por todo el mundo, en el presente artculo se profundizar
grupo de los cannabinoides. Los principales son cannabinol en los siguientes puntos: (i) interaccin en el organismo, (ii)
(CBN), cannabidiol (CBD) y tetrahidrocannabinol (THC), clasificacin de los cannabinoides y (iii) descripcin de los
siendo este ltimo al que se le atribuyen las propiedades efectos que provoca.
psicoactivas2.

Figura 1. Representacin esquemtica de los receptores CB1 y CB2. Contienen siete segmentos transmembrana; Los aminocidos
sombreados son comunes mientras que los blancos son diferentes. : sitios de glicosilacin; e1, e2, e3: asas extracelulares; i1, i2,
i3: asas intracelulares.

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Efecto neuroprotector de los cannabinoides en las enfermedades neurodegenerativas

Receptores cannabinoides (CBN) un derivado del 9-THC, producto de su degrada-


cin y 10 veces menos potente5. A pesar de que el CBD no
La actividad de estas sustancias se debe a la interaccin de
es una sustancia con propiedades psicoactivas, estudios re-
las mismas con unos receptos unidos a protena G llamados
cientes sugieren un amplio campo de posibles efectos tera-
receptores cannabinoides.
puticos en numerosas enfermedades8 adems de ser capaz
Hasta la fecha, se han identificado mediante clonacin mo- de antagonizar el efecto del 9-THC9.
lecular en ratas, dos tipos de receptores (Figura 1). Los re-
Figura 2. Estructura qumica del delta-9-tetrahidrocannabinol
ceptores CB1 son los ms abundantes entre los receptores
o 9-THC
unidos a protena G en el sistema nervioso central de ma-
mferos (SNC). Estn presentes en niveles particularmente
altos en el cerebelo, hipocampo y los ganglios basales, don-
de median la inhibicin de la liberacin de varios neuro-
transmisores excitadores e inhibitorios. En menor cantidad
tambin estn presentes en el sistema nervioso perifrico,
as como en las clulas somticas de la mayora de los te-
jidos.

Se ha confirmado que el receptor CB2 tiene una accin di-


ferente sobre el organismo al que presenta el CB1. Se ex-
presan predominantemente, aunque no exclusivamente, en
las clulas inmunes y hematopoyticas. Ms recientemen- Figura 3. Estructura qumica del cannabidiol o CBD
te, receptores CB2 funcionales se han identificado tanto en
neuronas y clulas gliales del SNC3.

Tanto los receptores CB1 como CB2, a travs de protenas


G, inhiben la adenilciclasa y regulan los canales de iones,
incluyendo los canales de potasio acoplados a protenas G o
los canales de calcio dependientes de voltaje tipo N. Los re-
ceptores cannabinoides regulan, de manera independiente
a las protenas G, la actividad de una variedad de quinasas
intracelulares. Afectan tambin a la accin de varios neu-
rotransmisores como acetilcolina, dopamina, GABA, glu-
tamato, serotonina, norepinefrina, y opioides endgenos4.

Clasificacin de las sustancias cannabinoides El segundo grupo son los cannabinoides endgenos o en-
docannabinoides. El primero identificado fue una amida
Segn su origen, se reconocen tres tipos generales de can- lipdica aislada del cerebro porcino, la etanolamida N-ara-
nabinoides: los fitocannabinoides sintetizados de forma quidonoil (anandamida o AEA). Estudios posteriores han
natural por la planta del cannabis; los cannabinoides end- revelado que la AEA se genera in vivo a partir de precurso-
genos o endocannabinoides, producidos de forma natural
res de fosfolpidos de membrana. Un segundo endocanna-
por animales y humanos; y los cannabinoides sintticos,
binoide, aislado 3 aos ms tarde en el intestino y cerebro,
compuestos similares generados en el laboratorio5. La es-
era un ster de glicerol, 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que
tructura principal fitocannabinoide fue identificada como
se metaboliza preferentemente por la monoacilglicerol lipa-
un anillo tricclico constituido a partir de un anillo de fenol,
sa, con la participacin adicional de la AB-hidrolasa. Otros
un anillo de pirano central, y un anillo de ciclohexilo mono-
ligandos cannabinoides endgenos identificados incluyen
insaturado. Se compone de 21 carbonos en total6 (Figura 2).
amidas, (dopamina N-araquidonoil), steres (virodamina
El cannabidiol (CBD) es un compuesto bicclico al estar y N-dihomo-g-linolenoiletanolamina), y algunos teres,
el anillo de tetrahidropirano escindido por lo que est (noladin-ter)3 (Figura 4).
prcticamente desprovisto de propiedades psicoactivas7
El tercer grupo son los cannabinoides sintticos derivados
(Figura 3).
del 9-THC, como dronabinol y nabilona, usados por sus
La sustancia con mayor potencia en la actividad es el del- caractersticas antiemticas. Se han desarrollado una gran
ta-9-tetrahidrocannabinol ( -THC), siendo el cannabinol
9
variedad de ellos como HU210, con una alta afinidad por el

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receptor CB1; CP55940, que aumenta la potencia teraputi-


ca del 9-THC o WIN55212 (Figura 5). Figura 4. Estructura qumica de un endocannabinoide,
anandamida o AEA
Hasta ahora todos los cannabinoides citados producen un
efecto agonista. En los ltimos aos se ha descubierto y
desarrollado cannabinoides sintticos antagonistas como
es el SR141716A o rimonabant (Figura 6), que antagoniza
el efecto de la anandamida con una gran afinidad por los
receptores CB1. Estos cannabinoides antagonistas no tienen
un efecto contrario a los agonistas, ya que se ha descubier-
to que aparte de estos dos receptores intervienen otros no
unidos a protena G, aunque s que tienen actividad anti-
cannabimimtica9.

Efectos en el organismo de las sustancias cannabinoi-


des

El 9-THC y sus derivados sintticos alteran el equilibrio Figura 5. Estructura qumica de un cannabinoide sinttico,
WIN55212
natural de los endocannabinoides dando a lugar a una serie
de respuestas en el organismo.

A nivel cognitivo, se ha demostrado que provoca una dis-


minucin en la coordinacin motora, el procesamiento de
las operaciones temporales y el aprendizaje asociativo.
Tambin provoca alteraciones en la percepcin cognitiva y
auditiva. Esto es debido a la presencia de receptores en el
cerebelo y la consecuente alteracin de sus funciones7.

A nivel psicolgico, existen numerosos estudios contradic-


torios, ya que algunos afirman que el consumo crnico pue-
de aumentar el riesgo y disminuir la edad de padecer un
brote psictico y aumentar la ansiedad, mientras que otros
lo desmienten4.

A nivel inmunolgico, estudios recientes en ratas y ratones


afirman el hecho de que el 9-THC y CBD tienen un efecto
anticarcinognico. El mecanismo de accin antitumoral se Figura 6. Estructura qumica del SR141716A o rimonabant,
basa en la capacidad de estos compuestos para: (i) promo- principal cannabinoide antagonista
ver la muerte apopttica de las clulas cancerosas, (ii) in-
hibir la angiognesis del tumor y (iii) reducir la migracin
de las clulas cancerosas. Se ha propuesto que la apoptosis
inducida por ste se basa en un aumento de la produccin
de especies reactivas de oxgeno, un mecanismo que parece
funcionar tambin en clulas de glioma10.

Tambin se estn realizando estudios sobre el SIDA, en los


que hay evidencias que demuestran que el uso de sustan-
cias cannabinoides pueden mejorar la capacidad del hus-
ped para controlar la carga viral y prolongar la superviven-
cia11.

Estas sustancias tambin causan efectos cardiovasculares,


como taquicardia, aumento de la presin arterial y, con do-
sis ms altas, hipotensin, bradicardia y vasodilatacin de
las arterias coronarias.

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Efecto neuroprotector de los cannabinoides en las enfermedades neurodegenerativas

Por otro lado, los cannabinoides inhiben la funcin motora Por otra parte, la presencia de ambos receptores CB1 y CB2
gstrica y proporcionan proteccin de la mucosa. Del mis- en clulas inmunes y la evidencia de que los cannabinoides
mo modo, los agonistas de cannabinoides inhiben el trnsi- inhiben la adenilatociclasa, sugieren un papel en la modu-
to gastrointestinal .
12 lacin del sistema inmune. Adems, la activacin de las
clulas inmunes por una serie de estmulos inflamatorios
A nivel endocrino, producen una disminucin de la adre- modulados por la expresin de CB1 y CB2 en estas clulas,
nalina y noradrenalina en la mdula adrenal que desapa- es un hecho que se ha relacionado con los efectos inmuno-
rece con la administracin repetida de cannabinoides. Los regulatorios de los cannabinoides.
cannabinoides alteran el eje hipotlamo-hipofisario-adre-
nal (HHA) as como las hormonas responsables del sistema Se ha investigado que los cannabinoides suprimen la pro-
reproductor y la maduracin sexual. duccin de una variedad de citoquinas pro-inflamatorias
en cultivos de clulas humanas y modelos animales, un
A nivel respiratorio se ha descrito un efecto broncodila- efecto que se piensa sea mediado principalmente por los
tador tras el consumo agudo de cannabis. En el consumo receptores CB2. Adems, a travs de los receptores CB2, los
crnico por va respiratoria se observan alteraciones en la cannabinoides pueden inhibir la produccin de factor de
funcin pulmonar tales como un aumento de la prevalencia necrosis tumoral (TNF)-, e interleucinas por las microglas
de bronquitis aguda y crnica, hallazgos endoscpicos de y los macrfagos. Por otra parte, los receptores CB2 tam-
dao de las vas areas (eritema, edema, aumento de las bin parecen jugar un papel importante en la regulacin de
secreciones), crecimiento irregular del epitelio bronquial la migracin de clulas de neutrfilos, macrfagos, NK y
asociado con una expresin alterada de las protenas que clulas B. Se ha sugerido que los cannabinoides son capaces
intervienen en la patognesis del carcinoma de bronquios, de disminuir la produccin de IL- 2 y la proliferacin de
anomalas ultraestructurales en los macrfagos alveolares, clulas T y puede alterar el perfil de citoquinas de una ma-
etc. .
5 nera dependiente de CB2. Sin embargo, los receptores CB1
tambin se han relacionado con la regulacin de la neu-
Aplicaciones teraputicas roinflamacin. La anandamida, tiene un papel clave en la
transmigracin de leucocitos en la esclerosis mltiple. Tam-
Las investigaciones realizadas en las ltimas dcadas y el
bin se demostr que la activacin de los receptores CB1
mayor conocimiento de los receptores y sustancias canna-
por un agonista sinttico selectivo de CB1 (araquidonil-2-
binoides han permitido el desarrollo de frmacos con dife-
cloroetilamida; ACEA) modula condiciones inducidas por
rentes indicaciones segn sea la interaccin con el receptor
el estrs y la neuroinflamacin mediante la prevencin de
de tipo antagonista o agonista.
la disminucin de la captacin de glutamato y expresin
Como se indic anteriormente, del tipo antagonista o inhi- del transportador de aminocidos excitatorios 2 (EAAT2),
bitorio se han desarrollado frmacos como el SR141716A o y el aumento de molculas pro-inflamatorias (citoquinas,
rimonabant, que inhibe el apetito, de modo que est indica- factor nuclear kappa B - NF-kB ) y enzimas tales como la
do para personas con problemas de obesidad. sintasa de xido ntrico inducible (NOS-2) y la ciclooxige-
nasa-2 (COX-2 ) , adems del aumento en la peroxidacin
Respecto a los agonistas, el efecto ms conocido y por el de lpidos.
que se han comercializado derivados cannabinoides en al-
Por lo tanto, debido a la gran variedad de acciones neu-
gunos pases es el antiemtico, como el caso de la nabilona.
roprotectoras, antineuroinflamatorias y antioxidantes, los
El tratamiento de las nuseas y vmitos asociados con la
cannabinoides han sido propuestos como posibles agentes
quimioterapia fue uno de los primeros usos teraputicos
teraputicos para trastornos neurodegenerativos que com-
del cannabis y de los cannabinoides que se evaluaron en
binan las respuestas inflamatorias, como la enfermedad de
pacientes resistentes a otros medicamentos como ondase-
Alzheimer (EA), la esclerosis mltiple (EM), la esclerosis la-
trn (antagonista 5-HT3) o metoclopramida (antidopami-
teral amioatrfica (ELA), enfermedad de Huntington (EH)
nrgico D2)8.
y enfermedad de Parkinson (EP), entre otras13.
Cabe destacar su efecto analgsico, especficamente en el
Enfermedades neurodegenerativas
dolor neuroptico, por el cual se ha aprobado el uso en
varios pases, siendo utilizado en algunas enfermedades A continuacin se exponen, de forma abreviada, las aplica-
como esclerosis mltiple ya que disminuye tambin la es- ciones teraputicas ms importantes de los cannabinoides
pasticidad, lo cual se detalla ms adelante. en las principales enfermedades neurodegenerativas.

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Enfermedad de Alzheimer la citotoxicidad. Actualmente no hay tratamientos disponi-


bles para revertir la progresin de la enfermedad.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad cr-
nica neurodegenerativa debilitante que se asocia con el de- El antagonista del receptor NMDA no competitivo, la me-
terioro cognitivo progresivo y profunda prdida neuronal. mantina, se utiliza en el tratamiento de moderado a grave
en la EA, y sus propiedades beneficiosas se basan en una ca-
Una caracterstica de la EA es la presencia de placas seni-
pacidad para inhibir patolgica, pero no fisiolgicamente,
les compuestas por depsitos extracelulares de patgenos
funciones de los receptores de NMDA , as como la accin
-amiloide (A). Se ha propuesto que los fragmentos A
antioxidante y una predisposicin a aumentar la produc-
juegan un papel central en la gnesis de la enfermedad
cin de factor neurotrfico en el cerebro. Los efectos protec-
provocando la muerte celular neuronal, donde el hipo-
tores de algunos cannabinoides estn relacionados con la
campo, corteza cerebral y la amgdala son particularmente
regulacin directa del receptor de NMDA, ya que los can-
ms vulnerables. Una segunda caracterstica patolgica de
nabinoides no psicotrpicos, como HU-211, actan como
la enfermedad es la hiperfosforilacin de la protena aso-
un inhibidor estereoselectivo del receptor de NMDA14.
ciada a microtbulos tau, que resulta en la formacin de
ovillos neurofibrilares intracelulares alterando la comu- Adems, la activacin de los receptores CB1 protege las
nicacin interneuronal. EA tambin se asocia con eventos neuronas de la citotoxicidad, y tambin inhiben la libera-
neuroinflamatorios y estrs oxidativo que son propensos a cin de glutamato, lo que puede contribuir a una reduccin
exacerbar el proceso de la enfermedad. Las microglas son de esta citotoxicidad.
las clulas inmunes principales en el cerebro y stas rodean
Los cannabinoides pueden reducir el estrs oxidativo, la
las placas seniles, posiblemente reclutadas en un intento de
neuroinflamacin y la apoptosis que es provocada por A,
eliminar la carga de A por fagocitosis. La deposicin A
promoviendo mecanismos de reparacin intrnsecos del
excede la capacidad fagoctica de la microgla y la presen-
cerebro. Algunos cannabinoides, como el 9-THC, tambin
cia persistente de microglas activadas conlleva una libera-
pueden aumentar la disponibilidad y reducir ACh amiloi-
cin prolongada de citoquinas pro-inflamatorias y tienen
dognesis, aunque los posibles efectos secundarios psicoac-
la tendencia a incrementar el procesamiento de la protena
tivos pueden obstaculizar su utilidad clnica15.
precursora de amiloide para generar ms fragmentos A,
as como tener una influencia directa neurotxica. La aso- Es de especial inters el receptor CB2 para reducir la neu-
ciacin de las microglas activadas en la periferia de las pla- roinflamacin y la estimulacin de la neurognesis, dada la
cas seniles contribuye a la generacin de especies reactivas reduccin del riesgo de la actividad psicotrpica y la estre-
de oxgeno que median el dao oxidativo que se encuentra cha asociacin de los receptores CB2 en la placa senil, lo que
en los cerebros de pacientes con EA. Otros factores que se limita los efectos del frmaco en la regin de la patologa
cree que contribuyen a la fisiopatologa de la EA incluyen y la preservacin del posibilidad de efectos generalizados
la desregulacin de la homeostasis del calcio intracelular y sobre los procesos neurofisiolgicos normales14 (Figura 7).

Figura 7. Posibles sitios de accin teraputica de los cannabinoides en la enfermedad de Alzheimer

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Efecto neuroprotector de los cannabinoides en las enfermedades neurodegenerativas

Enfermedad de Huntington Los cannabinoides con perfil antioxidante, es decir, 9-THC


y CBD, protegen las neuronas estriales contra la toxicidad
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neu-
causada por el complejo mitocondrial II inhibidor cido
rodegenerativo hereditario caracterizado por anormalida-
3-nitropropinico (3NP) que produce la lesin oxidativa.
des motoras, disfuncin cognitiva y sntomas psiquitricos.
Alivian los sntomas hipercinticos, dado sus efectos inhi-
La causa principal de la enfermedad es una mutacin en
bitorios sobre el movimiento y, en particular, se estn es-
el gen de la huntingtina que consiste en una expansin de
tudiando como agentes modificadores de la enfermedad
repeticin de triplete CAG traducido en una poliglutamina
debido a sus propiedades antiinflamatorias, neuroprotec-
anormal en la porcin amino-terminal de esta protena que
toras y neuroregenerativas16. Concretamente, dado que los
se convierte txica (Figura 8). Los primeros sntomas de la
resultados con los receptores CB1 no son satisfactorios, se
EH pueden incluir movimientos descontrolados, torpeza, y
estn empleado agonistas y antagonistas especficos de los
problemas de equilibrio. Ms tarde, la enfermedad de Hun-
receptores CB2 ya que han demostrado mejores resultados
tington puede inhabilitar la capacidad de caminar, hablar
aunque estn an en pruebas poco concluyentes.
y tragar. Algunas personas dejan de reconocer a sus fami-
liares. En la actualidad, no existe farmacoterapia especfica Por otra parte, la activacin de los receptores cannabinoi-
para aliviar los sntomas motores y cognitivos y/o para de- des puede inhibir la liberacin de GABA, que aumenta en
tener/ retrasar la progresin de la enfermedad en EH. la mayora de enfermos de Huntington5.

Figura 8. Proceso de apoptosis en una neurona con Huntington

Enfermedad de Parkinson nrgica severa del cuerpo estriado causada por la muerte
progresiva de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurode-
negra (Figura 9). Los principales sntomas de la EP se pue-
generativo progresivo. Los principales sntomas clnicos en
den atenuar con la terapia de reemplazo dopaminrgico.
la EP son temblor, bradiquinesia, inestabilidad postural y
Sin embargo, este tratamiento no funciona para todos los
rigidez, sntomas que resultan de la denervacin dopami-
pacientes con EP, y cuando se utiliza durante ms de 5-10

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Suero-Garca, C.; Martn-Banderas, L. y Holgado, M. A.

aos, provoca un estado discintico irreversible. Por lo tan- y el anlogo de anandamida AM404. Estos compuestos ac-
to, la bsqueda de nuevas terapias sintomticas, as como tan a travs de mecanismos antioxidantes que parecen ser
tratamientos eficaces en el retraso de la progresin del dao independientes de los receptores CB1 o CB2. Tambin cabe
nigroestriatal, es todava el principal reto en la terapia de destacar que ratones deficientes en el receptor CB1 mues-
la EP6. tran una mayor vulnerabilidad a las lesiones de 6-hidroxi-
dopamina. Sin embargo, los agonistas selectivos de dicho
Algunos compuestos a base de cannabinoides han sido re-
receptor no parecen proteger contra los daos de la 6-hi-
cientemente propuestos como terapias prometedoras en la
droxidopamina y pueden incluso agravar principales sn-
EP. El bloqueo de los receptores CB1, que son muy abun-
tomas parkinsonianos, dado que los efectos hipocinticos
dantes en las estructuras de los ganglios basales, puede ser
estn asociados con la activacin de los receptores CB1.
eficaz en la reduccin de la inhibicin tpica motora de los
pacientes con EP9. Sin embargo, la eficacia del bloqueo de Por lo tanto, los datos anteriores proporcionan una buena
los receptores CB1 se restringi a circunstancias especficas, evidencia de que un cannabinoide con propiedades anti-
que es el uso de dosis bajas y daos muy extensos en la oxidantes y capacidad de activar los receptores CB2, pero
sustancia negra. bloqueando a su vez los receptores CB1, podra servir para
aliviar los sntomas parkinsonianos y para detener/retar-
Se ha comprobado que algunos cannabinoides actan como
dar de la neurodegeneracin en la EP.
protectores de las neuronas de la sustancia negra contra la
muerte causada por diferentes estmulos citotxicos en va- El fitocannabinoide 9-tetrahidrocannabivarina (9-THCV)
rios modelos experimentales de EP. Estos incluyen 9-THC tiene un perfil farmacolgico que parece ser particularmen-
y CBD, el agonista del receptor CB1/CB2 sinttico CP55940 te apropiado para la EP17.

Figura 9. Imagen de la muerte de las clulas dopaminrgicas (desaparicin del color rojo) en la sustancia negra

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Efecto neuroprotector de los cannabinoides en las enfermedades neurodegenerativas

Enfermedad de Esclerosis Mltiple Estudios realizados con placebo afirman que la adminis-
tracin de 9-THC y CBD en conjunto (ya que mejoran la
La esclerosis mltiple (EM) es una enfermedad crnica que
tolerancia y efectividad) mejoran la rigidez apenas 10 min
afecta al SNC, con una fase inflamatoria y otra fase neuro-
despus de la administracin intravenosa, y que incluso al-
degenerativa. Suele aparecer en personas jvenes y causa
tas dosis tienen la misma eficacia que otros medicamentos
grave discapacidad fsica y mental as como un deterioro
como el baclofeno.
importante de la calidad de vida. Morfolgicamente la EM
se caracteriza por inflamacin, desmielinizacin y dao En comparacin con el placebo, la asociacin 9-THC/CBD
axonal. y el 9-THC mejoran significativamente el espasmo muscu-
lar y la espasticidad, e incluso la severa (Figura 10)19.
Los pacientes con EM tienen sntomas muy variados: al-
teraciones de la sensibilidad, paresias, temblor, diplopa, Sativex (asociacin 9-THC/CBD) parece constituir un
visin borrosa, alteraciones de los esfnteres, fatiga, alte- avance clave en este campo. Su formulacin para pulve-
raciones de la marcha, etc. La espasticidad es uno de los rizacin bucal presenta claras ventajas farmacocinticas
sntomas ms frecuentes e invalidantes asociados a la EM18. respecto al consumo tradicional inhalatorio con el empleo
de cannabis, ya que la combinacin 1:1 de 9-THC y CBD
Aunque la espasticidad es potencialmente tratable, revisio-
parece reducir drsticamente el riesgo de que se produz-
nes sistemticas demuestran que la efectividad de los me-
can los efectos psicotrpicos caractersticos del consumo de
dicamentos indicados es limitada y que slo proporcionan
cannabis18.
un beneficio clnico modesto, con algunos pacientes que no
responden al tratamiento. Las opciones para los pacientes Por otra parte, existen evidencias de que el uso de las sus-
con espasticidad refractaria al tratamiento es limitado, cos- tancias cannabinoides pueden ejercer un efecto neuropro-
toso e invasivo (por ejemplo baclofeno). tector en enfermos de EM. Sin embargo, los estudios reali-
zados no muestran una respuesta positiva al respecto. No
Gracias a la interaccin que tiene las sustancias cannabi-
obstante, se sigue investigando este efecto, ya que los resul-
noides con los receptores cannabinoides y stos con los
tados pueden haber sido incorrectos debido a la duracin y
neurotransmisores, especialmente con el GABA, se ha de-
uso de otros medicamentos durante los estudios20.
mostrado que asociaciones de 9-THC y CBD disminuyen
los movimientos espsticos en personas con EM e incluso
proporciona efectos analgsicos.

Figura 10. Efecto de la asociacin 9-THC/CDB sobre la espasticidad intratable y espasmos musculares en
pacientes con diversas enfermedades neurolgicas, con base a la valoracin del paciente (VP) (100 = mejor
puntuacin), y Valoraciones de observadores (VO) (10 = peor puntuacin) de la espasticidad severa.
Ambos estudios durante dos semanas de tratamiento

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Suero-Garca, C.; Martn-Banderas, L. y Holgado, M. A.

Enfermedad de esclerosis lateral amiotrfica Adems, los ltimos ensayos clnicos demuestran que en
la mayora de las enfermedades neurodegenerativas como
La esclerosis lateral amiotrfica es la forma ms comn de
Alzheimer, Parkinson y Huntington, la interaccin con el
enfermedad en las neuronas motoras del adulto. Es una
receptor CB2 de forma exclusiva es la que da una respuesta
enfermedad neuromuscular rpidamente progresiva y que
positiva en la neuroproteccin.
destruye las neuronas motoras superiores e inferiores, pro-
vocando debilidad, espasticidad, y finalmente la muerte
por insuficiencia respiratoria. La gran mayora de los casos
REFERENCIAS
de ELA se adquieren y se producen espordicamente.
1. Bruneton J, Villar del Fresno AM, Carretero Accame E, Re-
Nuevas evidencias sugieren que el aumento del estrs oxi- buelta Lizabe M. Farmacognosia: fitoqumica, plantas medici-
dativo, la toxicidad de los radicales libres y/o la actividad nales. 2 ed. Zaragoza: Editorial Acribia; 2001. 1099 p.
excesiva de glutamato es lo que conduce a la muerte celular
2. Bravo Daz L. Farmacognosia. Madrid: Editorial Elsevier;
de las neuronas motoras en el cerebro y mdula espinal6.
2003. 356 p.
Se ha establecido que la ELA tambin involucra otras clu-
3. Abood ME, Sorensen RG, Stella N. endoCANNABINOIDS.
las no neuronales incluyendo astrogla y microgla. Otros
New York: Editorial Springer; 2013. 286 p.
posibles mecanismos implicados en la degeneracin de las
neuronas motoras en la ELA incluyen disfuncin mitocon- 4. Niesink RJ, van Laar MW. Does Cannabidiol Protect Against
drial, neuroinflamacin, deficiencia de factor de crecimien- Adverse Psychological Effects of THC? Front. Psychiatry.
to y excitotoxicidad del glutamato. A este respecto, el nico 2013; 16 (4): 130 (doi: 10.3389/fpsyt.2013.00130)
tratamiento aprobado por la FDA es el Riluzol, a pesar de 5. Muoz-Rubio I, Czar-Bernal M.J, lvarez-Fuentes J, Martn-
su limitada eficacia teraputica. Banderas L, Fernndez-Arvalo M, Holgado M.A. Aplica-
ciones de los cannabinoides como agentes teraputicos. Ind.
Debido a los efectos de los derivados cannabinoides en las
Farm. 2011; 163: 68-77
molculas pro-inflamatorias y excitotxicas, se han comen-
6. Kfalvi A. Cannabinoids and the Brain. New York: Editorial
zado numerosos estudios respecto al posible efecto neuro-
Springer; 2008. 583 p.
protector en esta enfermedad, aunque todava no han dado
resultados claros. Se ha comprobado que mejora los snto- 7. Stella N. Chronic THC intake modifies fundamental cerebe-
mas incluyendo el alivio del dolor y los espasmos muscu- llar functions. J. Clin. Invest. 2013; 123 (8): 3208-3210.
lares, mejora el apetito, disminuye la depresin y ayuda a 8. Zuardi AW. Cannabidiol: from an inactive cannabinoid to a
gestionar la sialorrea (babeo excesivo) al secar la saliva en drug with wide spectrum of action. Rev. Bras. Psiquiatr. 2008;
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9. Reggio PH. The Cannabinoid Receptors. Greensboro: Edito-


CONCLUSIONES
rial Springer; 2009. 402 p.
En los ltimos aos se ha demostrado el gran potencial 10. Hernn Perez de la Ossa, D, Lorente M, Gil-Alegre ME, To-
de las sustancias cannabinoides en aplicaciones terapu- rres S, Garcia-Taboada E, Aberturas M.R. Local delivery of
ticas ms all de su uso analgsico o antiemtico, esto es, cannabinoid-loaded microparticles inhibits tumor growth in
en enfermedades neurodegenerativas en las que pueden a murine xenograft model of glioblastoma multiforme. PLoS
no solo disminuir los sntomas, sino frenar el proceso de la One 2013; 8 (1): e54795.
enfermedad. Adems la posible aplicacin como sustancias
11. Molina PE, Amedee A, LeCapitaine NJ, Zabaleta J, Mohan M,
anticancerosas abre an ms puertas a su uso, siendo par-
Winsauer P, Cannabinoid neuroimmune modulation of SIV
ticularmente notable la creciente actividad investigadora
disease. J. Neuroimmune Pharmacol. 2011; 6 (4): 516-527.
realizada en los ltimos 15 aos.
12. Krowicki ZK. Involvement of hindbrain and peripheral pros-
Hasta ahora y a pesar de sus demostrados efectos benefi- tanoids in gastric motor and cardiovascular responses to del-
ciosos derivados del uso de cannabinoides, cabe destacar ta-9-tetrahydrocannabinol in the rat. J. Physiol. Pharmacol.
sus efectos adversos y su efectividad parcial en algunas 2012; 63 (6): 581-588.
enfermedades, poniendo en controversia su uso y autoriza- 13. Saito VM, Rezende RM, Teixeira AL. Cannabinoid modula-
cin de medicamentos con estos principios activos. Investi- tion of neuroinflammatory disorders. Curr. Neuropharmacol.
gaciones recientes afirman, que los efectos secundarios pro- 2012; 10 (2): 159-166.
vocados por los derivados cannabinoides son producidos
14. Campbell VA, Gowran A. Alzheimers disease; taking the
por la interaccin de stos con el receptor CB1, no teniendo
edge off with cannabinoids? Br. J. Pharmacol. 2007; 152 (5):
apenas efectos secundarios la interaccin con el CB2.
655-662.

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Efecto neuroprotector de los cannabinoides en las enfermedades neurodegenerativas

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