#erTUL#

Gentca y *ncer

FITRODUCCIOF{

El cnce:- es uirii e;:terlrerJaci qur se crigina ror alteracio*es en el -rr:-

te:'iel gentir,: que corrctru{:eil il rrir tenotipc cehiar caracter!zaclo r-le
rnt-lllera lrrinciF:ril p*r tlla proiiferacin des;controlada r" la rap;lcidacl *lr
ii-lr'riir rganos vitrlerr, sie'd.: esta riltilla ia priitcipelcrsa de;lrortafi-
El sr-st-ato para el desarrcllo <-1el cr:rer est.i
tJacl asocia,-Jr cr,lrr el crce-.
etr la secltencia cie DN,t l en e} cortrci epigerltir-o de la cront,itin;'1.
preserltes en tolas ls clulas sonticas. Es olrr,io cue a la largo de tr:t-1ir
su r-iila cualutier .:hia sci':riitira slo hace rrs*: cle tr'r* t^ccin de i:,
infbrrnar-:iir del ::aterii:l genticc lmacenado el'l sr gerr]lL T+ner
acceso a toc!* esta iitforn'iacin colrliere a las ceiuliis somticas ui) gtrl
iridei'retclencia, al igual que rlrla er:Lrrrne rilpacid*d t dii'ersicir,J cie res-
ptlesta ccllto rltl-s ir'divicirales. Sir enbargo, esta *rtonr:rilla ceh-lai
titnl:il: reptesel]ta ult gran riesgo pues {"rn err{lr er1 la secr.renc tJ,:
Dl.iA o lrrrl ;rlteacir c nal firncir:narr:ierto ctel mecrnismo del c,rn-
rr,:i *plge*ticc pr-rtde iiei'r * fen'*rtipas crlulares an*rr:ales, it-)rljc J
de las celrtas c:1nier(:!sas.

CARACTERTICA DEL CAI{CER

Las aiieriiciorres en el flNA cte ias ch:las car)cerosas se preserltlir ei'r

fru'lna cle cirrL:ios en lir secuencii'r de *tcler-iticlos i,,/o alter*ci,:r:es epi-
genticr+s ctte rrlieran al menos siete prr:cesos ilterros rje ias celtniai r'
irdetlas se recrln{lcetl rilatJ-(-) clracteristics qre i*iplican rri.t irtei'a(i-
ciriir ancrr:ral con ei errtt-:rno tisular [figur-a g-1J.

189
 ,l."q -.-=,
i.
*,1 *_' 1 g0

independiente de seales externas

lncapaeidad para responder a senales quefrenan la proliferacin
l4qo,rtalizacin que capacita a una divisin ininterrumpida
Restenda a la inducein fisiolgica o farrnacolgica de rnuerte
Alteracin dd metabolisrno energtico celular
Evasin de la respuesta inrnune
lnestabilidad genrnica

' Capacidad de inducir angiognesis turnoral

. Capacidad de redutar clutas nornales que apoydn Ia progresin turnoral
- Caparidad de invadir tejidos vednos y diseminarse por sangre a rganos distante:
' U n rnicroarnbien te con caractersti cas proinfl am atoi as

Figura 9-I. Caractersticas del cncer. Las caractersticas han dc divididas en aquelf as que son
propias de las <lulas de <ncer y aquellas que implican la interaccin con rnatrices extracelu-
larel corno las lminas basales y cfulas normales Modificado de Hanahan D, Wcinberg ftA;
Hallmark of rancer: the next generation. Cell 201 1;14dt51:64&74.

Estc irnplica que el tenotipa de rna cluk de ctcer rro resulta de un evento aislad.-r
sino que se manifiesta despus de acurrrlar tarias aiteraciores; aderns, las c,krlas estn
en un rnicroambiente far,cral:le para 1rn proceso de seleccir] que desembo,:a en r-luias
con capacidad metastsica. La c.rmriacin de alteraciones es lenta 1' recluiere <le l'ari,-rs
decerios, por tanto, la aparirin clel crcer espordico slo se manifiest in gelleral des-
pus de alredeclor del quinto decenio <ie vida. Irclusa en individuos herederos de aleios
d
de genes que aurnentan el riesgo de desarrollar cncel la acumulacin cie altereciores ar-Ji- E
cionales requiere de dos a tres decenios. I\,{ientras que la incidencia de cncer peditric<r
es baja. en adultos la incidenci es eler.ada v c;:usr la nuerte de ms de 7,5 rnillcres cle q
q
persorlas al ao en los cinco contineiltes. Ha1. da, el cncer representa la segttda o tercer
{
causa de nlterte en todas las polrlaciorres iru*rairas1'ptra el at,21]3se estirna que *rr el 4
murrdo habr ms de 13 rrillonrs de n:uertes por cncer a[ aio.
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L
c NCEB, FEIUOT|PO CELULAR HEREDABLE t

B

Las aiteracioees asociadas con el desarrolic cle cncer estn ptesetes en el DNA. r' se
trairsmiten de una geireracin celrrlar a otra. La estabilidad de dichas altemciores se refleitr
en el hecho de que la nar.ora de las clulas carlcerosas se ruede t:ultir-ar en forru.a inrJe-
1ilida. Por ejemplo. en 1951 , urr mdico del hospital Johrs Hopkins estabieci la prirtera

6
lnea celular de cncer de cn,ix flas cluias HeLa). A pesar de que estas chlas se han 6
propagado in tro por ms rJe 60 arias, sigrret: corsen-ando caracteristicas cilncerosas e

incluso son cpaces de torrnar'itlnlores er modeios anitr:ales.

Cs.^arr ; 2013 .ilod El. tlo.ffio a:d?a'*.rq

 cHcER y tJAs ALTERAcIoNEs EN EL MATERTAL GENTtco

Con el adr.edrniento de la secuenciacin tnasiva ha sido posible secr.enr-iar la totalidad

del genoma de una tariedad de clulas turnorales. lo cual ha revelado que Ia mavoria de
ellas presentan ms de 20 alteraciones en el DNA, que se pueden agrupar en ai menos
tres grandes categoras (figura 9-2j: aJ rnutariones puntuales, b] amplificacin o prdida
de grandes tramos cle rraterial gerrtico v lrJ rearreglos r-romosmicos. Es de sftporerse
que hata un rtnero similar de alteraconei enigentir-as en la cromatirra de las clr.llas
car L-eroas.
Todo esta implica qtre el fecotipo crlceroso resulta de una c,rmbincin de altera-
ciores ligadas al DNA, que en pronredio no se espera, que lleguen a ser rtrs de 5. For
tallto, el nimero de ge*es alterados sigue sienclo un nirmero pequeio cle maner relatir.'a,
cornparado <on los cerca de 23 OO gerles del genoma humano. Resulta sorprendente que
este reducido trirarero de alteraciones pueda transformar el fenotipo celtlar hasta el grado
de generar clulas capaces de strtr'rerar todr:s los sistenias de control, 1, d* disemitarse r.
proiifrar en rganos en do:de su existencia no estaba progr*mada.

Cular trncef s trenforrnades

F-l descubriuiento de las ce-lulas troncales cambi la r.bin sr:brc
el origer cehlar del
cncer, pues hol' dia se corsidera q*e cuando las alteraciones del material gentico se

3
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preserltarr en nrla clula sonrtica, esta da origen a ilna progere de cltrlas turnarales qtte
de forma erenftral dejan de divldirse. En contraste, si estas alteraciones aprecen en una
clula troncal, se producen ciulas tumorales en forma inirterrumpida [f,gura 9-3J. Dicha
visin ha sido conrrnada ccn la identificacin de pequeas subpo[rlaciones de clulas
con marcadores moleculares caractersticos de clulas troncales, Lrmo CD44, CD133 o
CD3-{. Si bien estas subpoblaciones no presentan tasas de prolifbracin elevadas, puederi
dar origen a masas tusrorales e incluso pr"lecien promo\:er la aparicir:, de etstasis.
Por desgracia, ra que estas clulas troncales carlcerosas proliferan de ftorma muv lenta
no sorl susceptibles a los tratarnientos dr quimio 1' raclioterapia cor:rrenriorrales dirigid*s
contra celulas que e dividen de manera actira. Esto podria explicar la reararicin de tu-
nlores en pacientes que perecen libres de errf,ernled*d despues de tratamiettos exitoscs.
En restrnen, d anlisis celtrlar r molectiar de una gran r.ariedad tJe cltrlas de cnc*r
hunaro 1, de modeiss animales tanto a lrrr rorro in tiuo, ratific que el cncer es urr&
enfe:n:edad gentica en la que la adquisicin r'' rf manteninie:to del fuootipo dr r:r
cltia cailcerosa depende cte carubios heredahtres ligados al DNA 3. a la cromatia.

Nirha cie Cluta

i clula troncal
:rorrcal turroraI

@fiffir. r/\ #ffi::r

ffi@ @lffix
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proliferacid'n
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Tumor <on proliferackin ilimitda

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*
Figura 9-3. Papel cle las clulas troncales rnutadas en el orgen del cncer. Cuando el fenotipo t
{an(eroso apare(e en un <lu[a sornca, el turnor siempre tepdr clulas turnorales troncales G

y no puede autorrenovarse {panel izquierdoi, sin ernbargo, si el fenotipo se maniesta en una
t
clula troncal el tumo tiene una capacidad perrnanente de autrrenovacin. tl

C.Drto5lf, 2013 Erc., EIVn,tldero A. onl! leaa

 193

I cARcrNocNESts

Las aiteraciones del materiai gentico se ptrecien geilerr por una variedac-l rle eventos;
fisicos, quimicos o biolgicos.

it{ARCINOGNEIS POB AGENTES FSICO

t-

Las principales ftrentes de fixtacirlnes frrsicas son la luz uftralioleta tipo B qtre por io :tor-
tnal, dada su baia petraciq sio afecta la piel 3. la retiru, o los ral'*s X. Est*s radacores
puecien proclucir din"eros de timina t rupturas ciel DNA. Sin ernbargo, ta*rbiu pueden
geflerar dao en tbrma irrclirect, al aiterar coftlpestos celuiares, que e sil vez producen
radicales libres, los ruales daarr al DNA, La capa de oz*no es el principal elemento arr-
biental de prote<:ci*n contra dichas rildiaciones. For oto lado. la melanina, ei princ-ip"tl
pigmento de la piel hurnana, es capaz de alxorber las radiaciones de ]a luz uitravioiet*.
Esto explica que la incideacia de melanomas en las poblaciones catrsices que rtver en
regiones de alta esposicit a la luz solar, conro Australia r, \trerra Zelanda, sea de 10 *
2 r,eces ma\ror a Ia obsen.lda en polrlaciones arrerindias o polinesias, qre habltan en las
mirnas latitudes.

t
ii: CABCITTOGNEIS POR AGENTE5 QUM ICO5

Los agentes qumicos corl potellcial carcinognic.a sor sin duda ta principal causa cle er,en-
tos c-le inicilcin de carcino"qer:esis en htmanos. El cncer de pulmr es el ms f,recrente
r ei cle lrla1'or nrortalidad et la pcblacin hum*rla. r: se asocia de manera principal con
el tabaquisrl:o 1' en mucho nlr"tor griido con la exposirin rl humo de leia, Ei hr.rrro del
4
+i
E tabaco cotrtiere co1pestos carcinognicos. corno alqrritrrr, hidrocarburos. benzopireno,
N-nitrosonornicotina v tnetales crlrllo cadmio, por n:encionar algunos cie los principalrs
E carcingenos del tab*co. Todos ests romprestos d*an ai DNA y resrltan erlrna r-arie-
5 dad de rrutaciones.
c
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a
I
L
a
Ig
t Si bien existen cornpuestos de crigen bioiOgico como las aflatoxins, puer{en \iele cofi}o car-
cingelos qttmicas cie origen biolgico. Sin embargq exister' otros agerltes Lrioigicos, como
E algtrnoe vinrs. que poseen una gran er-iencia carcincgrca. Thmbin har, ai-gurrcs prccess
t:
bioigicos que en forma natsral alteran al DNA r, prodtrcen alteraciones en ia estructura de
{l los cromosomas/ gellera*do amplificacioueq traslocaciones 1'trtlsl'ersiones. Adems, las ch-
taE las entat corl una r,ariedad de mecanismos de reparaci-n del DNA, pero cuando estos son
lt
ineficientes, las alteracir:nes persisten, promof ieltdo la cirrcinogriess.

c.!n.l ^ 20.3 c ront Er va-a,.r6so to, N^r.. -i,. e

: CARCIilOGNEI5 VIEAL

Las alteraciores del DNA que introtiucer las agntes tsicos o qumicos poduce'l mrt-
ciones corl potencial carcinognico en ibrrna azatosa t de manera un tato inirecuente,
por io que su efecto carcir:ognico por lo general se rnafiesta desptrs cle tn iargo tiernpo
de erposicin. En corltrste, aigunas formas de cncer se asociair c agiltes lri,:lgicos,
corrlo la infeccn cort rirus qtle portal genes {1:1:a expresirr prr:muele la proliferacir:
cel*lar. Este increrlrellto en el nmero de replicaciorres aumelrta la frecuencia ron la qtre
aparecen las mrrtaciones. El 'rrimer ejernplc de la carinogenesis viral fite ei rirus del sarco-
rna aviar de Rons, qe se debe a ia e:tpre-sin cle una f,orna i'ir-al dei gen Src ['-Src], Ia cr:ci
caclifica para ulla enzitna sielnpre actira qr:e mar:tier'e rlna c*ntinua prliferaci* celul.
Er humanos, el crcer cen:icouterino se asocia con la infecrin del r-ins del papi.lcrni:
hurnano, en particular corl las variar'tes 181- i6. Si bien ia tiecuencia de infecci e :]1111-
eler,ada, *.r1' po."r mujeres desarrollan cncer, 1' esto se debe primero a que no todos los
subtipos de vins del papilorlla prtan los oncogenes E6 , E7. que ilducer la proliferar:ii'r
celtlar. Aderns, el pote*cial carcinog*ica de estcs r.irus slo se maniesta ctanck str
nraferial gentico se rfirpe, r' la parte del genon:a que cortiene los genes E6 v E7 s* i':-
tegra al gerlola de las clulx infeadas; casi un tercio del genorua liral suele perderse ai
momento de la integracin. Es importante considerar que este es u]le\-erlio acciclertal r-Je
rnu' ba.ja frecuencia, lo cnal explicn el porqtr la inteccin por el ','irus del papilorna hr-
rrlao no es suficiente para inducir cncer, pero aumenta el riesgo de que ocurrs el er.e'l!c
de insercin de los orlcsgenes E6 r Ei, que dan inicio al procesr: mrcirognicr.r,
La carcinaglresis liral es mucho ms eficiente qile ia inducida por agentes t1unr:r,-rs
o fsicos, \:a qile las foruas alteradas de genes se introduren v se expresafl eJe inn"lediat, err
las cltrlas infectaclas, comport;inclose como alelos dominantes. \hle la pena hacer n{ii}r
que si bien ha1, una gran variedacl de virus ancognicos erl otras especies de vertebrados.
crrto roedores, lelinos e incltso 1,es, erl lru*tros no hrr- er.idenria de qrre ha-r.a trn virus
colr r.ula capaddad c*rcinognica equivalente.
g
E
Arnplicacin grica :

at
!
Z
Por razcnes an ciescorocieias, algunas regiones dei genorn* se copian varias \-e.es eil (
tndert; a este fentrena se le llarra rrnplificcin gnica. Er: estos casLas, ia infcrrrraciuin ,E

del gen no se encuent'a afbctada ni en su regin reguladora ni en Ia estruciural. Li a-r- =

'a
plificacion ptrede generar entre 1{} i' l[) copias de! gen, con lo cual tsmbin se aument:: 6
d
la cantidad de prodtr,-to g*icrr exgrresado, detro de la celula. Ei[c irnplica que ia rrrnpii- c
c
ficacin gnica resulta erl una sabredosis a*orrnal de protenas de 1 a l0 eces rrs de
lo nonnel, lo cual cattsa una rrr:literaci: clescr-ntralaria v de manera etentul ficilita la a
E

aparicin de nuerras mutacienes ffigura 9-lj. Algunas de estas amplicacio:es se socin !
Q
cie forma ciara ccn aigunos tipos de c:rcer en humanos, como es ei ,:aso del crcer de
t
rnamar que presel)ta arnpiificacin del gen HerT freceptor tipo 2 de] iactor r.Je crecinient*
t
epidnnicol.Algo semejante ecurre con el gen c-ml'c. cu1-a amplifir.-rcin se tincula cor:
leucemiaq linfomas 1, leurol'rlastorlas peditricos. El estudio de las regioires teciras ;r Ia ll
6
amplificacin ha revelaclo que stas tarnbin se encnerltean afectadas, pues ios genes cer'- q
canos a la arnplicacin se trarxcriberl por arriba de lo nonnal. E
ur
 Capfti"rlo I 195

f ron-r.oon'l. {rcmos+ma cc
n,:lmal anrclificacl:':
@

ffi
LI ffi

1."*'.1.t"'rl*- , ------ \{- L*rus de Her2

rl\
I

lr,
Amplifirarin --)
lt, \'r\. \
emplicado
<on 6 copias
del gen paterno

=
I'il"'
Hr
t

l* ,:,;:
ril+i
I
*
Dosis norr:al de
M Sohredo:iE'Je
ie pioieirra l-ie;'? ia protena Her2
I I
{. +
?.^li:-"--i a*
'-,,:t<idL:L' r iieeola:ia
ccni.ro!eda

Figura 9-4. Ampli*cacin de receptor tipo 2 detfactor de rrecimiento epidrrnico Her2/Erb-g2,

ubicado en.la regin pericentromrica delbrazo largc delcromosorna I7, Dado que la amplfi-
cacin implica ia repeticin de una regin, estos {romosomas son rns grandes de rnanera
proporcional que el normal. La annplicacin hace que se prodrrca ms protena de lo normal y
que las clulas proliferen de forma descontrolada-

C
Rearreglos (romosrnicos que afectan I a se(uencia codifi cante

!
La estructur de Ir cromatina de los cromosmas conderxados no es homognea v irlgunas
! regioues son ms tigiles qe otras; adems. se debe r-o:rsicierar qtre durante la fase NI. l,rt
cromosomas solt sometidos a fterzas de tracr-in 1' ernpu-ie, lo cual favorece la aparicin
de rupturas 1, reurliones de crornosomas no hcrnoiog,:s.
Algurras de estas traslocaciones praducen genes lirridas, donde Ia regin estrnr,-:tural
I o codicarte de rn gen queda bajo el cortrol de la regin reguladora de otro gen {figura
6
I -5J. En httman,:s, la traslocacin c*cognica ms frecuente es lir que nne el **tr.*.r d*l
E
6 Lrrazo largc, clel cromosorna I [!lq34.i2J se tbica ei oncogen c-Abl- al brazo
-donde
largo del crortlosomaZZ Q2qi 1.2lJ, ubicacin por Io nornal del -qen BCR. El cromoso-
ti ma hibrido se denamit"m ZZtl- o crorn(-)sfila Filadelfia [Ph1], por haber sirlo descrito en lir
Universidad de Pelnsl.lvania en 1960. A Ia traslocacin en si se le describe rfilo [t[9;22j
r
[q34;q11,? t]; deperrdiendo del punto de ruptura dentro del gerr BCR se puede genrar
tltra variedcl de genes hbriclos que producel protenas hLrridas con los primeros clonrj-
I nios de la proteina PCR :' la mavora de ios dominios de la proteine c-Abl [gura 9-6J.
t
@
Har tres t,ariantes de estos genes hbridos ECR:c-Abl, bien carcterizados por ascciarce

l's.e' J*'7e1era\P< ar',ndr. n.GrE'rf-Gdk_Phoa ec.il)i@ Dc.(x Ecq. E,r,nrt[:od,.10 2c13 po::*1 tr5:]\rd
C-Dv,q^r e 2C1 Eororil El ManDr M@To A1 hE .-1e 'rdJr:.a16opreichr.er3. ?0,;
 il

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r-a
H H
q34.12
ffi*-*" ''
F{
tt Lj-
U
9q+ 22q-
{Phi

Figura 9-5. Taslocacin 9:22, que da origen al crornosonra Fiiadelfia. Del lado izquierdo se es-
quernatizan los patrones de bandeo G de los cromosoms 9y 2?: lcs sitos de ruptura se indican
con ta flecha de dos cabezas. Dd lado derecho, los crorRosornas resultantes {9q+ y 22q- o Ph}.

con el desarrollo de clif,erentes fon:ras de l*ucernia: aJ Ia leucemia linfoblstica agcda i

*sociacia corr la prr:duccinde tna proteinir hkrricla detrorninada pi9, con 2 excues de E
-
BL-R *; 11 cle c-Abl; b) la ieucemia mieloide crrica, relacionada cotl ua protena de*o- 4
r'rirada p?it), con 3 ex(,rles cle BCRl' 11 de c-Ahl,1'c) !a l*ucetnia crnica neutrofilicl, C
r4

r=itctlada cor: la protena lubrida ms grande. denorninada p23. con 4 esolles de BCR G

''' i i de c-Abt . La protena c-Abl, ror io rronnal debe activarse es respuesttl a estrtlcs 6
prcliferativos; sirr embargo. tcdas las proteinas libdas BCR:c-Abl son formas en las que '

l* porcin c-Abl est co':.stituti\-a1ente activa. Fcr tanto, las prcteinas lLrridas impulsarr a
la proiiferacin celuiar en forrna corlstnte, produciendo neopiasias ' fatoreciendo ia apa-

ricin cle mutaciones erl las cltlas que portan el cromosoma Filadellia,
F

t
t
Reareglos croxlsrnicos fuera de las secuencias odfi(andora a
!
a
EI rnejor ejearplo de cmo estas aiteraciones ptreden prodtrcir formas otrcaguicas es el
l
caso del lirtbma de Burkitt. La matcria de ios pacientes eren rna traslocacin recproca G
elttre los cromosomas I -,' 14. Er esia traslocacin. el poto-oncogn c-m1'c. ubicado pcr
1o general en la Lran<ia 8q2a, pasa a !a pr:rcin terrninal del braza largo del cromosonr.a l4 lu
1, qtecla contiguo a los gines qrie codificafl para las cadenas pesadas de las iumunoglol:tr-

Liske. R&. Ztrrdla*hesa.&ndro dGrebtuleP6#6.tnti&aroe^kahu@cr3a edr M;@.OF..MX:EdblEgaMiMtuo 20i3 Pdtery.Wb 13Mardr2017.

Cqvi{hl O 2013. Ecnotur El n1n!a! rdanc Ai rigls r'4
 197

$
c

c linas. Er las ciulas gtre dan origet al lintbma de Burkitt, txta regin ciel croncsorna 1.{
L est sometida a cambios epigenticos, que far.orecet la sobreexpresin de l,:s genes rlrre
a
e codificar: para las c-denas pesadas de las inrntrnoglotrulinas. La traslocacin, por tarrt+
t rbica al proto-oncogn c-rlll'c en un ambiente de estncturacin de ia cromatirra, que l*
convierte etl Lril oncogn tr por iirtrociucir un mutacir siro por efectos epigerrticrrs de
r

It la cromatina r.ecita al .qerr.-nl\'c.

Los paciettes cotl esta enlennedad, qtre no tier'er esta traslocacin, presentan orrtls
rt rariatrtes de rearreglos eritre el crornoson:a I t lcs cromosames 2 ..' 22. Ello es interexsnte,

6 iotqe los lon inr'lu.-rados e estas traslocaticnes en fas crolnosoms 2 r' ?7 contienen
B los genes qtre codican para las caderas ligeras kappa l lamlrda de las innitinoglobtLinas,
cr
.respectir.antente.
 198

Mecanismos de reparacin del DHA

Consideraro que todos los organismos estn exptrestos a carcingerlos, et natural que
todr',s posean sistelnas rie rei"raracio del DNA. Dichos sistemas c{r}sTan de camplej,:s de
protenas que recorren de forma continua el DNA I'son capaces de distir:.guir difererrtes
indoles de clarios; dependiencio del tipr: cie mai se eirciende una '.,ariedct di recrnisrnos
rle repararin. Pr.rr trntq en la gran mal'oria de I,:s casos donde se produce dano al D,
ias alteraciones o errores soir reparados por urlc o varios c-1e las cinctl dit-erentes ciases ,je
sisterras de reparacin {figura 9-7j:

BER fdel ingles 8r-se Excison Rr.tnir): er este pr(eso, las bases daiiadas son rernor,ir-iils
ror accitr de rrut giicosiclasa. que rornpe el e:rlace errtre la base daaela r, I.: rihcsa r
la qrre est tnida. Adems, se eliminan varios cientos de Lrases ms tarto e* dirercir:
5' como 3' del sitio de dailo 1' una DirA-polimerasa de reparaci: rellena este espalia.
Este mecanismo entra erl accin cu:ndo flta la base; cuando ha1. lrases daiaclas por
oriclacin, dando origerr a la 8'hidrrx-drsoxig.ranina [8L)HCJ, o ruarrdo se rrlpe r]l]i:!
de las cadenas clel IINA. Este tipo de dao se senera en forma espontnea p>cr estrs
r:ridatir,o, luz L o por agestes iriqtrilantes.
iYER lciel irrgls Nurleotde Exc.sior Repair): en este proces$ se elimirra el tucletido .ryr-
pleto p.lor accil de ur,a DF+Asa, que rompe lcs eniaces entre fosfatos r, rihosas. Al igu*l

[^---r-r* I Fi:icgs " LuzUli

I
mutagnkos
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Quirrit*', ' Redicles libre:
A " Etpecie: rtctivas ce exgerc
iW . Asenies alquilantes
*
FBS . De crgen bioiog!ro iafiai+xinai
..- -:-
H
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w 3 cg's5 ' V,rus {VPl, He}'at:ti5 fi
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Anrplifr ccior:e:, cieiecicnes
Translocciones e inver:icnes

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i*.***il 14.,+--:^*--
lvlutL'wl lt) -..-+",-l^-
rr(li iLioiEf
fr4*C!fica<ir cie ias bses niiroger:ada:
iig

'*
iEE Formacin de riminas
*ffi Ruptura de una cadene
.g
C1
o
ffi Rupiura cie doble cdena a

@ o

ra
G
Itt""'"".'.*l
I reprru(ron I
EER; Reparacin p,:r escsin cie basrs
NER; Rerrrin por escisin Ce nuclectiios I
HR; Reparacin por recor:rbinaan hemloga t
NH[J; Beparacin oor unin de exiremos ao homicgcs
k
MR: Rep:"acin de mal apereBmiento
G

t
Figura 9-7. Mutgenot i'ipos de dano al DhlA y sus sisternas de reparacin,

!i*.REn,Zeldb&hAciandro,odSlhs@le,P.d. lntrd&slqELch!'6(3aed)rJ,@.Ci nixEdi@iblElMar4l*ao.2!;3.PECrsidrryLlcb13i&r2al17

CilLre!l i 2013 Eorroi. FiI!Ll-ero A'nqhE.e*8"
 que eil el mecanismo anterior, se eiiminan r.arios cierrtos de bases alredeclor <lel sitio del
dario, que cles:trs son relienados por ur'a flNA-polinrerasa" Este mecanismo se actira
par reparar dmeros de pirimidinas r.'ecinas unidas de forma covalerte intracdena,
como los dmeros cle tmin o intercaden! como el CPD fdrneros de ciclobutar,:-
piridinal o los fotoprotJnctos 4$, generados por iuz L. Este sistema tanbin elimin
Y rePra la forrnacin.de acluctoq que son eiprodu*o de Ia unin de dc,s m6lculas;
tn,este tasq entre las bases nitrogenadas -r los hidrocarburos ciclicos aromticos, *rnci
el benzopireno.
H{ {elel ingles Hornolagaus Recombination F;rlp*ir}: este proi-rsc implica la sustiturin de
ia secuencia que se encuentra a asrl.os lads]s del sitio dairadc, .opiando ja secuencia c{e
ia cro:rtide hernara \ pr ta*t* slo puecle rJarse et clulas q.,e hat carnpletaclo l
replicacin del DNA. Este tipo cle reparaciir reqtriere d* *rr.irou,
prarticipail en la recr:ml:inacit r entrecrilzamieilto de la meiosis ".r;;;;;;il;.;;
I. Los daios sue c_
tir''arr este tipo de reparacir'l irnplican la formacin de enlaces covalentes *r;;;.-i;;J;"
cadenas de DNA.o ia ruptrrra simultrea de las dos cadenas de I)lriA. Lcs agentes qr:e
causan este tipo de dao son ios r.tris X v ageutes {e usc frecuente en ia qtrimioterapa,
cstrlo el cisplatino o la mitomicira-ts.
NHEJ [de'l ingles Nan-Homolog*us
lnd ]oning]: este tipo de daiio [de las clos cadelas .le
DNJ tmlrin puede ser reparaclo por ur) p*roceso denornirado tinin de dt:s erffrefiros
nc hornlogos- Este permite unir dos e-rtrmos, pero al carecer de rr naclelo a terr-
pla.d? {omo en la reparaciu dirigida por r*.or=rbioracn homioga, strele percierse
rx}-
terial gentico. Este. proceso requiere de ligasas t de tra cinasa Jependiente de DjrA,
-'
pa.Jt9 del complejo de protenaJ;deniificdrr cle ios *"**;r;;;.i*-.'
.S.,"1Tfl
-h'IR
fdei ingls Mistnatxh R*.pttir): e este pr*ceso se rernlrel:er ls bases {.r* hac*n un
mal apare*rnientq (otno C cr:n A r.C ig" I atrrlqu tambir elirnina ir. bur*, q.r"
tJrnal h".rq.ltlq o asas que se pueden fonnar en ia cadena templado dtrrarte la re_
plicacin del D$iA. En este caso partjcipan DNAsas t polim"ror". La rnal,or parte de
las alteraciorles que se corrigen pr fu{R i* g*r.*ru* .oi *rror., ;i;l; replicaclon
de DNA,

i= En estos r-Jiferentes sistenras de reparaci&r perricioar rns de 5 ge!]es, que coclificer]

fjfit
las prctenas v ettzitt:as participantes. Si h;er muihas mutaeio"d o *lil" ca* perdidi <le
ftncin en estos gees soo letatreq Ia deficiencia cle alguras de esras p;"L;;;;"'*"*.iu .o*
.[a aparicin de cnceq c]t1o ocure con BRCAi, una-prr:tena que r*, p;.
s
A-f rjri.*-
o de sealizacin de daiio por ruptrrra de doble .*d*r* q.r* r* asocia cor cncrr cle rnar:ra.
."
,{1go se*rejarlte ocurre corr BRCA2 que se vircrrla .r, .rr*., de mama de or..-ario. Gtra
,,

.F
dlJas protenas relaciondas con los procesos de reparecin es el fr.tor d* a*.puJ"
pS3,.que fbrr-na parte.clel sisterna que resporlde cl dao al Dl. Corno se
t) ver .;;*;";;
a detaiie ms adelante,las mttacionL *r, t proteira.. pr.r"rrt *.*.i:b* d. l*',r*;-

C res hurnanos. Estos dos ejemplos pone, de manifiesta l id;;;";;il1";li.*rri*r.ro"
c
't!

de reparacin del DNA iomo meianisrnos de proteccir contra el cncer.

t
lt

a PROMOCION Y PROGRESIN
E

l
tt EI crigen de} cncer se explica a trar's de un proceso err el gue se reconocen a! meros tres
tapas: iniciacin, promotin r progresitr
[figura 9-8]. Desde la primera aiteracin cle ia

;il,l$i.!1:llf"*i5i,#;j'if"lf: Faci rh{!e. Edr',r:i i!r. &N

?fX,,?'f: ra @nrba huhan r5a ed ) r-:i. o F.. r,x: n1a.r6r rdeo. Flesr iveb 13 Md 2017
 2AA

@
:,-

lni<iacin Promodn Progrrsin

ftlutarin Condiciones de! Mutcicnes

primaria rnicroarbiente secundarias
que protnue!/en y aparirin de
Ia praliferacin un fenotipa
<omo inflan:acilr tumaral
o laceracin

lnstantneo Etapa prolongad'a Instanineo

y heredable. que irnplica varias y heredalde
Fenoti:o relular d<adas. fenotipo tur*oral
transforrndo Requiere que los maligno
estrnulos se presenten
con una periodicidad e
intensidad especfiras

Figurag.Tres etps que ronduren al cncer Las lteraciones aIDNA se prentan en la etapa
rJe y
inciacin en la de progresin, La segund etapa de pr*gresin favorece la probabilidad de
que se presenfe la tercera.

cromatina hasta el estblecimiento de clulas con toclas las caractersticas dei cnce se
rlelrerr strperar varias etapas que tra*sctlfferr a io iargo de tarios decenios. Por tanto, si i;ien
en humanos las enfeneclrdes rreoplsicas suelerl presentarse a partir del qtrinto deceliirn
de r'iJ, se cofi-cidera qre lers e',-e:tos iiliciales t l,:s prccesos de prornccirt ocr-rrrerl r1'!
deceni*s altericres.
n
!l

c
INIIACfON tr

i
ij
En esta primera etap ocurren las alteraciones prirnarias al Di{, qtre resu}tan cie ia exlro- .
sicir a agetes coo la iuz Li!', rayos X, o *tutgenos qtrimic,:s c bioigicos. Ei el'erlto G

es inrnediato, pues ilna yez rlue la alteracin se fija en el gencma, e[ feriotipo ascriado
se manifiesta de irunediato. Err general, en esta etapa las ciulas afectadas adquieren rrir 1!
B
frnotipc "trarrsf-ormado", or 1o que se r,relven ir:rnoftales. presentafi una ruayr tasa d*
tEE
rroliferacin r, s*elen crecer en fcrma desorc{enada, Por estas razor!s. en esta fase, de
rlr?rera histoigica se distirrguerl corllri r:eoplasias lra ciisplasias. t

u
PROMOCION e
o

Los primeros estuclios sol:re el origen la er.oircn cle entermeclades *eorlsicas se lle-
'' E

l?lon a cabo en el crcer ,jrescroto, que desarrollaL-ran los deshollinadr:res de Lonclres et

tisG. Rubn Zenrcra Odls, lcFdrc. d G6er GoMi Patida lrrdlui a o.r& hlEE i3 .) s.r. O.i , Mx: EditodarEIlJ6 lee 7)1a FdlJl@ry !ir! 13 iiae) 217
._ rcn . :l1i E-i J,i' i u',u' Vmm( Ar r!''. rp.eld
 175" Ftre el mdico Isaac Berenhhrm, en 1982, quien postui la teora de una carcinoge-
nesis er:..tres etapas, al estudiar la carcinognesis en un rrcdel< experimentai mrrincr'de
cncer de piel indtcido por benzopireno l.a,bsenar el efecto promotor de la exposir.:in a
irritantes, corno el aceite de crotn fun planta del gnero eu.phorbia).
En 1975, Eruce Ames dise fl essal= corl cepas de Salmowll2, cofl lnutacior:es
ptlnttrales en enzirnas necesarias para la s:rtesis de l*stidina, haciendo que o pucleran
crecer en rnedios sir este aminocido. Al expcner dichas bac,terias a comptrestos capaces
de proclucir nrutaciones, atrgunas sufrial cambios en sr NA, qre rerrert.rrru de lai mu-
tacir:nes ptrnttlales, hacienclo pasihle que creciera* e rrl medio sin histidirir.}'a qre rfi-
chos carcingenos sor activados For P450 hepticos. Aes describi que al pre-incuhar
los compuesios con ho:uogetaclos de hgado de rata, que rontienen lcs P45 actir.oq i*
bir-transfbrmacin podria ocurrir iru uua.Esta prueba fue de grau utilidad para distinguir
ertre initiadores, cnle el henzopirer)or r pro$1r)tores. cotrl el aceite de crgtn.
_ h'lientras que el be*zopiretro s prcmuere ia aparicin de colonias dt Sahrwnella. el aceite
de crotn no io hace. De esta maner se camprob que ha1' compuestos como el aceite {e
crotIl qtte suscitan el desarrollo del cucer, pero no son capa(e; de indtrcir mutaciones.
Nluchos de lCIs prornotores de cncer producen irrit*cin o el:ocan procesos de in-
flamacir crtca. Otros estimularr la proliferacin i: protegen a las clulas de la muerte
pcr apoptos tal es el caso del estradioi en el desarrollo di cncer de rnama. De igual
l:llaaera, la abrasit r" el dafrc, tis*laq que inducen un continuo procso de regeaeracin r.
cicatrizscitl, se asocial) con etr desarrollo de tumore" corrl es el caso de los-melaro*nr.
,{lgo semejatte curre corl la inflarnacil indtcida por Helirobacter gtlori *r, 1" *,r.o*u
gstrica -r'' el desarrallo cle rncer de estmago, o crl la asociacir, infbccin con e]
virus de la hepatitis C -r' el desarrollo de cacer heprticr. "rrtri"lu
En general. los ag.entes rl el'entos promotores se mocian con Ia prodrrcci* de seales
que es[imulan Ia rrcliferacin relclar protegen a las ciui:s transformaclas de ]a rnuerte
-r.
por epoptcsis.

E
La pregesin irnpiica que las clulas que de firl,leia origirzal presentaban slo una o das mut:l-
'n cioneq ql.re ii'::ptrlsaban ulla rnayifr prolifrraci 1, rirl arreglo tisular aberrantq ar.lquieren ,riis

rrtltacines o alteracjones epigenticaq que les conf,eren ull fenotiro invasiva ri:etastsico.
* 3,.
La progresin es por tanto la fase que detennina que una ceiula .or, ,rr fenotiio hiperproli-
t?ativa ]' cotl resistencia-a ia apoptcrsis se corlierta efi ccerosa. Por lo general, *iu fur. ,*
5 asocia con la aparicin de inestal>ilidacl genmica respor)sable r.1e amplk.-aciorres, cleleci*-
6 rtes, fusercitlnes 1 trasiocaciones crarnosmicas. La progresin es la fase c|nicamelrte
6 se caracteriza porque lrs chlas tun:orles rompen las memtrrnas bas*les, se rascularizan 'isible;e

s
E
ingresan al torrente sanguineo 3, lirftico. Se inr.adeu prirnero grnglics linfticos cercanas al
a
tumcr v al firal ha1, metr.stasis a rganos distartes al lugar c{e origeg

!t Cr)rrlo ta se ha rrrenciondo nte, trra caracterstica de las cltlas carlcerosas es sr hal:i-

1
e lidad de prorrlover el crecir:riento de rn rbol tascrrlirr que alirnente al tumar. Esta pro-
 piedad es de gran importancia. no slo porqre cotr el aporte de tutrientes el turnor crete
e forma ms rpida, sino adems, porque a ffar's de estos vasos, las cluias cailcersas
tienen acceso a la circulacin _r, por ende pueden cliseminase tbrmando fitetstasis. Est
diseminacin r,asctrlar cle las clulas maligras es responsable de ms del !15-q+ de las tnuei'
tes por cncer debldo a la invasin ttmorai de rganos ritales.
i.a angiognesis trrnoraIse procluce er] res;prresta a la hipoxia. Cuatrdo la rnasa tut{:}-
ral alcanza .rri dimetro de 1 crni, la difusin es incapaz de mantener un a'rorie adecuad,--,
rle nutrientes _.,. oxgeno. La caida en la ten-sin parcial de c,xgetro es cel:-cada por una enzi-
rna que de rnarera normal hiCoxila dos residuos cle prolina de rn factor de tral:scriprir:
crtirlo pare la respuesta tistlar a hipcxia, el factcr HIF- I alfa {hip*xia induced {actor, pd)t
sussiglas eninglesj. En presencia de oxigeto la prolil-lti,-Jro].ilasa lidroxila a HiF-l ifa,
esto permite qile sea recrlctido por ia proteina voir Hippel-Lirdt, ull colrlpolrente de
irna trbiquitina E3 ligasa, ura elzir:a que rdicicna el pptida ubiquitina a proteinas que
cleben ser destrtidas por el rroteasorna. Par talltoi en preserlcia de oxgerto, el fctor de
transcripcin HIF-I aifa es hitlroxilado, marcaclo con ubiquitinas t destruido ett ei protea-s,:-
na. Sin embrargo, cualdo nc, ha1' oxgenr: suficienie, HIF-1 alfa no es hidrc,xilado v >or iatrtt:
no se destrtn e. Entonces, HIF-I alfa promueve la transcripcin de utra sere cle iactores scth:-
L'rles con actividad angiognica, sienda el factor de crecimiento del endotelio vasct:lar f,Ef]
el mejor estudido, Esta respuesta ilo es exclttiva de las clulas (an(er{lsas, de hecho todas las
clulas expresn HiF-l alla 1' por tanto pueden prolrlorer arrgiognesis^ Esto es reler,attte eu
procesos fisiolgicos, (filo ia remadelacin i' ciratrizaritr tisular.
\{utaciaaes que elirninan l rncin tle ia protera vou Hippel-Lindau c,tltducet a rir:i,
ia::na familiar de ttrnores del sistema nen-ioso 1'tejidos s*ciados. clno hemangioblastillrifi
retiniaro o del sisterra iten'ierso central. qtlistes v turuores pirtcreticos v fe*cronicrcitonrrs.
Ademq se ha docurnentadc qtre las cehlas de cncer maligrrc, tienen ai.terad* el slstema de
clestnrcir de HIF-} alfa 1. por tairto produceil ilna gran cantidad de ftctores angog*cos.
(r)filo l'EGF,, an en preserrcia de oxigeno. Ell, ira ller-aclo al us,.: cie alticuerpos [i-=oma el lre-
racizrrma[:] que seflrestrat al \(}F t prer,ienen que se ulra a su receptor, as cornc a tiiiz'ir
irihidores de ia r:inasa (corno el sr:rafenil:J, que inactivan a la cin5 Fresellte etr ei recept*r
cle \EGF, Lstas estrategias hatr sido eficaces e:t carcincma renai.
i
An se clesconoce el mecanisfn qtre conduce r la s*L',reexpresirt iie \ECF 1- tt's E

factores angicgnicos en clulas rnalg*as, pero es ciara qile esto no se debe tri a filuiacic'-
=
rles erl r-orr F{ip:ei-Linciau ni en HIF-l alfa,
t!
-J

Ilc++oooco
oNcoGENEs
r ooc +oco+ooooo+o+c+c oo+ooo++++o

.E

a
e
s
El trrnino ol]cogenes se aplic ai inicio a atgunos genes de los retr*t'irus {virus colt Lrl l;

gerlonla de RNAJ que tienen la partictrlaridad de tralrsforrnar o irclttso malignizar a las a
cltlas cultir,aclas in ritro )' que, cor'siderando su origen, se icientificaron collto s11rrrS 13
(
E
viales [genes v-oncJ. Despus se descubrierr:n geres celulares, cuya secuencia presetrt:r
una ,n.,!. *ita honologa col los genes riraies. qrte eIl ocasicres diere eit ineil.-ls ciei i 9o.
Todos los ger:es r.irales paseen iranrI,:gos celulares implicados ert i'as de selalizacir
asotiadas con la proliferacin celular; para distinguirlos de las formas virales reciben tl


prejo [c-J indicatit,o de su origen celular [c-u.nc] o profo-oncogenes, \.'a (-]ue ai mttt:r se
colnprtsir corno las r-ersiones ',-irlies, irirpuisando la p'rr6lif"t*citr -lesco:trolact e i:1r-,1,-- E
ltl
ciendt: trn ferotipo transformado. t

ca/nl : ii i3 Ea;i6r' r nhr". I (Pio rl ans r+re:

 -d'v- .ft
23 1'
1"
,.,1
'1L,i':'aq.*Fr 't . -.'

- Cnro es qu! la.expresin de todos los orrcogenes resulta en uR fenotipo de proli-

tbracinJ El estudio demllat{o de los Froto-ocogenes puso de rnanifiesto qu. todo" son
miemlrros de los sistemas de trarsmisin de seales que psr io norrnal encierden ta proli-
feracin celular La figura 9- muestr un esqilerr,, *iroplificado de.,rr* * las principales
r'as de sealizaciil, que responde a los estiritlos proiiferativos rlediados por i*.to d*
crecitnierto. A cada_tr.el-. desde los f-actores de crlcimiento, sus receptoreq ias prorenas
qtle mediart y amplifican la seai intracelular r- Ios efectores finales del ciclo cel*lar, se han
identificado orlcogefies relacionados con ditbrente tioos de crcer en humanos. En to$i:s
los cases, tao de ios aleh:s qr.re coclifica prra estas prote*as srfre fina mutcin putual
con ganailcia de funrin, haciendo que la r,a de seiralizacin responcla cotl rnalor inteilsi-
dad, rtrs ciurarin o incltso con anbas caricterjsticas a! mismo tien.lpo.

a
=
+
a
't=

=
C-myc: linfoma
aE L.myc: pulmn

ii

I
Proliferacin
a
eelular
t6

s
e
Figura 9S' Protoon(ogenes y oncogens. EI esquerna rnuestra la secuencia de protenas gue
tt participan en las seales de proliferacin celular activada por factores de crecinilnto, como el
G

factor de crecimiento semejante a !a insulina tipo uno fiGF:1).tn cada uno delos compon"nt*,
de estas vas se indiran algnos de los tipos de cncer hurnano que se asocian con rntaciones

6 en los genes indicados. rcamasGl: sarc'omas asocidos ron eltrao gurbnt"rti";i. -- -

 Mutaciones puntuales y Bas

El misrno efecto se logra con la amplificacin gnica. \ale la pena mencionar que entre to-
dos lcs proto-oncsgeoes los mernbros cle la familia Ras se enr.:nettran mutados er: ei 50]ir
de todas las forr:as de cncer er humaaos. La frecuencia con la que uno de los tres selles
de R.as est mutldo eri rr1u1' r'ariable, por ejernplc, inientras qtre el g0o de ios trrnrcres
cle pnr:reas presenta una forrna oncogenira de K-Ras, el 5q de los tunores de tiroides
presenta fbmras oncognit:as ,-Je H-, K- o N-R-as.
De hechc, el esttrriio de las mutaciorres puntuales en H-Rs sin,i p',lra elltender l
taturaleza de las rnutaciones cr1 gatancia de funci:t. El :rrirner oncogn hr-lmano ctre
H-Ras se aisl de trn ctirtcer de r.eiiga. 'A1 aislar el ger: r estrrdiar su secuecia, se encouti
ciue tenia u14 secuencia de bases casi idlitica a la lorma ',.iral que produce srclnils 1'
leucernias en ratoils. Ai comprr lss secrellcias errte ei ger H-Ras r el clncr:gr1 presrl-
te en el tufiir, s ncolltr que clifieen en el codn 12 CilC p*r CLIC, que carnbia ei
atninadcido de glicina por valina [12\,J. Los esturiics stbsecuentes pennitieron ilegar a
lassigtrientesconclusir:rnes: Ij slc lrs mutcionese* loscodorres 12,13,59 v til ciel gen
H-Ras le confieren la capacidad de t-ar:sfonRar a las clulas clel epitelia de la vejiga; 2J
estas r.ersioues oncognicas de H-Ras se ptreden aislar de cualquier ciuia del ttrnror; 3j las
clulas n,:rmales del epiteiio cle rejiga cercarlas al trimor slo presentar forni:s sih'estres
de H-Ras; 4J aunque la aparir:ii: de una farma maligna del onct:gn R*s t's un e\.rlt
irriciador importante, llo es i*ciispensable en la progresin, va que no todas las ceh.ilas
tulrarales corxe1fi la exgrresin del oncogn.
Ho' en clia existe utt creciente catlogo de las mutacioies somticas o germinales r1*
los ns de ?0 oltcogees cor:ocidos; rute conoci*riento ha perrniticla asociar *rutaci:*es
pt-tntuales particulares ira sio con c:rcer eir un rgano particular sino incLsl] crl suLrti-
pos de la e:rferraerlad. Estos esti,rdias de asociar.-irr han resultaclo de gran 1ltilidad clinica,
pttes puedeu ser empleaclos para predecir el curso de la eafermedacl e incluso orientar el
trata*rientc rrs aclecuado.
n
=
e
=
GEHES SUPRESCRE DE TUMgKg c

Ivlientras qtre las orl{ogenes son grrotenas actiras cc}mo resuftado cie nrutaciotles cr: ga-
nancia de fu:rcin, existe ur) grupo cle genes con ur) conlprtamientr recesiva que se ge- a

nera par mtttaciones co* preiide de funti* de ambcs alelos. Los genes supresores dirigen L


la expresin de protenas r.itales qtre participan en el control de ia proliferacin celulr C

con ttrla fu*cjr complementaria :r la de ias proteinas codificadas por los proto-oncogerle-.
t
trfientras que los proto-oncogeoes activan Ia proliferacir, Ias protenas codificaclas por tEo
gens supresores de ttnores act*an cclnc sus fie*cs. Esto explica por qu su co:tribrrcirin

a la carcinognesis depende de titre lcs dos alelos estrl afectados, generando una prdda E

total de los mecarismos de freuo tanto de las vas de seilizacir conro del corttrol tlel
ciclo ceiuiar en si. Thmbin se iran identicado genes silpresores de turnores/ cr:.a uncir: a
est ligada con ios rnecanisr'os cle reparacin del dao ai DNA. Es interesantsrlclrar rlue
a la fechir se L-cllff,cel poto rrrs de i0 gees slrpresores de tulo-es, conrparad.s co ios E
a
ms de 20 oncogenes hurrirnos.

U+cr.Rube.Zexleilh aeiddo andGrefe.&ibz Pdd i!d!@6oe6genelh!at3a ed).tJxi@.C.F.Mx EdiloEr$arifleho 2Or3 Pu6i6?a r'+b 13nbrd217
r (' a\:'. 2 - ? E:.ii' E /r',r:1. c rr.?!s 1..e..",
 Retinoblastorna
La obsenacjr cle Qtle rglsntes co. alteraciotes constitutir,as de u crorrllsorrra 13.
representada por deiecion cle la regin qi4. clesarroliaral retinobiasiornas, permiti sos-
pechar que el gen Rb catsante de este tipo de cncer se e]corltrffba en este locus. Sin em-
hargo, no todos los pacientes cor) retiuobiastorna preserltan est alteraci* crornosmica.
Ha1.' que distingr"rir dos ccrdiciones de la enfermedad: li er los pacien"te: {:or1 turnDres
espordir--,os, todas las ciulas son normales t por tatto deben ocurrir rnutacicnes con or-
dda cle fttcit en los clas alelas clel getr Rb er el rr:ismo retinoblasto, y 3J en las fcrrlt's
hereditrias, los pacieJrts portr'i' ilil alelo de R[r mttado carerrte de urrcin ]-, por
tanto, er: cualqtrier retiroLrlilsto que adquiera rrna lutacin cor >rdir{a de iurcil-r er: el
nicc aleio ctivo se inicia Ia carcinognesis,
E:r el deceric de I970-79. el genetista Atfiecl l\r:rdson propuso que lc,s pacientes coir
lormas familares de retir-roblastoma. al ser pcrtadores de t* alelo deficiente, erarr rr1s
stsceptibles a clesarrcliar retinoblastoma por iln segundc e'r'ento o "hit" c,"rando se muta el
tinico alelo funciocal de R[r que prtar]. Esto erplic ia rnarcada diferencia en aparicin
de retincblastrna esr*rdico, comprrr*cl cn la fornir, famiiiar.Tarnbin explica la razt
de que er las fcrnnas familiares se pueden erlcontrar turnores [rilaterales e ircluso en otr
rganos, )'a que el aleio qu pcrt Ia nutacin heredad esta preserte err t*das las ciuias
del organisrno. En Ia fol:na espr:rdica, la tecesidad de ilfect*r a ios d.-,s alelos par que
se pueda desarrollr el retinoblastoma es un e\-ento de ma-r' [:a.ia fiecuencia. Por tant*,
e-ste tipo e{e retinoblastoma siernpre es urilateral 1'r:o se asocia con la aparicirr de atros
turnores. Este priircipio se aplica no sio ai gen Rb sino tcdos los genes supresores r{e
tutnore r' pertuite explicar las caractersticas de las fornas farniii*res: aparicin temprilrul
del padeciuriento . enfermedad bilateral 1'presentacin de ctros ttrnores. En las florrni,s
hereditariag clonde los pacierrtes adqtrieren tn aielo clisfurcional de cuaiqtrier gen supre-
sor cle tttltcres, un segundo esetlto o "hit" ccincide siempre con la progresi,iri a f*rmas
ms agresirns de cncer.
El gen de Rb cadifica para ua protena con 9?B minocidcis,llarntrc{a tanlbir: ptrCr3-
c
R que se expresa en todos lcs tejidos; existen otros dos genes que codifican para pro-
tenas, rienontinadas p1{i7-R[: v pi3-Rh. cor ftnciorres aniogas. Una pruet:ra J. pr.-
{ "., rie
s ticipacin en la etiologa cle la enfbrmedacl es el hallazgo cle mutaciorles rorl prdiefa
E
ftlncin. crrto deler--iones de los e].rles Z I r' 22, arlr)que tmbiilse presentan mutacioires
$
E
puntuales, colno ios carnlrios cle los rminocidos en las posicicnes leucina, fbnilalanin r.

triptfarto 56i, 66i 1' 76, respectivamente. Es igual de valioso el hec-lro cle qrre ia prr-r-
tena pl05-Rb est ausente en los retinol:lastofi].as.Aderns, cuando se introduce rr "ira
4
rlt lelo silvestre en clulas de retinolrlastcna e rlB construccin dande el cDNA de

g
pl OS-Rb est baio el conirol de un protrttor rnur' rctivo, se cancela el ferotipo rnalig*o r,
las clrrlas crecert de farma norrral. El gen Rb te el pririrer gen snpresor de turnores icler-

I tificado. Los estudios trolectlares revelaron que la Frrotera Rtr es un eiemento esencil cle
E
t freno del ciclo celtlar. Por ura parte, pl5-Rb cambia su estacJo de fosfisciiacin a io iargc
{
del ciclo celular. Al idcio de la fase Gl Rb se encueiltra utido a EZE trn factor crtirr-
ri para el inicio de Ia actividad trarrscripcional, qtle encierde la etapa de sntesis de D\lA.
g
Ctlando la cltla recibe un estnruio protif'erativq Ias cinasas dependiettes tle t:iclinas de
I
t la fase CI [L-DKZ, L]D4 r CDK6J fbsforiia* a pl05-Rb r con esto se libera a E?f e inici
6
la transcripcin de los e.lementos qre coi:trol*n la fase s [figura g-It}J

C.DLe't'j :1: Ec,r Er tai-i [:demo tu :.hr !r!:.ad

 2CI6

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l
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E2F inclvo E:Fplid,neritt
ibre, pc(a
t2Fhbrey
(Ytcd toialmente \:/
f.}
rtivo

A{tlvidd
transcripriona
re IL

Figura 9-l. Genes supresores de turnores en el control del riclo celular. E[ esquerna nluestr
tres bloques {nea punteada} separando los procesos de transduccin de estrnulos proliferati-
vos tcuadro central), su conexin con las CDKs que regulan el paso de la fase Gt a la faEe 5 {cua-
dro inferior) y su relacin con los procesos de reparacin del DNA (ruadro arriba a [a derechai. 4
o
Durante Gl ternprana, las protenas de Ia familia Rb mantienen unido e inctivo al factor del
inicio de la transcripcin E2F. Los estmulcs proliferativos ctivan los complejos de cinasa de-
pendientes de ciclinas que fosforilan a la protena Rb en dos etapas consecutivas, indicadas por a

las letras P dentro de circulos. Estas fosforilaciones favorecen Ia liberacin de E2F. que as pasa .
t
a un estado actvo. Los complejos de cinasas dependientes de ciclinas son regdads de forma a
negava por inhibidores de Is familias lNK4 Cip y Kip. Slo p21 se expresa en respuesta al dao
alDl.lA, gracias a la via de sealizacin BHCA/pS3,


lr-

Factor de transcripcin p53 !

c

t
LIn siadrorne artcsmico dominante asociado de manera cira a mrtcicnes con percicia
cle tuncilr de un ge supresor de tumores es el sncirorte de Li-Fraumeri. Er este casc',
t+
est ir'volucrado el gen p53, que codifica para un factor de transcripcin tbnnado pcr {?

cuatro stbunidades idrticas derivadas de la expresin de los dos alelos. Las nrutacii.rnes o
rue ocasionan la prdida de fu:ci:r se presentarr en el clornio qtre Ie perrnite utjrse al t

DNA en la regin de control de sts gens Llancos. Esti:s mttaciones stelen generar prote-

L'r[r u ZclelEDe Ae]no atuGbs&leiPld lldldnhosrbhBBi3 dl Mxi6 DF Mx EdbElBil.dllderno 2ai3 P,ifusr#r b i31,1'daii
:or!nri,i < 2al3 td rori' E: Ltr' (re. 4: na!rr ce.w
 27

nas completas. pero que tro ptteden unirse a las sectencias que recorloces en las regiones
regrrladoras.
Por lo general, el thctor de transcripcin p53 se acti$ en respuest al daa ai LlisA.,.
prornuetr'e, ettre otrog la produccin de la protena pZ I de ia faifa Cip, que iribe a las
rinasas dependientes de cir:linas {CDlGi que fosfbrilan a Rb ffigura S-i01. Su tucin es
esencial para fiarlteiler ua repliia,.-in iilrie de errres, r* qu. #ena ei pa=o cle C I a S, l*
cual da tiempo para reparar el dao al DIriA. LJna tez qtre caba el daq la actir,idad de
p53 desaparece--r tarnbia la del inhibidor p2l; estt-r petnite que el ciclo celular cantiae.
La prdida de f,trncin de p53 tieue un etbrto catasirfico pra el nrantermiento de ur
genelna libre de errores. pues rlo slo permite la replicacin de ur DNA con rrutaciones
sno qle favcxece qtte estas mutacio*s pasen a [a pragenie de la ch-rla que carece cle lil
fi.ncin de.p53. Este,proceso se repite tanta \:eces conlo las celulas sin p53 se dirrdan.
aumentado la probal-riliclad de acurnular rns dacs en ia polrlacin de ctlas turnaraies.
El efecta de las mrtacicnes en p53 es clominante. portlue fcrma un tetrmero corl toda-q
ls subunidades identicas, Esto quiere decir que si un lelo produce proteinas que no se
pueden tlnir al DryA, se forman cinco tipos di tetrmeros: normaieq ion las ..,riro suLrt-
tidades funcionales, -v tomplejos c{lr} uira, .*os, tres o las cuatro subunidades cieficientes.
cacla tna en na proporcin de 20sir. Esto quiere decir qce la chla con tn alelc afectado
slo tiene un poco rns del 20o,t cie la furcin narmal de frero del ciclo celtlar.
La prdida total de tuncin de p53 se asoria con el ircio de Ia fase de progresin, pues
permite la aparicir de una gran catidad de mutaciones. Esta situaciir iu
clula va tier:.e mutaciones en oncogeses gue de n:anera co:rtinua actir.an el"rgr*"*ii
cto."t"irt
EI gen supresr de tur*ores p53 est mutao en ms delS{l-.u de los tumores lrtrmanos de
cualquier tipo :,r' es_un tnrcador ge!tiro de mal pronstico. Adems cle pZ l existen otras
seis protenas subdiriclic{as en dos fainiLias {Cip l K}rJ, que ramlrir sier com inhibi-
dcres de L-DK. h{ttaciones ccrr prdida de-fi.ircr est*s otros inhibiclc,res ta:rbin sr
a,socljl] ron la progresin turnoral, al tener tr efuo equir.alente a Ia perdido de uticir:
de p53.

BRCAI y BRCA2

E ,tro sqcirame autosmico dominarrte es rl ftmiliar cle cncer de marra r. de or..aria El

a
rnapeo de lcs genes responsables de estas formas de clcer ller..o a la identi&cacin de dos
genes denorninados BRCA 7 2
.
6
1 {Brea.st Carer,lssociated). Dichos genes cod;fi."n p*i.
p-rotenas qe-participa* en el proceso de transmisin cle las seiales que detrct*t dani en
N
!
eI DNA v str funcin se.requiere para activ*r a qS3
{gura -}{.
E La idettificacin de i* ;;.;ri;iot cnc.r de mama cr:n mutaciones eft BRCAI es de
gran itnportarlfl,prlrilue a diferenrja del sndroane de Li-Fratuued. mlrlr irfiectente se esrj-
q
ml que hasta el i0o..6 de las *tuieres cott crcer de rnama es portadora di estas rx:tacic,les er
I

clulm genninales. Elto itiplica citle sus descerdierrtes p.r*den ser portat{ores de las mutacir:-
E
fle qlIe inactivan a BRCA1, \' por taoto es un rea para el conse;o gentic-o el seg*imiento
$ .t
oncoigico de ]as hiias de nruei.. con mutaciones rcinogrucas en este geri.
a
T
ft

E, ASPECTOS CLINICOS

u Flav varics indicadores clnicos que reiacionan las enfbrmedades rnaiignas ciln factcres

genticos.
,,,tt=,.rf-"+Ert*\ t
't'qrlt' ,*;lttt*.rt 08
j.,, ,.'
:1. :'i I

ERPIOA DE H ETEROCIGOSIDA D

El fenmeno de prdida de heterocigosidad se ha obsenado en padecimientos maiignos.

como el tumor de \'tihns, la netrrofibrornatosis v ia poliposis familiar rnltiple, iistados er
la figura 9-I1. En los rjos irltirnos, el procesr: maligno'i'a precedid,r de un turuor Lrerdg3rc:
teurofibrornas r- prrliposis. crrvas ciulas son heterocigotas para Ia rnutacir clel gen su-
preso de tumores;se requiere, para que hala transformacin maligna. que el alelo normal
sufra mutecin. Er otros tumores malignos consicferados canunes, corllo el de coii:n 1. e!
rle mama, ha'.- er.idene-ia de que tarnbitr' participar en frrrrna similar otros genes supres{',-
res de ttrrfiores.

CANICER Y HERENCIA AUTOSOMICA DOMINAIIITE

Existe una serie de padecirnientos pocc fiecuerltes er: los que el proceso maiigno se here-
,la de nlarler rutosmica dornirrante {$!ra 9-l iJ, sin embargo la frecuencia ccn ia que
aparecefi los procesos rnalignos depende c{e la enfernredad en cuestin. En la poiiposis
lamiliar del cc,lon, cuando los plipcs parecen en la juventud, se tiene la certeza de que
siempre se maligt:iza) \. se recomienda Ia extirpacin clel colon antes de clre esto ocr-u-ra.
En carnbio, en la exostosis hereriitaria miritiple 1' en la neurofibromtosis tipo i, slo al-
gt:ns de los pacentes desarrcllan cnce1 arlqile cofl rrrl iiecuencia superier a 1* de lil
poblacin en general.

Neurofi brornatosis Tipo 1

E:
Sndrorede Gardner
Exostasis rnltiple hereditaria Sindrore de von l-tippel -Undau e
Feocromocitoma Esderosis tuberas a
::)
Shdrorne de Peua-Jeghers Adenomatosis endcrina mlple .E

Turnor de Wilrns Sarrorna de Kapod
Mdanorna rnaligno: a) cutneo Carcinoma roideo noduler 'a
<on produccin de arniloide -s

ti
u-
c
B
G

pigmentosa Ataxia tdangiectasia !

SndromedeEloom Sndrome de Chdiak-Higash i G

Sndrome de Fanconi C

6
Figura 9-t Algunas enfermedades autosmicas dorninantes y autosomiras re<esi-
1.
?
vas en las que existe rnarcado aurnento en la frecuencia de neopiasias rnalignas. r

Rubn Zeldb OeiEs eiandm. 6nd Greeer tul Prica.

liffei. inu b .enh hoG 13a ed ). ln@, O F., tlx Edro a lltlil&eno. t13. Hdsi chr. VJeb 13 &1rd, 2a1i.
C$yighrO2O13. ldlcrel FMaulSdemo Ail hhb e^E
 De tados estos tipos de errfermedades existen tarnbin formas no hereditarias o es-
pordicas. La dferencia ettre ambos tipos de presentaciones del cncer se ha explicado
con la hiptesis de r-ue se requieren dos rnutaciones para transforrnar fia cluia irorrn*l
en tt:}a caftceros. La primera de estas mutaciones puede ser pre-cigtica o post-cigtica
[somtica amlriental.J.. rnientras qtre Ia segunda siempre es somtica.-Las culas normaies
clue stiren la rrirnera mtrtacin adquieren un fenoiipo intermeclio pre-canceros \,- cr-)fl
la segunda toman el fenotipo maligno. EI nmero de cltlas pr.-.urr."rosas erl un ieiid*
cualquiera por ic normai es mur: bajo,
','a qr:e la frertencia c{e las mutaciones sonrticas
es tartbin reducida, ex(epto en los individuos portadores de un gerr qe preclispor:ga al
cnl-e4 cofiio el retilrol:lastom. En este caso, todas ias clulas del te;io "Ll;,rco"
fcinro
la retinir] expresalr el ftnotipc interredio precanceroso. EI msdelo el'legtucia iyent,--r
o mutacin" oredict que "tos nctir.iduos en crienes Ia primera mutacin esTrer:edada po-
driat desarrollar ms de u' turr ea el misi::o ido, que puede prserrarse.a ei teiidu:
cotltralaterai 1' aclems se_preseta a urla edad mis t.*p.uir" qu"i*, formas espordicas.
El retinoblastofita sigue de mafiera exacta este comporiamiento e srls fornas trnilatera]
(espordicoJ v bilteral (hereditaria]. EI primero r.,1" transmitilse corno autosmica clo-
mjante, mietras que el unilateral es espordico en g0% de los casos. En el bilateral, i
edad pr.ornedio en que se marfiesta .s ryreror qe en el tulateral .r, ei primerr: har. er:
],
pr*rnedio tres tumores en la retita, rnientras q.ie *n el unilateral ei turncrr es rinjco,

SNDRoME DE cnctg FAMITIAR

Lcs cr:ceres corxiderados comr*es, conlo el cle r*ama v el cle caion. son Ia fila,,ror parte
de ias \ieces esporciicos, pero en las tmilias erj qre ha,.' r.arios iniemlrrcs atectaclos se he-
redan a 1:eces coll-lo Ltos*lics domiruntes. Ell alguiras r:casion*s la tetdencia farrrili*r
l-l cnce es esrecfic para. trn tejitia, nriertras que erl otras familias har, cliferentes
tipos
de neoplasias que afectan distintos tejidos; a esti ltira situacin se le clenon:ira sndrc,-
*
me tle cncer tarniliar. Lo tipico de este siur-{rone es: i} las eoplasiais riectan ciiferentes
E teiidcs en l*s miembros de Ia familia; 2J los tunrores op.r".*r, *k*rro. eclacl que la haLi-
ttlal; 3l,los ttrrores son multicntricss r, si el rgar:o uf..to.{o es par, con fiecuencia sor
hilatereies; 4J Ios afectados desarr,llat vari,:s tuores !rimsrios t-cn ms frenrenca clue
la poblacin gerteral; 5J el anlisis de ios rbales gene*lgicas sgiere herenci ailrsfilica
'
dominnte co ileuetrarcia cerana al sor.

*
rL
o Herencia autosrnica recesiva
E
Hal. i:lgtttras enferrtredacles malignas autosrricas recesi",'as
ffigrrra
g-]lJ eri las qi:e I:i:-,'
a "inestabilidrttJ cr,:rtssrrlica", es decir, ia frecuencia de rcrrrpimientr:s crJl:r*:srniros r- cie
E
I intercarnl'rio de cr,:mtides hermalas est aurnentada. En lgunos hat, adems. clefi.lierr-
tt cias inrutaitrias diresas o se eilcuentrall alteradrs los mecaaisrrro" d* reparaci* del
DNA. Todos estos paderimiettos tienet como denomilador comn q,r* , aiectacios

!
presentan diversos procesos malignos, col]lo neoplasias de pie}, lirfamas r lerrcernia agu-
h,t
g da, cor: frecuencia ftur.r superior a Is ohsen.ada eir Ia poblaiin general.
 21

OTROS ST.IDROMES GEI{T}COS Y CNCER

Se ha visto que ia frecuencia de tumores malignos es ms elevaela en individuos que tiener

ciertos padecimientos getticos constitucionales. En el sndrome de Dolvn, por ejemplq
la aparicin de la leucemia agucia es de 1{-l a 70 veces rnayor que en la poblacitr general,
,,. algo sirniiar ocrrrre en la trisona 13 r' en el sndrome de Klinefelter. En este ltimo, .tde-
ms, Ia frecr:ercia de turnores mamarios es tambin 1 r,eces mator que en los ir:dividtros
que no padecen de este sndrorne, r' aun rnayor en mosaicos 47. X)ry. En la tris:ma 18
ha'., una rnlror tasa de tumores cle \tilrx t er los iuclir.iduos ccn disgenesia gcnadal lnixtii
con carlcrtipo ,{5,X/46,X1, la iiecrrencia dei gonadoblastoma es rnul' eleraclr,

COROLARIO

Se -ruede decir qtre el conocimienta de los car:abios rnoleculares que colttrilrui'eti a Ia

formaerirr ,Je las enibrrneciacles neoplsicas maligllas ar,uda r la meciicina cuancl, menos
n tres ;Ispe.tos: il clasi{icar las tumores corl mal'or precisin tanto desde el ptrtto c{+
.,'ista clel diagnstico coino del pru:nstico.lo que ha comenzadc a senr ett la eleccin c{e
t'rreiores rnedidas teraputicas; 2J la creacin de mtodos seaciilt:s para predecir riesgos
en el desarrall,: del cncer: 1, 3J identificar }os prodtrctos codificantes por lcs ncogI1es r:
geiles suprp-sr:,res cle tun:ores, asi ccmo sts funciones en el co'trol de la prcliieraci* r' ia
reparacin c{ei DNA. pffra corl ello cliseiar estrategias teraptitics t-rs eficaces.

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