INFLAMACIN CRNICA

Es una inflamacin de duracin prolongada en la cual la inflamacin activa, destruccin

tisular e intento de reparacin se suceden simultneamente.

Causas de inflamacin crnica

Infecciones persistentes: De ciertos microorganismos como el bacilo tuberculoso, algunos
virus, hongos y parsitos. Como son de baja toxicidad presentan una respuesta inmunitaria
denominada hipersensibilidad retardada.
Exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos, exgenos o endgenos: Por
ejemplo silicosis por partculas de slice inhaladas o aterosclerosis por lpidos endgenos
txicos.
Autoinmunidad: Cuando los agentes inmunitarios atacan los propios tejidos, por ejemplo
artritis reumatoide o lupus eritematoso.

Caractersticas morfolgicas
Infiltracin por clulas mononucleares:
o Macrfagos:
Reclutamiento de monocitos de la circulacin: Similar al reclutamiento de neutrfilos
Formacin de macrfagos tisular
Activacin de macrfagos
Proliferacin local de macrfagos
Inmovilizacin de macrfagos
o Linfocitos:

Infiltracin de otras clulas:

o Eosinfilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y parsitos. El
reclutamiento implica extravasacin de la sangre y su migracin similar a la de otros
leucocitos.
Destruccin Tisular: Inducida por la persistencia del agente agresor y/o por las clulas
inflamatorias.
Intento de curacin del tejido daado por sustitucin con tejido conectivo: Conseguido
por la proliferacin de pequeos vasos (angiognesis) y, en particular, fibrosis.

Inflamacin granulomatosa:
Es un patrn distintivo de inflamacin crnica caracterizada por acumulacin focal de
macrfagos activados que, con
frecuencia, desarrollan apariencia semejante al epitelio (epitelioide).
Inflamacin granulomatosa de cuerpo extrao:
Granulomas inmunitarios:
Linfticos en la inflamacin:
El sistema linftico sirve para drenar el edema provocado en la zona de infeccin. En las
lesiones graves, el drenaje puede trasportar el agente ofensor, sea qumico o microbiano. Los
linfticos pueden inflamarse secundariamente (linfangitis), lo mismo que los ganglios
linfticos de drenaje (linfadenitis).

Efectos sistmicos de la inflamacin:

Fiebre: Caracterizada por una elevacin de la temperatura corporal, de 1 a 4. Los
pigenos exgenos, tales como LPS, estimulan a los leucocitos para liberar pigenos
exgenos, tales como IL-1 y TNF. Ambos anteriores estimulan a la ciclooxigenasa que
convierte el AA en prostaglandinas. En el hipotlamo, las prostaglandinas, especialmente la
PGE2, induce la produccin de neurotransmisores, como el AMPc, que actan restableciendo
el punto de temperatura. Una hiptesis es que la fiebre puede inducir protenas del choque
calrico que aumentan respuestas linfocitarias ante antgenos microbianos.
Las protenas de fase aguda: Grupo de protenas plasmticas, la mayora sintetizadas en el
hgado, cuya concentracin en plasma puede aumentar como parte de la respuesta del
estmulo inflamatorio.
o Protena C reactiva (PCR): Estimulada por la IL-6, puede actuar como opsonina y fijar el
complemento. Se utiliza como marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en
pacientes con coronopata.
o Protena srica amiloide (SAA): Estimulada por IL-1 y TNF, puede actuar como opsonina y
fijar el complemento, tambin puede provocar amiloidosis secundaria.
o Fibringeno: Estimulado por IL-6. Su aumento hace que los eritrocitos formen pilas que
sedimentan ms rpidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales, siendo
la base de la medicin de la velocidad de sedimentacin globular como prueba simple para
la respuesta inflamatoria sistmica.
Leucocitosis: Es una caracterstica habitual de infecciones, especialmente bacterianas. El
recuento puede elevarse desde 15.000 hasta 20.000 cl./mm, pudiendo ser reacciones
leucemoides en el caso de aumentar de 40.000 a 100.000 cl./mm. Inicialmente ocurre por la
liberacin acelerada del contingente de clulas de reserva de la mdula sea, inducida por
citocinas IL-1 y TNF, elevndose el nmero de neutrfilos inmaduros en la sangre. En
infecciones prolongadas los factores estimulantes de colonias produce proliferacin de
precursores en la mdula sea.
o Neutrofilia: Se da principalmente en infecciones agudas bacterianas.
o Linfocitosis: Predomina en infecciones vricas.
o Eosinofilia: Se da en alergias, infecciones parasitarias y en la fiebre del heno.
o Leucopenia: Significa un bajo recuento leucocitario y se presenta en enfermedades raras
como fiebre tifoidea e infecciones producidas por virus, rickettsias y ciertos protozoos.
Otras manifestaciones: Aumento del pulso y de la presin sangunea, disminucin del
sudor, escalofros, enfriamiento (bsqueda de calor), la anorexia, la somnolencia, y el
malestar, todos producidos por citosinas sobre las clulas del cerebro.
 Sepsis: infeccin bacteriana grave, las grandes cantidades de organismos y LPS en la sangre
estimulan la produccin de enormes cantidades de citocinas diversas, en especial IL-1 y TNF.
o Coagulacin intravascular diseminada (CID): Dada por niveles elevados de TNF. La
trombosis es el resultado de 2 reacciones simultneas: LPS y el TNF inducen:
_ Expresin de facto tisular en las clulas endoteliales, lo que inicia la coagulacin
_ Disminucin de la anticoagulacin natural, por reduccin de la expresin de la va del
inhibidor de factor tisular y la trombomodulina.
o Hipoglucemia: Por lesin y ausencia de funcin heptica, producidas por citocinas.
o Shock Hemodinmico: Dada por insuficiencia cardiaca y prdida de presin perfusin,
siendo la hiperproduccin de NO por las citocinas de los miocitos y clulas del ML vascular,
la principal causa.
CAPTULO 3: RENOVACIN Y REPARACIN TISULAR: REGENERACIN,
CURACIN Y FIBROSIS

Definiciones:
Regeneracin: Crecimiento de clulas y tejidos para reemplazar a las estructuras perdidas.
Requiere un andamio de tejido conectivo intacto.
Curacin: Consiste en proporciones variables de dos procesos distintos: la regeneracin y
el depsito de tejido fibroso, o formacin de cicatriz. Se produce cuando la trama de la matriz
extracelular se encuentra daada y en respuesta frente a:
o Una herida
o Procesos inflamatorios en rganos internos
o Necrosis tisular en rganos incapaces de regeneracin

Control de la proliferacin celular normal y del crecimiento tisular

Actividad Proliferativa Tisular:
o Tejidos de divisin continua o tejidos hbiles: Las clulas proliferan a lo largo de toda la
vida, reemplazando a las destruidas. En estos tejidos las clulas maduras, sin capacidad de
proliferar, derivan de clulas madre, con capacidad ilimitada de proliferar.
_ Ejemplos: Epitelios de superficie, y tejido hematopoytico.
o Tejidos quiescentes o estables: Normalmente tienen un nivel bajo de replicacin (G0); sin
embargo, pueden sufrir una divisin rpida en respuesta a estmulos, y por lo tanto, son
capaces de reconstruir el tejido de origen(G1).
_ Ejemplos: Clulas parenquimatosas del hgado, riones, y el pncreas; las clulas
mesenquimales,fibroblastos, clulas musculares lisas, clulas endoteliales, linfocitos y otros
leucocitos en reposo.
o Tejidos sin divisin o permanentes: Las clulas han abandonado el ciclo celular y no
pueden seguir una divisin mittica en la vida postnatal.
_ Ejemplos: Neuronas, clulas musculares estriadas esquelticas y cardiacas.
Clulas Madre:
o Clulas madre embrionarias: Son clulas madres pluripotenciales (CME), las cuales
pueden dar lugar a todos los tejidos del cuerpo humano. Se pueden aislar a partir de
blastocistos normales.
o Clulas madre adultas: Tienen una capacidad de diferenciacin ms restringida y,
generalmente son especficas de un linaje.
_ Clulas progenitoras adultas multipotenciales (CPAM): Localizadas en mdula sea,
msculo, cerebro y la piel. Pueden diferenciarse hacia tipos celulares, endodrmicos,
mesodrmicos y neuroectodrmicos. Constituyen una poblacin de clulas madre derivadas a
partir de o estrechamente relacionadas con las CME.
_ Clulas madres hematopoyticas (CMH): Pueden generar todas las clulas sanguneas,
reconstruir la mdula sea. Recientemente se ha descubierto que pueden diferenciarse, bajo
determinadas condiciones, a hepatocitos, neuronas y otros tipos celulares. Pueden migar de la
mdula sea y contribuir a la generacin en otros rganos.

_ Clulas estromales de la mdula sea: Pueden generar condorcitos, osteoblastos, adipositos,

mioblastos y precursores de clulas endoteliales. Como las anteriores, pueden migar de la
mdula sea y contribuir a la generacin en otros rganos.
_ Clulas madre tisulares: Localizadas en nichos y encontradas, como residentes en la
mayora de los rganos:
- Piel: Estrato basal, bulbo de los folculos pilosos
- Epitelio Gastrointestinal: En el istmo de las glndulas gstricas, base de las criptas
intestinales.
- Muchos otros rganos y tejidos

o Papel de las clulas madre en la homeostasis tisular:

_ Hgado: Se han encontrado clulas madre en los canales de Hering, las cuales dan lugar a
las clulas ovales, capaces de de diferenciarse hacia hepatocitos y hacia clulas biliares. De
todas formas, como los hepatocitos son clulas quiescentes, slo necesitan de regeneracin, a
partir de las clulas ovales, cuando el dao heptico es muy severo, es crnico y/o hay un
impedimento en la autorreplicacin.
_ Cerebro: Si bien el cerebro es el prototipo del tejido no proliferativo, se han descubierto
clulas madres neuronales o clulas precursoras neuronales en el bulbo olfatorio y en el
giro dentado del hipocampo.
_ Msculo esqueltico y cardiaco: Igual que el cerebro, no hay divisin celular, sin embargo
se han descubierto que puede haber regeneracin muscular a partir de clulas satlites,
ubicadas en el endomisio, alrededor de la fibra muscular.
_ Tejido epitelial: Los epitelios autorrenovables contienen clulas madre, unas clulas
intermedias muy proliferativas que constituyen un compartimiento amplificador, y las clulas
en diferentes estadios de diferenciacin. Las clulas terminalmente diferenciadas no se
dividen y existe una perdida constante en la superficie externa del epitelio. Luego de un dao
se reconstituyen siguiendo 3 estrategias no excluyentes entre si:
- Aumento del nmero de clulas madres en divisin activa.
- Aumento del nmero de replicaciones celulares en el compartimiento amplificador.
 Factores de Crecimiento
 Mecanismos de sealizacin celular:
_ Autcrina: Las clulas responden a la molcula de sealizacin secretada por ellas mismas.
Diversos factores de crecimiento y citocinas actan mediante este mecanismo. Desempea un
papel importante en la regeneracin heptica, la proliferacin de linfocitos estimulados por
antgenos, y el crecimiento de ciertos tumores.
_ Parcrina: Un tipo celular produce el ligando que, a su vez acta en clulas diana
adyacentes, soliendo ser de un tipo celular diferente. Es frecuente en la reparacin del tejido
conectivo
_ Endcrina: Las hormonas son sintetizadas por clulas de rganos endcrinos y actan en
dianas distantes al lugar de sntesis, siendo transportadas por la sangre. Ejemplos pertinentes
son algunos factores de crecimiento y citocinas asociadas a efectos sistmicos de la
inflamacin.

o Receptores:
_ Receptores protena-tirosina quinasa intrnseca: Los ligandos incluyen la mayora de los
factores de crecimiento como la EGF, TGF-a, HGF, PDGF, VEGF, FGF, ligando de c-KIT e
insulina.
_ Receptores protena-tirosina quinasa extrnseca: Los ligandos incluyen citocinas como la
IL-2, IL-3, entre otras, interferones a, b y g; la eritropoyetina, el factor estimulador de
colonias de granulocitos; STH, y la prolactina.
_ Receptores asociados a protena G: Los ligandos incluyen ADH, serotonina, histamina,
adrenalina y noradrenalina, calcitonina, glucagn, hormona paratiroidea, corticotropina,
rodopsina, y un enorme grupo de frmacos.
_ Receptores intracelulares: Hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, Vitamina D y
retinoides.

o Sistemas de transmisin de seales:

_ AMPc: Implicado a receptores asociados a protena Gs y Gi, se produce por la enzima
adenilatociclasa.
_ Fosfatidilinositolbifosfato (FIP2): Implicado a receptores asociados a protena Gq. La
enzima PLC, genera IP3 y DAG, a partir de FIP2, los cuales, mediante diferentes
mecanismos, elevan la concentracin de Ca2+ intracelular y modifican la actividad de
protenas efectoras.
_ Seal de Ca2+: Un aumento de [Ca2+]i, generalmente dada por el IP3, provoca la unin
del mismo a calmodulina, dando el complejo Ca2+-Calmodulina, el cual integrar cascadas
de fosforilacin que modifican la actividad de enzimas, canales de iones y factores de
transcripcin.
_ Sistemas RAS y quinasas MAP: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa
intrnseca. Una vez asociado el receptor al ligando, se forman sitios de unin para protenas
con dominios SH2, como Grb, la cual se asocia a protenas llamadas Sos, formando el
complejo Srb-Sos. Este complejo interacta con protenas Ras, la cual se activa fijando GTP.
As iniciar una cascada de fosforilacin de enzimas llamadas MAP. La 1 es MAPKKK
(Raf), que

fosforila a MAPKK (MEK), que fosforila a MAPK (REK). Esta ltima, ingresa al ncleo e
influye sobre la proliferacin y diferenciacin celular.
_ Sistemas JAK-STAT: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa extrnseca. La
unin del ligando a estos receptores activa la quinasa JAK, la cual produce fosforilacin, a la
cuales se fijan protenas STAT por sus dominios SH2. La fosforilacin de STAT promueve su
dimerizacin y translocacin hacia el ncleo, donde estimula la transcripcin.

o Factores de transcripcin: Los sistemas antes sealados transfieren informacin al ncleo

y modulan la transcripcin gentica a travs de la actividad de los factores de transcripcin.
Entre los que regulan la proliferacin celular, se encuentran productos de diversos genes
promotores de crecimiento, como son c-MYC y c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular,
como p53. Estos factores tienen un dominio que se une a una porcin especfica de ADN y
otro que regula su transcripcin.

Ciclo celular y regulacin de la replicacin celular: Las clulas que han entrado en fase
G1 avanzan a travs del ciclo y alcanzan un punto crtico en la transicin G1/S, conocido
como punto de restriccin. La progresin da travs del ciclo celular se encuentra
estrechamente regulada por protenas denominadas ciclinas y enzimas asociadas
denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Cuando las CDK se unen a ciclina,
se activan y fosforila protenas que son indispensables para las transiciones del mismo. Una
de estas es la protena de susceptibilidad al retinoblastoma (RB), la cual normalmente se
encuentra unida al factor de transcripcin E2F, inhibindolo. Cuando el RB se fosforila, se
libera y el E2F se convierte en activo y estimula la transcripcin de genes cuyos productos
provocan la progresin de las clulas en el ciclo. Inmersos en el ciclo celular se encuentran
mecanismos de vigilancia que estn dedicados, principalmente, a detectar daos en el DNA y
en los cromosomas. Estos controles de calidad, denominados puntos de control, actan
principalmente inhibiendo a la CDK, asegurando as que las clulas no completen su
duplicacin.

Mecanismos de regeneracin tisular

La mayora de los procesos denominados regeneracin en rganos de mamferos son, de
hecho, procesos de crecimiento compensatorios que implican hiperplasia e hipertrofia.

Regeneracin Heptica: Se utiliza como ejemplo de hiperplasia compensadora, dado que

el proceso se ha estudiado con detalle y tiene aspectos biolgicos y clnicos importantes.
Luego de la prdida de parte del hgado, entran en juego mecanismos que inducen el
crecimiento de los lbulos que no fueron resecados. Los hepatocitos, para entrar en mitosis,
primero deben abandonar su estado de quiescencia, siendo TNF e IL-6 responsables de la
transicin G0/G1. Los factores de crecimiento HGF y TGF-a estn implicados en la
progresin del ciclo celular.
Curiosamente no hay indicios que las clulas madres jueguen un papel importante en la
regeneracin heptica.

Reparacin por curacin, formacin de cicatrices y fibrosis

La curacin es una respuesta fibroproliferativa que parchea ms que restaura un tejido. Es
un fenmeno complejo pero ordenado que implica una serie de procesos:
_ Induccin de un proceso inflamatorio en respuesta al dao inicial con eliminacin del tejido
daado o muerto.
_ Proliferacin y migracin de clulas parenquimatosas y de tejido conectivo.
_ Formacin de vasos sanguneos nuevos (angiognesis) y tejido de granulacin.
_ Sntesis de protenas de la MEC y depsito de colgeno.
_ Remodelacin tisular.
_ Contraccin de la herida.
_ Adquisicin de la resistencia de la herida
La reparacin comienza precozmente en la inflamacin. A veces, tan pronto como 24 hs
despus de la lesin, si no se ha producido la resolucin , los fibroblastos y las clulas
endoteliales vasculares comienzan a proliferar para formar un tipo especializado de tejido
que es caracterstico de la curacin, denominado tejido de granulacin, con caractersticas
histolgicas nicas: la formacin de vasos sanguneos nuevos (angiognesis) y la
proliferacin de fibroblastos. Como los nuevos vasos son permeables, el nuevo tejido es
edematoso.

Angiognesis:
o A partir de clulas precursoras endoteliales: Las clulas tipo angioblastos o clulas
precursoras endoteliales (CEP), almacenadas en la mdula sea del organismo adulto, pueden
ser reclutadas hacia los tejidos para iniciar la angiognesis. Las CEP participan en la
reemplazo de clulas endoteliales perdidas, en la reendotelizacin de los implantes vasculares
y en la neovascularizacin de los rganos isqumicos, heridas cutneas y tumores.
o A partir de vasos preexistentes:
_ Vasodilatacin en respuesta al NO y aumento de la permeabilidad de los vasos preexistente
inducida por el VEGF.
_ Degradacin proteoltica de la MB de los vasos sanguneos progenitores por
metaloproteinasas e interrupcin del contacto clula a clula entre las clulas endoteliales de
los vasos por activacin del plasmingeno.
_ Migracin de las clulas endoteliales hacia el estmulo angiognico.
_ Proliferacin de las clulas endoteliales justo por detrs del frente ms avanzado de clulas
migratorias.
_ Maduracin de las clulas endoteliales, lo que incluye la inhibicin del crecimiento y la
remodelacin en tubos capilares.
_ Reclutamiento de clulas periendoteliales para hacer de soporte a los tubos endoteliales y
formar el vaso maduro.
o Factores de crecimiento y receptores implicado:
_ En la angiognesis a partir de clulas endoteliales, el VEGF acta a travs de receptores
(VEGFR-2), estimula la movilizacin de CEP desde la mdula sea, y potencia la
proliferacin y diferenciacin de las mismas. Las CEP forman, inicialmente, un delicado
plexo capilar que evoluciona hacia una red de capilares maduros.

_ En la angiognesis a parto de vasos locales preexistente, el VEFG estimula tanto la

proliferacin como la movilidad de las clulas endoteliales, iniciando as el brote de nuevos
capilares.
_ Los vasos sanguneos de nueva formacin son frgiles. La estabilizacin requiere el
reclutamiento de pericitos, clulas musculares lisas y el depsito de protenas de la MEC. Las
angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y Ang2), el PDGF y el TGF-b participan el los proceso de
estabilizacin.
- Ang1 interacta con un receptor de clulas endoteliales denominado Tie2 para reclutar
clulas
periendoteliales, media la maduracin del vaso y ayuda a la quiescencia endotelial
- Ang2 interacta con el mismo receptor pero relaja las clulas endoteliales, hacindolas ms
respondedoras a la estimacin por factores de crecimientos.
- PDGF participa en el reclutamiento de clulas musculares lisas
- TFG-b estabiliza los vasos de nueva formacin potenciando la produccin de protenas de
la
MEC.

A pesar de la diversidad de factores que pueden participar en los diveros pasos de la

angiognesis, el VEGF representa el factor de crecimiento ms importante en los tejidos
adultos.
o Protenas de MEC como reguladores de la angiognesis:
_ Integrinas: como la avb3 crtica para la formacin y el mantenimiento de vasos en
formacin,
interactuando directamente con la metaloproteinasas, regulando la actividad del VEGFR-2 y
mediando la adhesin a componentes de la MEC, como fibronectina, trombospondina y las
osteopontina.

_ Protenas matricelulares: Incluyendo trombospondina, SPARC y tenascina C, que

desestabilizan las interaccione clula- matriz y, por lo tanto, promueven la angiognesis.
_ Proteinasas: Como los activadores de plasmingeno y las metaloproteinasas de matriz, que
son importantes en el remodelado tisular durante la fase de invasin endotelial. Adems
liberan factores de crecimiento unidos a la matriz, como el VEGF y el FGF-2.

Formacin de cicatrices:
o Migracin y Proliferacin de fibroblastos: El exudado de protenas plasmticas producido
por los vasos en formacin, como el fibringeno y la fibronectina plasmtica, aporta un
estroma provisional para el crecimiento de los fibroblastos. La migracin y proliferacin de
fibroblastos est desencadenada por diversos factores de crecimiento, como TGF-b, PDGF,
EGF, FGF, y las citocinas IL-1 y TNF, siendo la fuente de los mismos, los macrfagos y las
plaquetas. El ms importante es el TGF-b, producido por la mayora de las clulas de
granulacin y que, adems de provocar la migracin y proliferacin de fibroblastos, aumenta
la sntesis de colgeno y fibronectina, y la disminucin de la degradacin del MEC por las
metaloproteinasas

o Depsito de MEC y formacin de cicatriz: Al continuar la reparacin, el nmero de

fibroblastos y clulas endoteliales proliferantes disminuye. La sntesis de colgeno por los
fibroblastos, comienza entre los 3 y 5 das luego de la lesin, y contina durante varias
semanas dependiendo de varios factores. Esta sntesis est potenciada por diversos factores
como PDFG, FGF, TFG, IL-1 e IL-13, secretadas por los fibroblastos y leucocitos de las
heridas en curacin.

o Remodelacin tisular: El equilibrio entre sntesis y degradacin de MEC produce una

remodelacin de la trama del tejido conectivo. La degradacin de colgeno y otras protenas
de la MEC se consigue por una familia de metaloproteinasas de matriz (MMP):
_ Qumica: Enzimas con residuo 180 cinc-proteasa.
_ Sntesis: Producidas por diversos tipos celulares como fibroblastos, macrfagos,
neutrfilos, clulas sinoviales y algunas clulas endoteliales.
_ Estmulo: Inducido por PDGF, FGF, IL-1, TNF, fagocitosis y estrs fsico e inhibido por
TGF-b y corticoides.
_ Inhibicin de colagenasas: Por los inhibidores tisulares especficos de metaloproteinasas
(TIMP), producido por la mayora de las clulas mesenquimales.

Curacin de heridas cutneas

Curacin por primera intencin (herida con bordes opuestos):
o 1 da: Aparecen neutrfilos en los mrgenes de la infeccin, desplazndose hacia el
cogulo de fibrina.
o 1-2 da: Grupos de clulas epiteliales se desplazan hacia los bordes de la herida, luego se
funden en la lnea media bajo la superficie de la costra, produciendo una capa epitelial fina
pero continua que cierra la herida.
o 3 da: Los neutrfilos son reemplazados por macrfagos. El tejido de granulacin invade
progresivamente el espacio de incisin. Comienzan a aparecer las fibras colgenas.
o 5 da: El espacio est relleno por tejido de granulacin, siendo la neovascularizacin
mxima. Las fibras de colgeno se vuelven ms abundantes y comienzan a formar puentes.
La epidermis recupera su espesor normal.
o 2 semana: Acumulacin progresiva de colgeno y proliferacin de fibroblastos.
Desaparecen el infiltrado leucocitario, el edema y la vascularizacin.
o Final del mes: La cicatriz est formada por un tejido conectivo celular carente de infiltrado
inflamatorio, cubierto ahora por epidermis intacta. La fuerza de tensin de la herida aumenta
posteriormente.
Curacin por segunda intencin (herida con bordes separados):
Cuando existe una prdida de tejido y clulas ms extensa, el proceso reparador es ms
complicado:
o Reaccin inflamatoria ms extensa: Por amplios daos tisulares y mayor cantidad de
residuos.
o Mayor cantidad de tejido de granulacin
o Contraccin de la herida: La cual disminuye el espacio entre los bordes drmicos para
aumentar su resistencia.
Resistencia de la herida:
o 1 semana: 10% de resistencia.
o 1-4 semana: Aumenta rpidamente.
o 3 mes: Alcanza 70-80% de resistencia que puede perdurar toda la vida.
Factores locales y sistmicos que influyen en la curacin de heridas:
 Complicaciones en la curacin de la herida cutnea:
o Formacin deficiente de tejido de granulacin o cicatriz:
_ Dehiscencia: Rotura de la herida sobre todo frecuente tras ciruga abdominal.
_ Ulceracin: Por vascularizacin inadecuada o por ausencia de sensibilidad.
o Formacin excesiva de componentes de reparacin:
_ Cicatriz hipertrfica o queloide: Acumulacin excesiva de colgeno.
_ Granulacin exuberante o carne prominente: Por presencia en exceso de tejido de
granulacin.
_ Desmoides o fibromatosis agresivas: Proliferacin benigna o tumor maligno provocado pro
una proliferacin exuberante de fibroblastos.
o Formacin de contracturas: Se da por una exageracin en la contraccin en la herida,
principalmente en las bastas. Se desarrollan sobre todo en las palmas, plantas y la zona
anterior del trax. Se observan con frecuencia luego de quemaduras graves y pueden impedir
el movimiento de articulaciones
o Ejemplos:
_ Cirrosis
_ Pancreatitis crnica
_ Fibrosis pulmonar

CAPTULO 4: TRASTORNOS HEMODINMICOS, ENFERMEDAD

TROMBOEMLICA Y SHOCK

Edema:
Es el aumento de lquido en los espacios tisulares intersticiales. Dependiendo de la
localizacin, se designan de forma variada como hidrotrax, hidropericardio, hidroperitoneo
(ascitis), anarsarca en casos de edema generalizado grave.

Causas
Aumento de la presin hidrosttica:
o Retorno venoso alterado (congestin):
_ Insuficiencia cardiaca congestiva: Se asocia a un gasto cardiaco disminuido y, por lo tanto,
una hipoperfisin renal. Mediante mecanismos hormonales y locales renales, se
desencadenan una serie de procesos que provocarn mayor retencin renal de Na+ y H2O,
aumentando el volumen plasmtico y por ende la presin hidrosttica capilar. Esto provocar
trasudacin con el consiguiente edema.
_ Pericarditis constrictiva: Tiene la misma fisiopatologa que la anterior, slo que la causa es
diferente.
_ Obstruccin o Compresin venosa: Esto provoca una disminucin del retorno venoso, con
el
consiguiente incremento de la Ph capilar y un flujo neto hacia el intersticio. Puede darse por:
- Trombosis o compresin venosa
- Presin externa
- Inactividad de las extremidades inferiores
o Dilatacin arteriolar (hiperemia): Es menos frecuente que la causa anterior pero puede
darse por:
_ Calor
_ Desregulaci

Disminucin de la presin coloidosmtica del plasma:

o Sndrome nefrtico: Se pierde albmina por va renal.
o Cirrosis heptica: Hay una disminucin de sntesis de albmina a nivel heptico y prdida
de plasma (ascitis), que genera una disminucin del volumen plasmtico.
o Malnutricin: Dieta hipoproteica.
o Gastroenteropatas: Diversas patologas que no permitan degradar protenas y/o absorber
aminocidos.

Obstruccin Linftica: No hay un correcto drenaje linftico, produciendo una

acumulacin de lquido en el intersticio.
o Inflamatoria: Por diferentes infecciones (filariasis)
o Neoplsica: Por cncer que produzca estenosis de las vas linfticas
o Posquirrgica: Luego de la recesin de ndulos y vas linfticas, principalmente para
evitar metstasis de neoplasias.
o Postirradiacin: En tratamiento de neoplasias.

Retencin de Na+:
o Ingestin excesiva de sal con insuficiencia renal: La hipernatremia no se puede compensar
con un aumento en la excrecin de Na+.
o Hipoperfusin renal:
_ Insuficiencia cardiaca
_ Obstruccin de la arteria renal
_ Otras
o Aumento de la reabsorcin tubular de Na+:
_ Hipoperfusin renal
_ Aumento de la secrecin de aldosterona (por accin directa)
_ Aumento de la secrecin de angiotensina II (por vasoconstriccin)
_ Otras
o Aumento de la secrecin de renina-angiotensina-aldosterona: Se puede dar muchos
motivos:
_ Hipoperfusin renal
_ Neoplasias en glndulas que produzcan sobreproduccin de estas hormonas.
_ Otrasn neurohumoral
Inflamacin:
o Inflamacin aguda
o Inflamacin Crnica
o Angiognesis
Morfologa:
Edema subcutneo: Se distingue ms fcil macroscpicamente que microscpicamente. La
presin de los dedos sobre el tejido subcutneo sustancialmente edematoso desplaza el
lquido intersticial y deja una depresin con la forma del dedo, el denominado edema con
fvea. Se puede dar de 2 formas:
o Localizado: Se denomina dependiente por ser influido por la gravedad. Es una
caracterstica prominente de la insuficiencia cardiaca congestiva, particularmente del
ventrculo derecho.
o Generalizado o difuso: Afecta todas las partes del cuerpo, sin embargo puede manifestarse
inicialmente, en tejidos con matriz laxa, como los prpados (edema periorbitario). Es tpico
de disfuncin renal.
Edema de pulmn: Es visto frecuentemente, ms comnmente en el contexto de una
insuficiencia ventricular izquierda, pero tambin ocurre en insuficiencia renal, sndrome de
distrs respiratorio agudo, infecciones pulmonares y las reacciones de hipersensibilidad.
Edema cerebral:
o Localizado: Debido a un absceso, neoplasia, etc.
o Generalizado: Debido a encefalitis, crisis hipertensivas u obstruccin del flujo de salida
venoso.
o Por traumatismo: Puede ser generalizado o localizado dependiendo de la naturaleza y
extensin de la lesin.

Significado Clnico: Dependiendo de su localizacin, pueden ser de molestos (ya que

impiden curacin de infecciones y cicatrizacin de heridas) hasta mortales (por ejemplo en el
cerebro).

Hiperemia y Congestin:
Hiperemia: Proceso activo consecuencia de un aumento del aflujo a los tejidos por una
dilatacin arteriolar.
Congestin: Proceso pasivo consecuencia de un flujo de salida disminuido en un tejido. En
la congestin crnica, la estasis de la sangre poco oxigenada produce hipoxia crnica, lo que
puede conducir a una degeneracin del parnquima o a la muerte, a veces con fibrosis
microscpica. La rotura capular tambin puede causar pequeos focos de hemorragia; la
destruccin y fagocitosis de los restos de hemates, puede, finalmente producir pequeos
grupos de macrfagos cargados de hemosiderina.
Morfologa:
Son hemorrgicas y hmedas las muestras de tejidos hipermicos y congestivos.
Congestin pulmonar aguda: Se caracteriza por capilares alveolares ingurgitados con
sangre, puede haber edema septal alveolar asociado y/o hemorragia intraalveolar focal.
Congestin pulmonar crnica: Los septos estn engrosados y fibrticos, y los espacios
alveolares pueden contener numerosos macrfagos cargados de hemosiderina (clulas de
insuficiencia cardiaca).
Congestin heptica aguda: La vena central y los sinusoides se encuentran distendidos
con sangre, y puede haber incluso degeneracin hepatocitaria central; los hepatocitos
periportales, mejor oxigenados, experimentan hipoxia menos intensa y pueden desarrollar
nicamente cambio graso.
Congestin pasiva crnica del hgado: Las regiones centrales de los lbulos estn
macroscpicamente de color rojo-marrn y levemente deprimidas, hgado en nuez moscada.
Microscpicamente hay evidencia de necrosis centrolobulillar con prdida de la
marginalizacin de los hepatocitos y hemorragia, incluyendo macrfagos cargados de
hemosiderina.
Hemorragia

Es una extravasacin de sangre debida a la rotura de vasos.

Causas:
o Traumatismo
o Aterosclerosis
o Erosin inflamatoria
o Erosin neoplsica
o Congestin crnica
o Diapdesis hemorrgica:
Patrones:
o Hemorragia externa
o Hematoma: Acumulacin de sangre dentro de un tejido

_ Petequias: Hemorragias diminutas (1 a 2 mm) en la piel, membranas mucosas o superficies

serosas. Se deben usualmente a presin intravascular aumentada, trombocitopenia, funcin
plaquetaria defectuosa o deficiencia de los factores de coagulacin.
_ Prpura: Hemorragias ligeramente mayores (2 mm a 1 cm). Se puede asociar a las causas
anteriores, traumatismos, vasculitis o aumento de la fragilidad vascular.
_ Equimosis: Hematomas subcutneos mayores (1 a 2 cm). En estas situaciones los
eritrocistos son degradados y fagocitados por los macrfagos; posteriormente, la
hemoglobina se convierte en bilirrubina y finalmente en hemosiderina, reflejando los
cambios de color caractersticos de un hematoma.
o Hemotrax, hemopericardio, hemoperitoneo y hemartrosis: Acumulacin de sangre dentro
de cavidades corporales. Los pacientes pueden presentar ictericia por la liberacin sistmica
de bilirrubina.
 Significado Clnico: Depende del volumen, ritmo y localizacin del sangrado.
Hemostasia Normal
Trombosis
Patogenia: Tres influencias primarias predisponen a la formacin del trombo, la
denominada Triada de Virchow.
o Lesin Endotelial: Es la influencia dominante por s misma. La prdida del endotelio
conducir a la exposicin del MEC, sin embargo cualquier perturbacin en el equilibrio
dinmico de los efectos pro y antitrombticos del endotelio pueden influir en los eventos
locales de formacin del cogulo.
- Ejemplos: Lesin endocrdica, placas ulceradas de arterias aterosclerticas, o lugares de
lesin vascular traumtica o inflamatoria (vasculitis), fuerzas hemodinmicas de
hipertensin, flujo turbulentos sobre vlvulas fibrosas, endotoxinas bacterianas,
hipercolesterolemia, radiacin, tabaquismo, mayor sntesis de factores procoagulantes y
menor sntesis de efectores
anticoagulantes.
o Alteraciones en el flujo sanguneo normal: Son producidas por estasis y las turbulencias
que:
_ Alteran el flujo laminar y acercan las plaquetas al contacto con el endotelio.
_ Evitan la dilucin de los factores de coagulacin activados por la sangre fresca circulante.
_ Retrasasan el aflujo de inhibidores de factores de coagulacin.
_ Favorecen la activacin celular endotelial.
- Ejemplos: Placas aterosclerticas, estenosis de vlvula mitral, aneurismas, infarto de
miocardio (defecto en la sstole), fibrilacin auricular, etc.

o Hipercoagulabilidad
_ Las causas hereditarias de hipercoagulabilidad deben considerarse en pacientes de edad
inferior a 50 aos que presentan trombosis en ausencia de una predisposicin adquirida.
_ Sndrome de trombocitopenia inducida por heparina: La administracin de heparina induce
la formacin de anticuerpos que se unen a los complejos moleculares de la misma y a la
protena de membrana factor plaquetario 4. Este anticuerpo puede unirse a complejos
similares presentes sobre las superficies plaquetaria y endoteliales, resultando en la
activacin plaquetaria, la lesin endotelial y el estado protrombtico.
_ Sndrome de anticuerpo fosfolipdico: Las manifestaciones clnicas se asocian con ttulos
elevados de anticuerpos circulantes dirigidos contra los fosfolpidos aninicos (cardiolipina)
o a eptopos de protenas plasmticas que quedan accesibles al unirse a estos fofolpidos
(protrombinas) Estos anticuerpos inducen un estado de hipercoagulabilidad, posiblemente
mediante la activacin plaquetaria, la inhibicin de la sntesis de PGI2 o la interferencia con
la sntesis de protena G. Las manifestaciones clnicas son variadas.

Morfologa:

Evolucin:
o Propagacin: Puede acumular ms plaquetas y fibrina, conduciendo finalmente a la
oclusin del vaso.
o Embolizacin: El trombo puede desalojarse y viajar a otros lugares de la vasculatura.
o Disolucin: El trombo puede eliminarse por la actividad fibrinoltica.
o Organizacin y recanalizacin: El trombo puede inducir inflamacin por fibrosis
(organizacin) y puede finalmente, recanalizarse, es decir, restablecerse el flujo vascular o
puede incorporarse a la pared vascular engrosada.

Coagulacin Intravascular Diseminada (CID): Causada por mltiples complicaciones.

Son trombos slo visibles microscpicamente y pueden causar insuficiencia cardiaca difusa,
en cerebro, pulmones, corazn y riones. Hay un consumo rpido de plaquetas y protenas de
coagulacin, al mismo tiempo que se activan mecanismos fibrinolticos, dando como
resultado un trastorno trombtico inicial que puede evolucionar a un trastorno de sangrado
importante.

Embolismo
mbolo: Masa intravascular slida, lquida o gaseosa que es transportada por la sangre a
sitios distantes desde el punto de origen.

Tromboembolismo pulmonar: Es la obstruccin de vasos pulmonares por mbolos

trombticos.
o Origen del trombo: En el 95% de los casos, en las venas profundas de las piernas, por
encima del nivel de la rodilla.
o Trayecto: Viajan por las venas ilacas, vena cava inferior, aurcula derecha, ventrculo
derecho, arterias pulmonares y pueden generar obstrucciones diferentes dependiendo del
tamao del mbolo.
o Destino y consecuencias:
_ La mayora de los mbolos (60-80%) son clnicamente silentes porque son pequeos,
sufriendo organizacin e incorporacin a vasos.
_ Cuando el 60% o ms de la circulacin pulmonar queda obstruida ocurre muerte sbita,
insuficiencia cardiaca derecha o colapso cardiovascular.
_ La obstruccin emblica de las arterias de tamao medio y arteriolas puede producir
hermorragia pero no suele causar infarto debido a la circulacin dual.

Tromboembolismo sistmico: mbolos que viajan dentro de la circulacin arterial.

o Origen del trombo: el 80% de trombos murales intracardiacos (1/3 infarto ventricular
izquierdo, 1/3 aurcula izquierda dilatada y fibrilante) y el 20% restante originadas en
aneurismas articos, trombos sobre las placas aterosclerticas ulceradas o fragmentacin de
una verruga valvular.
o Trayecto: Muy diverso, dependiendo del lugar de origen y de la cantidad de flujo.
o Destino: Los principales lugares de embolizacin arteriolar son las extremidades inferiores
(75%) y el cerebro (25%), afectndose en menor grado, los intestinos, riones, bazo y
extremidades superiores.
o Consecuencias: Dependen de la extensin del aporte vascular colateral en le tejido
afectado, la vulnerabilidad del tejido a las isquemia y el calibre del vaso ocluido.

Embolismo graso: Glbulos microscpicos de grasa que se encuentran en la circulacin

o Origen: Fracturas de huesos largos, que desprenden la mdula sea grasa al torrente
sanguneo
o Destino: Muy amplio, principalmente pulmn y cerebro.
o Consecuencias:
_ Obstruccin mecnica: cerebro y pulmones
_ Lesin bioqumica: liberacin de cidos grasos libres, lesin txica endotelial,
reclutamiento de granulositos con liberacin de radicales libres, proteasas, etc.
o Signos: Taquipnea, disnea, taquicardia, anemia, trombocitopenia, exantema petequial
difuso en las reas no dependientes.

Embolismo areo: Burbujas de gas dentro de la circulacin

o Origen: Cuando hay descensos bruscos de presin y el nitrgeno pierde solubilidad en
lquidos, formando burbujas (Enfermedad descompresiva)
o Destino: Muy amplio, como pulmones, msculo esqueltico y articulaciones (the bends),
cerebro y corazn.
o Consecuencias: Isquemia generalizada.
 Embolismo de lquido amnitico: lquido amnitico, junto con otros componentes fetales,
en la circulacin materna.
o Origen: Feto (lquido amnitico, lanugo, clulas escamosas de piel fetal, grasa del unto
sebceo, y mucina del tracto respiratorio o gastrointestinal fetal)
o Causas: Desgarro en las membranas placentarias o de una rotura de las venas uterinas.
o Destino: Pulmones
o Consecuencias: Si bien es infrecuente tiene una alta mortalidad (20-40% de los casos).
o Signos: Disnea grave sbita, cianosis y shock hipotensivo, seguido de convulsiones y
coma.
Infarto
rea de necrosis isqumica causada por la oclusin del riego arterial o del drenaje venoso en
un tejido concreto.
Causas:
o Acontecimientos trombticos y emblicos, (99%) y casi todas son consecuencia de
oclusin arterial.
o Vasoespasmo local
o Expansin de una placa de ateroma debida a una hemorragia dentro de la misma
o Compresin extrnseca de un vaso
o Retorcimiento de los vasos
o Rotura traumtica del riego
Morfologa:
o La mayora tiende a tener forma de cua con el vaso ocluido en el pex y la periferia del
rgano formando la base.
o Los mrgenes perifricos pueden ser irregulares, reflejando el patrn de riego vascular de
los vasos adyacentes. Al principio todos los infartos estn mal definidos y son ligeramente
hemorrgicos, con el tiempo tienden a definirse los bordes mediante un rea estrecha de
hiperemia perifrica por inflamacin.
o La caracterstica histolgica del infarto es la necrosis por coagulacin, excepto en cerebro
que se da necrosis por licuefaccin.
o Si poco despus del infarto el paciente muere, no se observarn cambios histolgicos
importantes. o En minutos u horas, existe una leve inflamacin inducida por el material
necrtico. La mayora de los infartos sern reemplazados por tejido cicatrizal.
o Infartos Rojos (hemorrgicos): Ocurren en:
_ Oclusiones venosas
_ Tejidos laxos, que permite que la sangre se acumule en la zona infartada
_ Tejidos con circulaciones duales, que permite el flujo de los vasos no obstruidos hacia
zonas
necrticas
_ En tejidos que ya estaban previamente congestionados por un flujo de saluda venoso lento
_ Cuando se restablece el flujo en una zona con oclusin arterial previa y necrosis.
o Infartos Blancos (anmicos): Ocurren en:
_ Oclusiones arteriales de rganos slidos y con circulacin arterial terminal.
o Infartos Spticos (blandos): Ocurren por.
_ Fragmentacin de una verruga bacteriana de una vlvula cardiaca o cuando los microbios
siembran un rea de tejido necrtica.
 Factores que influyen en el desarrollo de un infarto:
o Naturaleza del aporte vascular: La disponibilidad de un riego sanguneo alternativo es un
factor de importancia en la determinacin de si la oclusin de un vaso causar dao.
o Ritmo de desarrollo de la oclusin: Las oclusiones que se desarrollan lentamente son
menos probables de producir infartos puesto que proporcionan tiempo para desarrollar vas
de perfusin alternativas.
o Vulnerabilidad a la hipoxia: La susceptibilidad a la hipoxia influye en la probabilidad del
infarto, y esto depende de la resistencia de las clulas afectadas.
o Contenido de oxgeno de la sangre: La presin parcial de O2 tambin determina el
resultado de la oclusin vascular. (Ej: paciente anmico o ciantico)

Shock
Tambin denominado colapso cardiovascular, es la va final comn de una serie de
acontecimientos clnicos potencialmente mortales. Independientemente de la patologa el
shock produce un hipoperfusin sistmica causada por la reduccin del gasto cardaco
(VMC) o del volumen sanguneo circulante efectivo, con resultados de hipotensin, seguida
de una perfusin tisular alterada e hipoxia celular.

*Patogenia del shock sptico

Como el 70% de las causas de este tipo de shock se debe a los LPS de los bacilos
gramnegativos, y el mecanismo de accin de otras molculas anlogas presentes en bacilos
grampositivos y hongos son muy similares, se tratar la patogenia con los LPS.

o Proceso agonista-receptor:
_ Los LPS circulantes libres se enganchan a una protena circulante, denominada protena
fijadora de LPS, formando un complejo que se une a un receptor, denominado protena
receptora 4 de tipo Toll de mamfero (TLR-4).
_ La activacin de la TLR-4 sobre las clulas endoteliales puede conducir directamente a la
disminucin de los mecanismos naturales de anticoagulacin, incluyendo la sntesis
disminuida del inhibidor de la va del factor tisular y de la trombomodulina.
_ La activacin de la TLR-4 en monocitos y macrfagos causa una activacin celular
mononuclear profunda con la subsiguiente produccin de potentes citocinas efectoras como
la IL-1 y el TNF.
o Sucesos segn intensidades de infecciones:
_ Infecciones leves: El LPS sirve para activar monocitos y macrfagos, con el objeto de
aumentar su capacidad para eliminar las bacterias invasoras. El LPS tambin puede activar
directamente al complemento. Los fagocitos estimulados producirn citocinas,
principalmente TNF, IL-1 e IL-6 y quimiocinas.
_ Infecciones moderadas: Los efectos secundarios y sistmicos inducidos por las citocinas, se
hacen significativos. Estos incluyen, mayor sntesis de PGI y NO, fiebre, etc. En esta etapa
comienza a activar a las clulas endoteliales para mayor sntesis de sustancias
procoagulantes.
_ Infecciones graves: Sobreviene el sndrome del shock sptico. Las mismas citocinas y
mediadores, ahora a niveles elevados producen:
- Hipotensin por vasodilatacin sistmica.
- Disminucin de la contractibilidad miocrdica
- Lesin y activacin endoteliales diseminadas, que causan adhesin leucocitaria sistmica y
lesin de los capilares alveolares pulmonares (sndrome de distrs agudo)
- Activacin del sistema de coagulacin, culminando en una CID.

Etapas del Shock

o Fase inicial no progresiva: Una diversidad de mecanismos neurohumorales ayuda a
mantener el VMC y la PA. Estos incluyen reflejo barorreceptores, catecolaminas, activacin
del eje renina-angiotensina, ADH y la estimulacin simptica generalizada. El efecto neto es
taquicardia, vasonconstriccin perifrica y conservacin renal de lquido.
o Fase progresiva: Si las causas subyacentes no se corrigen el shock pasa a esta etapa,
durante la cual hay una hipotensin tisular diseminada. A causa de la hipoxia, aumenta el
metabolismo anaerobio, provocando acidosis metablica, la cual aborta la respuesta
vasomotora y produce la dilatacin arteriolar. Con la hipoxia tisular diseminada, los rganos
vitales quedan afectados y comienzan a fallar; clnicamente, el paciente puede desarrollar
confusin y el gasto urinario disminuye.
o Fase irreversible: El dao celular extenso queda reflejado por el goteo de enzimas
lisosomales, que agravan adicionalmente, el estado de shock. La funcin contrctil
miocrdica disminuye, en parte, por la sntesis de xido ntrico. Si el intestino isqumico
permite la entrada de bacterias a la circulacin, puede superponerse shock endotxico. Hay
una insuficiencia renal completa por necrosis tubular aguda. Y el espiral culmina, casi
inevitablemente, en la muerte.
 Morfologa:
Los cambios celulares y tisulares inducidos por el shock, son esencialmente, los de una lesin
hipxica. Los cambios son particularmente evidentes en:
o Cerebro: Puede desarrollar la denominada encefalopata isqumica
o Corazn: Puede sufrir una necrosis de coagulacin focal o diseminada o mostrar una
hemorragia subendocrdica y/o necrosis en bandas de contraccin
o Riones: Lesin isqumica tubular extensa o necrosis tubular aguda
o Pulmones: Slo afectados por el shock sptico, denominado pulmn de shock.
o Glndulas suprarrenales: Deplecin de los lpidos de las clulas corticales.
o Tracto gastrointestinal: Hemorragias mucosas parcheadas y necrosis, enteropatas
hemorrgicas.
o Hgado: Cambio graso y necrosis hemorrgica central.

Clnica: En el shock hipovolmico y cardiognico, el paciente presenta hipotensin, pulso

dbil, taquicardia y una piel ciantica, fra y pegajosa. Sin embargo, en el shock sptico, la
piel puede estar inicialmente caliente y enrojecida debido a la vasodilatacin perifrica.