Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.

Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

BAB I
PENDAHULUAN

Parkinson disease (PD) merupakan penyakit yang paling sering dari

kelompok progresif neurodegeneratif disorder yang dicirikan dengan

parkinsonisme meliputi bradikinesi (kekurangan dan kelambatan gerakan), rest

tremor, rigiditas otot, gaya berjalan menyeret dan postur tubuh tertekuk. Kini PD

dapat disertai dengan berbagai gejala non-motor seperti autonomic, sensorik,

sleep, kognitif dan gangguan psikiatrik. Seluruh bentuk parkinsonisme merupakan

hasil dari penurunan transmisi dopaminergik dalam basal ganglia (Horrison,

2010).

Tanda klinik Parkinson disease adalah bila terdapat paling sedikit dua dari

tiga tanda utama : rest tremor, rigiditas dan bradikinesia.

Anatomi Ganglia Basalis

Ganglia basalis terdiri dari striatum, glabus palidus dan nukleus

subthalamikus.Disebut ganglia basalis karena hampir seluruhnya terletak di basal

dari hemisfer serebri. Striatum merupakan target dari input korteks putamen.

Globus palidus merupakan sumber output terhadap thalamus dan dibagi menjadi

segmen interna dan segmen eksterna.

Ganglia basalis menerima input dari koteks serebri di striatum, kemudian

input diteruskan ke globus pallidus dan kemudian menuju substansia nigra.

Kemudia sinyal diteruskan kembali ke korteks cerebri melalui thalamus.Fungsi

ganglia basalis menyebabkan gerakan yang tidak terkontrol seperti tremor.

Berkurangnya dopaminergik (neurotransmitter dopamin) dari subtansia nigra ke

 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

striatum terjadi pada penyakit parkinson. Ganglia basalis mendapat masukan saraf

aferen dari korteks serebri dan thalamus.Pintu masuk saraf aferen ke basal ganglia

adalah putamen (stratium), sedangkan pintu keluarnya adalah globus

pallidus.Saraf aferen dari ganglia basalis ini selanjutnya menuju ke thalamus dan

korteks motorik (serebri).

Patofisiologi Parkinsonisme

Masalah utama penyakit parkinson adalah hilangnya neuron di subtansia

nigra pars kompakta yang memberikan inervasi dopaminergik striatum (putamen

dan nukleus kaudatum). Penyakit parkinson terjadi karena penurunan kadar

dopamin akibat kematian neuron di subtansia nigra pars kompakta, suatu area otak

yang berperan dalam mengontrol gerakan dan keseimbangan, sebesar 40-50%.

Subtansia nigra merupakan sumber neuron dopaminergik yang berakhir

dalam striatum. Cabang dopaminergik dari subtansia nigra ini mengeluarkan pacu

secara tonik, bukan berdasarkan respon gerakan muscular spesifik ataupun input

sensorik. Sistem dopaminergik memberi pengaruh yang bersifat tonik, terus-

menerus selama aktifitas motorik, bukan hanya dalam gerakan-gerakan tertentu.

Striatum dan substansia nigra dihubungkan oleh neuron yang

mengeluarkan transmitter inhibitor GABA di terminalnya dalam subtansia

nigra.Sebaliknya, sel-sel subtansia nigra mengirim neuron ke striatum dengan

tranmitter dopamin di ujung terminalnya. Pada penyakit parkinson, destruksi sel

dalam subtansia nigra menimbulkan degenerasi neuron sehingga sekresi dopamin

dalam neostriatum menurun. Berkurangnya pengaruh dopamin dalam neostriatum

menyebabkan menurunnya kontrol gerakan otot pada penyakit parkinson. Basal

 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

ganglia dapat dilihat sebagai daerah modulasi yang mengatur arus informasi dari

korteks serebral ke neuron motorik di medula spinasi. Neostriatum adalah struktur

input utama basal ganglia dan menerima input rangsangan glutamanergik dari

berbagai daerah di korteks. Mayoritas neuron pada striatum adalah neuron

proyeksi yang menginvertasi bagian lain dari basal ganglia.Neuron lainnya yang

penting namun berada dalam jumlah kecil di dalam striatum adalah Interneuron

yang saling menghubungkan neuron-neuron di dalam striatum interneuron

menggunakan asetilkolin sebagai neuropeptida.Serabut saraf asetilkolin berfungsi

eksitatif memacu dan mengatur gerakan-gerakan tubuh dibawah kehendak.Arus

keluar dari striatum dapat melalui 2 jalur, yaitu jalur langsung dan jalur tidak

langsung.

Subtansia nigra pars kompakta (SNC) dihubungkan dengan striatum oleh

dopamine sebagai neurotrasmiter. Di dalam striatum terdapat 2 kelompok reseptor

yaitu reseptor D1 yang akan mengaktifkan jalur langsung dan reseptor D2 yang

akan menginaktivasi jalur tidak langsung. Jalur langsung di bentuk oleh neuron

striatum yang memproyeksikan langsung subtansia nigra pars retikulata (SNR)

dan globus palidus interna (GPi). Dari sini akan dilanjutkan ke ventroanterior dan

ventrolateral thalamus, yang memberikan input rangsangan positif terhadap

korteks. Neurotransmiter yang digunakan dijalur langsung adalah GABA yang

bersifat eksitatori, sehingga efek akhir dari stimulasi jalur langsung adalah

peningkatan arus rangsangan dari thalamus ke korteks.

 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

Sedangkan jalur tidak langsung terdiri dari neuron striatal yang

memproyeksikan ke globus palidus eksterna (GPe). Struktur ini lalu menginervasi

nucleus subthalamikus (STN) yang akan dilanjutkan ke SNR dan Gpi. Proyeksi

dari striatum ke Gpe, dari Gpe ke nukcleus subtalamikus menggunakan transmisi

GABA yang bersifat eksitatori, tetapi jalur akhir proyeksi dari NST ke SNR dan

GPi merupakan jalur rangsang negatif glutamatergik. Dengan demikian efek akhir

dari jalur tidak langsung adalah berkurangnya arus rangsangan dari thalamus ke

korteks.

Neuron dupaminergik pada subtansia nigra pars kompakta menginervasi

seluruh bagian dari striatum, tetapi neuron target di striatum mempunyai reseptor

dopamin yang berbeda-beda. Jalur langsung terutama mengekprsikan raseptor

protein eksitator D1, sedang jalur tidak langsung terutama mengekspresikan

reseptor protein inhibitor D2.Jadi pelepasan dopamin di striatum cenderung

meningkatkan aktifitas jalur langsung dan mengurangi aktifitas jalur tidak

langsung. Pada keadaan domanine menurun seperti yang terjadi pada penyakit

parkinson terjadi efek sebaliknya, yaitu inhibisi arus keluar dari SNR dan Gbi ke

thalamus dan berkurangnya rangsangan terhadap korteks motorik.

 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

Patogenesis (Horrison, 2010).

Pada PD, nigral dopamine neuron dan sel yang lain mati yang disebabakan

karena kombinasi factor seperti (1) kerentanan genetik (proses abnormal atau

pelipatan -synuclein (lihat gambar dibawah, step i dan ii); (2) stress oksidativ

(step iv, v); (3) disfungsi proteasomal (step iii); (4) aktivitas abnormal kinase (step

vi) serta (5) factor lingkungan. Strees oksidatif merupakan penyebab sporadik dari

PD. Sumber endogen stress oksidatif ialah radikal bebas yang dihasilkan dari

metabolism dopamine dan melanin. Juga dapat disebabkan kerusakan dalam

 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

mitochondrial complex I dari rantai fosforilasi oksidatif. Secara invitro, stress

oksidatif dapat menyebabkan agregasi -synuclein dan disfungsi proteasomal.

Abnormalitas system proteasomal juga disebutkan pada substansia nigra dari

kasus sporadic PD. Kontributor lain pada degeneratif dopamine neuron adalah

fosforilasi protein, aktivasi microglia, low-grade inflamasi, dan apoptosis.

Poin potensial untuk terapi intervensi ialah bagian yang disorot :

Potential points for therapeutic intervention gene silencing therapies untuk

menurunkan synuclein (i); menghambat agregasi synuclein dan/atau prosesnya

(ii); intevensi down-regulate toxic substrate atau upregulate parkin atau

proteasomal function (iii); intervensi untuk meningkatkan fungsi mitokondria

dengan factor seperti CoQ10, DJ-1, or PINK-1 (iv); free radical scavengers dan

antioksidan (v); kinase inhibitors untuk memblock LRRK2 activity

atauinterventions untuk meningkatkan PINK-1 function (vi); dan othertherapies

menggunakan factor tropic seperti GDNF, survival gen atau fetal/stem cell

replacement yang akan melindungi atau menggantikan susceptible cells (vii).

Klasifikasi
Klasifikasi perjalanan penyakit parkinson menurut Hoehn dan Yahr yaitu :
Stadium I : gejala dan tanda pada satu sisi terdapat gejala yang ringan
terdapat gejala yang mengganggu tetapi tidak menimbulkan kecacatan, biasanya
terdapat tremor pada satu anggota gerak

Stadium II :Terdapat gejala bilateral, terdapat kecacatan minimal , sikap dn

cara berjalan terganggu

Stadium III : Gerak tubuh nyata melambat, keseimbangan mulai terganggu saat
berjalan/berdiri, disfungsi umum sedang
 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

Stadium IV : Terdapat gejala yang lebih berat, masih dapat berjalan hanya
untuk jarak tertentu, rigiditas dan bradikinesia, tidak mampu berdiri sendiri.

Stadium V : Stadium kaketik, kecacatan total, tidak mampu berdiri dan

berjalan, memerlukan perawatan tetap.
Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014
 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

BAB II
PROFIL PASIEN

No. RM : 10.69.55.06 Diagnosis : Parkinson Tgl MRS :

Ruang Asal : Poli Neuro Alasan Berobat : Kontrol Poli Tgl KRS : ..............................................
Nama : Samsuri L/P Ket.KRS : Sembuh /pulang paksa/
Umur : 58 tahun Riwayat Penyakit :- : meninggal
BB/TB/LPT : ..............kg/...............cm/..............m2 Pindah Ruang : ..............................tgl : ........
Alamat :- Nama Dokter : ..............................................
Riwayat Alergi :- Nama Apoteker : ..............................................

Keterangan :
1. Riwayat pengobatan : ..............................................................................
: ..............................................................................
: ..............................................................................
2. Riwayat Keluarga : ..............................................................................
: ..............................................................................
: ..............................................................................
3. Kepatuhan : ..............................................................................
4. Merokok : Ya/Tidak , sejak : ................., frekuensi : ...............batang/hari
5. Alkohol : Ya/Tidak , sejak : ......................................................................
6. OTC : Ya/Tidak , yaitu : ......................................................................
: ...................................................................................................
7. OT : Ya/Tidak , yaitu : ......................................................................
: ...................................................................................................
8. Lain-lain : ...................................................................................................
(live style) : ...................................................................................................
9. Status Kepesertaan : SKTM
 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

PROFIL PENGOBATAN PADA SAAT KUNJUNGAN POLI

Tanggal Kunjungan Poli Neuro

No Nama Obat Rute Dosis regimen (2014)
14/10 16/9 12/8 1/7 3/6
1 Pramipexole PO 1x0.375 mg 3x0.1 3x0.1
25 25
2 Trihexypenidil PO 2x2 mg
3 Levodopa + Benserazide PO L : 3x100 mg
B : 3x25 mg
4 B1 PO 2x50 mg
5 B6 PO 2x10 mg
6 B12 PO 2x50mcg
7 B-Complex PO 2x1
8 Na Diklofenak PO 2x50 mg
Keterangan :
Kontrol 12/8 :
Riwayat terapi :
Trihexypenidil 3 x 2 mg, Propanolol 3 x 10 mg, Vitamin B Complex 3 x1
S : Hipokinesi, Hipertonik, Ngiler, Nyeri lengan kiri (+)

DATA KLINIK PASIEN

TANGGAL (2014)
NILAI
DATA KLINIK 12/ 3/6
NORMAL 14/10 16/9 1/7
8
TD (mmHg) 120/80 120/80 130/90 - - -
Nadi (x/menit) 80-85 - - 88 87 -
 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

BAB IV

PEMBAHASAN

Pasien datang ke poli rawat jalan dengan diagnosis Parkinson. Pasien

diberikan pramipexol, trihexypenidil, dan levodopa + benserazide. Pasien

berumur 58 tahun. Stage Parkinson pasien tidak diketahui.

Algoritma treatment Parkinson (Koda-Kimble, 2013) :

 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

Pramipexole

Pramipexole mempunyai aktifitas yang tinggi terhadap reseptor Dopamin.

Pramipexole efektif sebagai monoterapi pada parkinsonism ringan dan dapat

digunakan bersama dengan Levodopa pada parkinson tingkat lanjut (Katzung

2013).

Pramipexole merupakan ergot dopamin agonis yang spesifik mengikat

reseptor dopamin D2 serta mengikat reseptor D3 dan D4 sehingga bisa

merangsang aktivitas dopamin pada striatum dan substansia nigra.

Dosis pramipexole :

Immediate release : 0.125 mg PO/8 jam, ditingkatkan perlahan dengan interval

per minggu sampai target 1.5-4.5 mg/hari PO dalam 3 dosis terbagi.

Extended release : 0.375 mg/hari PO, bila perlu, bisa ditingkatkan tiap 5-7

hari, diawali 0.75 mg/hari kemudian ditingkatkan dengan kelipatan 0.75

mg/hari, tidak boleh melebihi 4.5 mg/hari (Medscape).

Pada systematic review didapatkan bahwa dopamin agonis bisa menurunkan

periode off dari levodopa secara signifikan, dan meningkatkan gangguan

motorik dan menurunkan kebutuhan levodopa (goetz et al, 2005).

Walaupun tidak seefektif Levodopa, Dopamin Agonis mempunyai beberapa

keuntungan diantaranya;
- Dopamin Agonis aksinya langsung pada Dopamin Reseptor, maka tidak

membutuhkan konversi metabolik untuk menjadi bentuk yang aktif dan

oleh karena itu aktivitasnya tidak tergantung neuron dopaminergik yang

mengalami degenerasi.

- Tidak seperti Levedopa, sirkulasi asam amino di darah tidak berkompetisi

dengan dopamin agonis untuk diaabsorbsi dan menembus ke otak.

 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

- Dopamin Agonist mempunyai t1/2 yang lebih lama daripada formulasi

Levedopa, dan menuerunkan kebutuhan akan dosismultiple dari Levedopa.

- Pengobatan Awal menggunakan Dopamin Agonis berhubungan dengan

komplikasi motorik yang lebih rendah yaitiu dyskinesia dan dapat menunda

akan kebutuhan pengobatan terapi Dopaminergic.

Kesimpulan :

a. Pemilihan pramipexole sudah tepat.

b. Dosis yang diberikan pada pasien ini sudah tepat yaitu 1 x 0,375 mg (sediaan

extended release). Pada pengobatan bulan sebelumnya pasien mendapatkan

terapi pramipexole Immediate release 3x0.125 mg.

Levodopa 100 mg + Benserazide 25 mg

Levodopa merupakan precursor dari dopamine. Levodopa biasa diberikan

dengan dopa decarboxylase inhibitor (DDI) untuk menurunkan peripheral

availability dari levodopa dan sehingga menurunkan efek samping yang

dikaitkan dengan pengobatan (NICE guideline, 2010).

Pada pasien ini Levodopa dikombinasi bersama Benserazide (dopa-

Decarboxylase inhibitor), dimana dapat menuerunkan konversi levodopa

menjadi dopamin di perifer. Benserazide tidak dapat menembus Blood-brain

barier dan tidak mempengaruhi konversi Levodopa di otak. Penggunaan

bersama Bensrazide dan Levodopa dapat menurunkan dosis Levodopa dan

meminimalisasi efek samping Levodopa di periferal yaitu mual, muntah,

anorexia dan hipotensi (Alldredge et al, 2013).

Dosis pemberian levodopa/benzerasid yaitu 100/25mg 1-2 kali per hari, dosis

bisa ditingkatkan setiap 3-4 hari sampai efek terapetik didapatkan. Dosis

optimal yaitu 800/200mg/ hari dibagi menjadi 4-6 dosis pemberian.

 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

Dosis terendah levodopa harus diberikan untuk meminimalkan kejadian efek

samping (Nice Guideline, 2010).

Dari data randomized controlled trials yang membandingkan levodopa dengan

placebo, levodopa lebih efektif untuk mengontrol bradikinesia dan rigiditas

pada pasien parkinson. Tetapi gangguan pada cara bicara, reflek postural,

levodopa kurang memberikan efek (Miyasaki et al, 2002).

Double blind controlled trials yang membandingkan antara ropinirole atau

pramipexole dengan levodopa didapatkan bahwa levodopa lebih efektif

menurunkan skor UPDRS dibandingkan dengan pemberian dopamin agonis

(Rascol et al, 2000).

Levodopa diabsorbsi di usus halus dan didistribusikan darah dan ke otak

melalui sistem transport aktif. Levodopa dimetabolisme oleh dopa

decarboxylase, monoamine oxidase, dan catechol-O-methyltransferase. Asam

amino netral dalam makanan berkompetisi dengan levodopa untuk diabsorbsi

di usus halus (menembus endothelium usus di plasma). Makanan dan

levodopa juga berkompetisi masuk ke dalam otak (dari darah ke kompartemen

otak)/ Makanan dan obat anthicholinergic dapat menunda pengosongan

lambung yang akan memicu degradasinya levodopa di perut dan dapat

menurunkan jumlah levodopa yang diabsorbsi. Karena interaksi ini, maka

Levodopa diminum 30 menit sebelum makan dan 60 menit setelah makan

(Chisholm-Burns et al, 2013).

Kesimpulan :

a. Pemilihan levodopa+benserazide sudah tepat

b. Dosis levodopa+benserazide yang diberikan sudah tepat yaitu 100 mg/25 mg 3

kali sehari.
 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

c. Sebaiknya levodopa+benserazide diminum 30 menit sebelum makan dan 60

menit setelah makan.

Trihexypenidil

a. Trihexyphhenidil merupakan obat antikolinergik yang memberi manfaat untuk

Parkinson Disease, karena dapat mengkoreksi kegiatan berlebihan dari sistem

kolinergik terhadap sistem dopaminergik yang mendasari Parkinson Disease.

THP ini digunakan untuk menghilangkan gejala tremor dan efek samping

yang paling ditakuti yaitu kemunduran memori.

b. Trihexyphenidil merupakan obat antiparkinson golongan anticholinergik yang

bekerja dengan menghambat secara langsung efek parasimpatik pada sistem

syaraf. Trihexiphenidil juga mempunyai efek relaksasi pada otot polos. Obat

ini sangat baik diberikan secara peroral diberikan dengan 3 dosis

terbagi,diberikan bersama makanan. Obat ini memiliki onset 1 jam, durasi 6-

12 jam, T1/2 33 jam, dan ekskresi lewat urin.

c. Dosis trihexyphenidil yaitu 1-2mg per hari , dosis bisa dinaikkan mulai 2 mg,

dosis bisa dinaikkan setiap 2-5 hari . dosis yang dipakai biasanya 5-15mg per

hari dibagi menjadi 3-4 dosis.

Kesimpulan :

a. Pemilihan terapi trihexypenidil sudah tepat.

b. Dosis yang diberikan pada pasien ini sudah tepat, yaitu 2x2 mg secara oral.

Obat ini bisa diminum bersama makan jika mual, bisa diberikan sebelum

makan jika pasien mengalami mulut kering. Diberikan setelah makan jika

pasien mengeluarkan air liur berlebihan atau mual muntah. Hidrasi pada

pasien dijaga 2-3 Liter cairan per hari pada pemberian trihexyphenidyl (Lacy

et al, 2009).
 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

BAB V

SARAN DAN REKOMENDASI

a. Sebaiknya levodopa + benserazide diminum 30 menit sebelum makan dan 60

menit setelah makan.

b. Trihexypenidil dapat diminum bersama makan jika mual, bisa diberikan

sebelum makan jika pasien mengalami mulut kering. Diberikan setelah makan

jika pasien mengeluarkan air liur berlebihan atau mual muntah. Hidrasi pada

pasien dijaga 2-3 Liter cairan per hari pada pemberian trihexyphenidyl
 Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014

DAFTAR PUSTAKA

1. Hauser, SL 2010, Harrisons Neurology in Clinical Medicine, McGraw-Hill

Companies, Inc.
2. Katzung, BG, Trevor, AJ, Hall M, Masters, SB 2013, Pharmacology
Examination & Board Review, 10th Edn, The McGraw-Hill Companies, Inc,
United state.
3. Goetze, O, Nikodem, A., Wiezcorek, J, Banasch, M, Przuntek, H, Mueller, T,
Schmidt, WE, Woitalla, D 2006, Predictors of gastric emptying in
Parkinson's disease, Neurogastroenterol. Motil.,Vol 18, No 5, 369-75.
4. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE 2002,
Practice parameter: initiation of treatment for Parkinsons disease: an
evidence-based review: report of the Quality Standards Subcommittee of
the American Academy of Neurology, Neurology 2002;58:11-7.
5. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE, for the
056 Study Group 2000, A five-year study of the incidence of dyskinesia in
patients with early Parkinsons disease who were treated with ropinirole or
levodopa, N Engl J Med 2000;342:1484-91.
6. Corell RL, Ernst ME, Guglielmo BJ, Jacobson PA, Kradjan WA, Williams BR
2013, Applied Therapeutics The Clinical Use of Drugs, 10th Edn, Lippincott
Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer, Philadelphia.
7. Chrisholm, M.A, Wells, B.G, Schwinghammer, T.L, Malone, P.M, Kolesar,
J.M, Rotschafer, J.C, Dipiro, J.T 2013, Pharmacotherapy, Principles and
Practice. New York: Mc Graw Hill.
8. Lacy, C.F, Armstromg, L.L, Goldman, M.P, Lance, L 2009, Drug Information
Handbook, 18th Edition. USA: Lexi-Comp.
9. Alldredge, BK, Corell, RL, Ernst, ME, Guglielmo, BJ, Jacobson, PA, Kradjan
WA, Williams, BR 2013, Applied Therapeutics The Clinical Use of Drugs,
10th Edn, Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer, Philadelphia.
Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014
Laporan Praktek Kerja Lapangan RSU dr.Soetomo Surabaya
Magister Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2014