BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kimia komputasi adalah bidang ilmu Ilmu Kimia yang menghasilkan
sejumlah program aplikasi kimia komputasi yang dimanfaatkan dalam berbagai
bidang, antara lain kesehatan. Komputasi medisinal menggambarkan struktur
senyawa obat tiga dimensi (3D) dengan melakukan komparasi berdasarkan
kemiripan dan energi dengan senyawa lain yang sudah diketahui memiliki aktivitas
tinggi (Pranowo, 2009).
Berbagai turunan senyawa kimia dapat disintesa secara in silico atau
senyawa hipotetik (Zoumpoulaki dan Mavromoustakos, 2005). Komputasi kimia
melakukan interaksi antara senyawa hipotetik dengan reseptor berdasarkan struktur
3D dan dapat pula memprediksi aktivitas senyawa hipotetik dengan aktivitas
rendah. Teknik ini dapat mengurangi biaya dan waktu bila dibandingkan dengan
teknik sintesa obat secara konvensional yang melalui tahap-tahap seperti desain,
sintesis, pemurnian, dan identifikasi. Hal inilah yang menjadi keunggulan metode
komputasi dibandingkan penemuan obat secara konvensional.
Salah satu kajian yang telah dikembangkan adalah metode HKSA atau
Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas yang lebih dikenal dengan metode
QSAR atau Quantitative Structure Aktivity Relationship merupakan aplikasi
komputasi yang dimanfaatkan dalam bidang kesehatan. Senyawa pinocembrin dan
turunannya bersifat sebagai anti kanker berdasarkan kajian HKSA. Senyawa
pinocembrin, farerol, mateucinol 7-O-- D-glukosida, dan mikoniosida A terdapat
pada tumbuhan paku. (Nindita dan Sanjaya, 2014)
Kanker adalah salah satu penyebab utama kematian di negara
berkembang dan merupakan permasalahan besar dalam bidang kesehatan. Kondisi
ini memerlukan pengembangan penelitian untuk menemukan obat-obat baik secara
laboratorium maupun berdasarkan aplikasi komputasi. (Anonym, 2012).

1.2 Rumusan Masalah

1. Bagaimana cara menggambarkan struktur tiga dimensi (3D) senyawa
pinocembrin dan turunannya ?
2. Bagaimana memprediksi aktivitas senyawa pinocembrin dan turunannya
dengan aplikasi komputasi?
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Penentuan struktur tiga dimensi (3D) senyawa pinocembrin dan turunannya
1.3.2 Penentuan aktivitas senyawa pinocembrin dan turunannya dengan aplikasi
komputasi sebagai antikanker.

1.1. Manfaat penelitian

1.3.3 Modelling struktur tiga dimensi (3D) senyawa pinocembrin dan turunannya
yang bersifat sebagai anti kanker sebagai bahan ajar komputasi kimia.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Metode Kimia Komputasi
Kimia komputasi merupakan bagian dalam ilmu kimia yang
menggunakan pendekatan teori struktur elektron suatu model senyawa kimia.
Salah satu metode yang digunakan adalah metode ab initio. Metode ini
merupakan suatu metode analisis sifat senyawa berdasarkan struktur electron,
persamaan diselesaikan secara eksak dengan memperhitungkan semua electron
yang ada.
2.1.1. AB INITIO
Metode ini menggunakan perhitungan yang diturunkan secara langsung
dari prinsip-prinsip teoritis, tanpa menggunakan data eksperimen. Ab initio
mengacu pada perhitungan mekanika kuantum melalui beberapa pendekatan
matematis, seperti penggunaan persamaan yang disederhanakan (Born-
Oppenheimer approximation) atau pendekatan untuk penyelesaian persamaan
differensial. Tipe yang paling terkenal dari metoda ab initio adalah perhitungan
HartreeFock (HF) dengan metoda pendekatan medan pusat (central field
approximation). Metoda ini merupakan perhitungan variasional, yang berarti
bahwa energi pendekatan terhitung adalah sama atau lebih tinggi daripada
energi eksaknya. Dengan menggunakan pendekatan medan pusat ini, energi
yang diperoleh dengan perhitungan HF selalu lebih tinggi daripada energi eksak
dan cenderung pada harga limit tertentu yang dinamakan HF limit. Himpunan
basis (basis set) yang digunakan pada penelitian ini dinyatakan dengan
singkatan, seperti STO-3G atau 6-31++G*.
perhitungan HF kemudian dikoreksi dengan memasukkan istilah
tolakan antar elektron, yang diistilahkan dengan efek korelasi (correlation
effect). Beberapa contoh dari metoda ini adalah teori perturbasi Moeler-Plesset
(MPn, n menyatakan tingkat koreksi), Ikatan Valensi Tergeneralisasi
(Generalized Valence Bond, GVB), Medan Keajekan Diri Multi-Konfigurasi
(Multi-Configurations Self Consisten Field, MC-SCF), Interaksi Konfigurasi
(Configuration Interaction, CI), dan Coupled Cluster Theory, CC. Sebagai
suatu kelompok, metoda tersebut dikenal dengan perhitungan terkorelasi atau
Post-SCF.
Metoda yang dapat mengatasi terjadinya kesalahan perhitungan HF
dalam suatu molekul dinamakan Monte Carlo Kuantum (Quantum Monte
Carlo, QMC). Ada beberapa macam QMC, misalnya fungsi variasional, diffusi
dan Green. Metoda ini bekerja dengan fungsi gelombang terkorelasi secara
ekplisit dan evaluasi integral numerik menggunakan integrasi Monte Carlo.
2.2. Metode Yang Digunakan Pada Kajian HKSA
Dalam rangka sintesis senyawa obat dengan metode komputasi yang
dikaji dengan pendekatan HKSA/QSAR salah satunya adalah metode QSAR-
3D.
2.2.1. Analisis QSAR-3D
Analisis QSAR tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi
permasalahan pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang
memiliki kuantitas sifat fisiko kimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas
biologis yang berbeda. Ternyata diketahui bahwa efek stereokimia memegang
peranan penting pada harga aktivitas biologis obat. Metode QSAR-3D
menggunaan prosedur analisis perbandingan medan molecular atau
Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA).(Cramer dkk, 1988)

2.3. Analisis dengan Teknik statistika

Anaisis kimia menghadirkan struktur molecular sebagai suatu model
numerical dan menstimulasi sifatnya dengan persamaan dari kuantum dan
ilmu fisika klasik. Suatu kajian HKSA berusaha untk menemukan hubungan
konsisten antara variasi pada nilai-nilai dari sifat molecular dan aktivitas
biologis untuk suatu seri-seri dari senyawa sedemikian sehingga aturan
dapat digunakan untuk mengevaluasi keseluruhan bahan kimia baru.
Suatu QSAR secara umum menggunakan bentuk dari suatu persamaan
linier aktivitas biologis.

= + (1 . 1 ) + (2 . 2 ) + (3 . 3 ) +
Dimana parameter P1 melalui Pn dihitung untuk masing-masing molekul seri-
seri dan koefisien C1 melalui Cn dikalkulasikan dengan menococokan variasi
pada parameter dan aktivitas biologis. Karena hubungan ini adalah secara
umum ditemukan melalui aplikasi dari Teknik-teknik statistika.(

2.4. Senyawa Pinocembrin Dan Turunannya.

2.4.1. pinocembrin
Pinocembrin adalah senyawa alam baru yang bisa diisolasi dari berbagai
jenis tanaman, terutama dari pinus heartwood, eucalyptus,populus, dan
sparattosperma leucanthum yang dimurnikan dengan Teknik kromatografi
yang bervariasi. Pinocembrin merupakan seyawa flavonoid yang utama yang
digolongkan sebagai senyawa multifungsi yang berperan besar dalam Industri
Farmasi. Secara luas pinocembrin memiliki aktivitas farmakologis yang telah
diteliti antara lain aktivitas antimicrobial, anti-inflamatory, antioksidant, dan
anti kanker nya. Dengan demikian desain obat baru berdasarkan efek
farmakologis dari pinocembrin dapat sangat menguntungkan.(Azhar et. Al,
2013)
Pinocembrin dengan nama IUPAC (2S)-dihidroxy-2-phenyl-2,3,-
dihydrochromen-4-one, Senyawa dengan rumus umum C15H12O4 ini
merupakan golongan flavonoid utama dengan berat molekul 256,257 g/mol.
(pubchem, 2005)

Gambar 2.1.1. struktur umum pinocembrin

Tabel 2.1.1. Turunan senyawa Pinocembrin berdasarkan IC50 (pubchem, 2005)

No. Senyawa IC50 g/mL
1 Pinocembrin 61
2 Farerrol 52
3 Meteucinol 6
4 Meteucinol-7-O--D-glukosa 5,4
5 Mikoniosida A 34
6 5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-6,8-
dimethyl-7-(3,4,5-trihydroxy-6-
(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-
yloxy)chroman-4-one
7 5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-6,8-
dimethyl-7-(3,4,5-trihydroxy-6-((3,4,5-
trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-
yloxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2-
yloxy)chroman-4-one
8
5,7-dihydroxy-6,8-dimethyl-2-p-
tolylchroman-4-one

9 5-hydroxy-6,8-dimethyl-2-p-tolyl-7-(3,4,5-
trihydroxy-6-((3,4,5-trihydroxytetrahydro-
 2H-pyran-2-yloxy)methyl)tetrahydro-2H-
pyran-2-yloxy)chroman-4-one
10 5-hydroxy-6,8-dimethyl-2-p-tolyl-7-(3,4,5-
trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-
pyran-2-yloxy)chroman-4-one

2.5. Peran Kimia Komputasi Dalam Desain Molekul Obat

desain struktur molekul suatu senyawa obat secara komputasi bertujuan

untuk mendapatkan struktur senyawa obat yang memiliki aktivitas yang berefek
biologis baik pada tubuh dan tidak menimbulkan efek biologis yang merugikan.
Namun, proses mendesain obat baru dan mengedarkannya ke masyarakat
merupakan proses panjang dan kompleks yang memakan waktu bertahun-tahun
dan biaya yang tidak sedikit. Dalam pengembangan kimia komputasi perlu
dikaji untuk menghasilkan strategi dan upaya efektif yang ekonomis untuk
penemuan obat baru. Salah satu strategi yang banyak dikembangkan untuk
desain molekul obat adalah metode kimia komputasi .(Pranowo ,2009)
Keberadaan computer disertai aplikasi komputasi kimia sebagai alat
bantu dalam penemuan obat sangat berperan dalam perkembangan rancangan
obat baru. Komputer menawarkan metode in silico sebagai komplemen metode
in vitro dan in vivo yang biasanya digunakan dalam proses penemuan obat.
Simulasi dan kalkulasi suatu molekul baru berkembang sejalan dengan
kemampuan komputasi yang meningkat secara eksponensial.( Ahmad, 2009)
Keberadaan aplikasi kimia komputasi memungkinkan ahli kimia
medisinal untuk menggambarkan senyawa obat secara tiga dimensi (3D) dan
melakukan komparasi atas dasar kemiripan dan energi dengan senyawa lain
yang sudah diketahui aktivitas tinggi (Pharmacophore query). Berbagai
senyawa hipotetik akan disintesis secara in silico (Zoumpoulaki dan
Mavromoustakos, 2005).
Desain obat merupakan proses iterasi yang dimulai dengan penentuan
senyawa yang memiliki sifat biologi penting dan diakhiri dengan langkah
optomasi, baik dari profil aktivitas maupun sintesis senyawa kimia. Didukung
dengan pengetahuan tentang biokimia baik, hipotesis desain obat pada
umumnya didasarkan pada pengujian kemiripan structural dan pembedaan
antara molekul aktif dan tak aktif (Leach, 2001). Dan melakkukan
komputerisasi untuk mengoptimasi aktivitas, geometri dan
reaktivitasnya.(Pranowo, 2009)
Dalam prakteknya komputasi kimia melakukan komparasi senyawa A
yang digambarkan secara tiga dimensi dengan suatu senyawa B yang telah
diketahui memiliki aktivitas tinggi. Hasil perbandingan kedua senyawa akan
berupa perhitungan similaritas dan energi yang menunjukan bagian-bagian dan
gugus-gugus potensial yang dapat dikembangkan dalam senyawa A
(Pharmacophore query). Senyawa A kemudian akan disintesis secara in silico,
pada tahapan selanjutnya senyawa A disebut senyawa hipotetik. Interaksi
senyawa hipotetik dengan enzim spesifik X juga dapat diketahui secara in
silico, namun pada tahap ini akan dibutuhkan keberadaan data stuktur 3D enzim
X. Dari studi ini dapat diketahui aktivitas senyawa hipotetik dan dilakukan
eleminasi terhadap senyawa dengan aktivitas rendah. Sebelum dapat diusulkan
untuk disintesis senyawa A diuji toksis secara in silico. Senyawa A diuji toksis
dengan cara melihat interaksi dengan enzim-enzim yang bertanggung jawab
pada metabolisme obat. Dari beberapa tahapan in silico tersebut kemudian akan
diusulkan beberapa senyawa analog dan turunan senyawa A yang memang
potensial untuk disintesis dan dikembangkan.(Ahmad, 2009)

2.6. Aplikasi komputasi yang digunakan

Dalam penelitian ini akan dilakukan beberapa tahapan modelling dari
modelling awal yang dua dimensi maupun yang tiga dimensi sampai pada
tahapan meregresikan data dengan analisis secara statistic. Berikut adalah
beberapa yang digunakan untuk mewujudkan keadaan tersebut:

2.6.1. MPQC
MPQC (Massively Parallel Quantum Chemistry) adalah suatu program
computer berbasis Linux yang dapat menghitung sifat dari suatu atom dan
molekul dari asas pertama menggunakan perhitungan Schrdinger dengan
variable waktu bebas. Program ini dapat berjalan pada beragam variasi
platform mulai dari computer dengan inti-banyak yang tunggal sampai pada
computer besar yang pararlel. Hasil design diorientasikan menggunakan
program pembahasaan C++.

2.6.2. Marvin Sketch 5.5

Marvin Sketch 5.5 merupakan suatu program computer yang dapat
digunakan untuk menggambar suatu senyawa kimia (dua dimensi maupun
secara tiga dimensi), memprediksi sifat suatu senyawa dan visualisasi 2D dan
3D.

2.6.3. ChemAxon News 5.10

ChemAxon News 5.10 merupakan suatu program computer yang dapat
digunakan untuk menggambar molekul dan memiliki dukungan yang besar
terhadap atom dan sifat ikatan. Pengguna juga dapat menetapkan
stereochemistry, muatan, valensi, radikal dan isotop setiap atom.
2.6.4. SPSS 20 for Windows
SPSS adalah suatu program aplikasi yang memiliki kemampuan
analisis statistic yang cukup tinggi serta system manajemen data pada
lingkungan grafis. Pada penelitian ini akan dilakukan analisis regresi
multilinear dengan pendekatan Hancsh, dilakukan dalam program SPSS for
Windows dengan metode Backward.