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FARMACOGENMICA

HISTORIA

En 1990 es introducido con el advenimiento del proyecto del genoma humano y sus relaciones
con la gentica.

Investigacin de las variantes del ADN y RNA relacionadas con la respuesta de frmacos.

Tiene como propsito estudiar los genes que influyen en la actividad, toxicidad y metabolismo
del frmaco.

CONCEPTO

La farmacogenmica es el trmino que se utiliza para describir al estudio de la contribucin de


las diferencias en los genes de un individuo a la variacin en las respuestas a los medicamentos
entre la poblacin.

Segn la FDA: investigacin de las variaciones del DNA y el RNA relacionadas con la respuesta
a frmacos.

El objetivo de la farmacogenmica es entender el rol de los polimorfismos genticos en la


respuesta a las drogas para asegurar la eficacia teraputica de la misma y minimizar los
posibles efectos adversos de acuerdo a los perfiles genticos.

Porque algunos pacientes con una dolencia especfica, responden bien mal o simplemente no
responden a ciertos frmacos?

Cules son las principales razones de esta diferencia?

Polimorfismos

POLIMORFISMOS GENTICOS

El polimorfismo gentico hace referencia a la existencia en una poblacin de mltiples alelos


de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variacin en la secuencia de un lugar determinado
del ADN entre los individuos de una poblacin.

Asociados al proceso farmacodinmicos: absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de


frmacos.

Tipos:

Polimorfismos de nucletido sencillo SNP

Polimorfismos de secuencias repetidas STR


Las ventajas de hacerlas con SNP es que son simples, estables y hay una amplia frecuencia por
el genoma.

Pueden existir consecuencias genotpicas y va a depender del lugar donde estn:

regiones codificadoras del gen,

reguladoras del gen,

regiones no codificadoras del gen.

BIOMARCADORES: FARMACOGENES

Biomarcadores son los cambios medibles, ya sean estos bioqumicos, fisiolgicos o


morfolgicos, que se asocian a la exposicin a un txico.

Los farmacogenes actan de forma individualizada sobre una protena concreta, un


neuroreceptor, un neurotransmisor, para conseguir una accin previamente diseada en
funcin del cdigo gentico de cada individuo.

Se pueden clasificar en 4 categoras:

Farmacocinticos: Relacionados con el metabolismo del frmaco

Farmacodinmicos: Se implica el mecanismo de accin y efectos del frmaco

Modificadores de la enfermedad: Son genes de pacientes comprometidos por una


enfermedad y con una respuesta farmacolgica

Genes de procesos neoplsicos: Funcionan como marcadores de respuestas a frmacos

Se reconocen hasta ahora:

182 genes relacionados con la farmacocintica

937 genes asociados a la farmacodinamia

39 genes de importancia que son parte de estudios relacionados con la farmacogenmica

FARMACODINMICA Y FARMACOCINTICA

Farmacocintica:

1. Absorcin
2. Distribucin
3. Metabolismo
Fase I: Oxidacin, reduccin e hidrlisis
Fase II: Reacciones de conjugacin, acetilacin, glucoronidacin y metilacin
4. Excrecin

Farmacodinmicos:

1. Receptores
2. Canales Inicos
3. Enzimas
4. Sistema Inmune

SISTEMAS DE METABOLISMO DE FRMACOS

Sistemas enzimticos para el metabolismo de frmacos:

Citocromo P450

N-acetil transferasas 1 y 2

tiopurin acetiltransferasa

CITOCROMO P450

Las enzimas del CYP450 son las ms importantes en el metabolismo.

Algunos qumicos en la dieta y microambiente pueden reducir o alterar la actividad


farmacolgica de muchas drogas.

Se han identificado 57 genes que regulan el CYP 450 responsables del metabolismo oxidativo
de la mayora de los medicamentos.

Cada uno de estos genes tienen una especificidad selectiva de sustratos.


DIFICULTADES DE LA FARMACOGENMICA

- El camino para validar un marcador es largo y complejo

Debe demostrar que el polimorfismo se asocia a un rasgo y se ve en el fenotipo valor real y


predictivo de respuesta farmacolgica.

Genotipificacin prospectiva es clinicamente relevante, mediante ensayos clnicos y estudios


costo-efectividad.

Que aporta informacin relevante para la toma de decisiones, hallazgos en un grupo tnico
deben poder ser extrapolados a otro grupo tnico.

- Dificultades para que se use en la prctica clnica

En muchos casos se puede recurrir a medicamentos alternativos sin mayores secuelas para el
paciente tras el fallo del tratamiento inicial
Existencia de vas de transporte o metablicas alternativas que compensan la protena
deficiente

Una variante allica puede no tener efectos clnicos manifiestos o hacerlo slo bajo ciertas
circunstancias por:

Efectos ambientales

Comorbilidad del paciente

Interacciones farmacolgicas

USOS EN LA ACTUALIDAD

DMET (Drug Metabolizing Enzymes and Transporters) Microarreglo

Microarreglos (o chips de ADN)

Chip que sirve para analizar la expresin de genes.

Se basan en la medicin del nivel de hibridacin entre una sonda* y la molcula diana (target)
para indicar el nivel de expresin del gen.

Sonda*: Fragmento de ADN (o ARN) de pequeo tamao (100 y 1000 bases) usado en biologa
molecular como herramienta para detectar la presencia de ADN o ARN de secuencia
complementaria parecida o igual.

Es un anlisis genmico que permite la identificacin de SNPs relevantes en la


farmacogenmica.

Permite un anlisis gentico rpido de la participacin de las vas metablicas en el


metabolismo de frmacos.

Permite conocer las variaciones comunes en los genes que codifican para enzimas
metabolizadoras de frmacos y transportadores. Identifica polimorfismos en genes
relacionados a la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de frmacos.

Aplicaciones:

Investigacin farmacolgica

Investigacin clnica postraduccional

Investigacin pre-clnica.

En la investigacin clnica puede llegar a predecir el impacto de la variacin gentica de un


individuo en su capacidad de metabolizar frmacos.

Utiliza sondas de inmersin molecular para marcar al polimorfismo y luego se va a identificar


utilizando un micro arreglo.
Aplicacin Clnica

El objetivo es relacionar la presencia de variaciones en ADN humano

Se encuentran polimorfismos de nucletido nico de SNPs con la respuesta individual del


frmaco

En el genoma humano hay aproximadamente 10 millones de SNPs, 1 de cada 1300 pares de


bases

Confiere susceptibilidad o resistencia a las enfermedades y diferentes respuestas a los


frmacos

Problemtica

Principal problemtica

- Respuesta individual a las drogas


- Costo elevado

- Confidencialidad de la informacin

Varan su eficacia

- 50% en antihipertensivos

- 80% en analgsicos inhibidores de Cox2

- 25% en antineoplsicos

En algunos individuos es seguro, y en otros puede ocasionar efectos adversos de diferentes


magnitudes

CASO CLNICO

Pacientes cirrticos con hipertensin portal

Uso de losartn

- 48% presentaron una disminucin de la presin sin efectos negativos.

- Se sospecharon polimorfismos en el sistema renina angiotensina

- Polimorfismo A1166C del AT1R

Respuesta

- Genotipo AA

- Disminucin de la resistencia portal

- Valor predictivo positivo y negativo entre un 66.6% y 87.5% respectivamente

- No efectivo en alelo C

En conclusin la genotipificacion de AT1R es un til predictor de respuesta eficaz a la droga.

INVESTIGACIN FARMACOLGICA

1. Warfarina

Anticoagulante oral
Gen CYP2C9

Mutaciones en este gen dan ms riesgo de presentar hemorragias

2. Clopidogrel

Anticoagulante

Enzima citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Respuesta reducida al frmaco

Aumenta riesgo de eventos cardiovasculares

3 estudios:

Adultos con al menos 1 alelo con funcin reducida

Concentraciones plasmticas menores del metabolito activo

Agregacin plaquetaria disminuida

Polimorfismo de funcin reducida asociado con alto riesgo de eventos cardiovasculares

Mayor incidencia de eventos cardiovasculares entre pacientes infartados con clopidogrel.

3. Abacavir:

5% personas son alrgicas Reaccin hipersensibilidad

Tratamiento VIH

Gen implicado HLA-B*5701

No todos los que tienen el gen experimentan la reaccin, pero s la mayora.

Disponible prueba econmica para detectar el gen

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