BLOQUE 1: FARMACOLOGA GENERAL

TEMA 2.

MECANISMOS GENERALES DE ACCIN DE LOS FRMACOS. FARMACODINAMIA.

DIANAS FARMACOLGICAS. RECEPTORES PARA FRMACOS. ESTUDIO DE LA
UNIN FRMACO-RECEPTOR. PARMETROS FARMACODINMICOS
TEMA 2: MECANISMOS GENERALES DE ACCIN DE LOS FRMACOS
FARMACODINAMIA

Dianas farmacolgicas

Concepto de receptor

Estudio de la interaccin frmaco-receptor --- mecanismos de transduccin de la seal

Parmetros farmacodinmicos

BIBLIOGRAFA
- Fundamentos de Farmacologa bsica y Clnica. 2 ed. Ed. Mdica Panamericana. Madrid (2013)
EFECTO DE UN FRMACO
 FARMACODINAMIA

Estudia la relacin entre la concentracin del frmaco en su lugar de accin y el efecto

farmacolgico que produce en los rganos.

Estudia:
Qu hacen? accin y efectos
Cmo lo hacen a nivel molecular? Mecanismo de accin

Solamente sabiendo qu hacen y cmo ejercen sus acciones podemos utilizar el mejor
frmaco
 MEDIADORES ENDGENOS

MEDIADORES endgenos, actan de forma especfica sobre un receptor, poniendo

en marcha una serie de mecanismos intracelulares mecanismos de transduccin o
sealizacin
Neurotransmisores
Hormonas (endocrina, neurocrina, paracrina y autocrina)
Autacoides (hormonas locales)

XIDO NTRICO
HISTAMINA
 MEDIADORES ENDGENOS

INSULINA

OXITOCINA
VASOPRESINA

NORADRENALINA
ACETILCOLINA
 RECEPTORES PARA MEDIADORES ENDGENOS

EL RECEPTOR:
1.- Recibe la seal del mediador endgeno
2.- Induce un cambio conformacional en el receptor si ste se activa
Su FUNCIN se relaciona con su CONFORMACIN.

Los receptores estn en EQUILIBRIO DINMICO entre la conformacin activa e inactiva

mediador

Conformacin inactiva Conformacin activa

Una conformacin activa pone en marcha una serie de mecanismos intracelulares: mecanismos
de transduccin, es decir, activacin de una va intracelular de sealizacin
 MECANISMOS INTRACELULARES: MECANISMOS DE TRANSDUCCIN, QUE DARN
LUGAR A UN EFECTO

3 pasos:
1.- Reconocimiento: interaccin especfica
(estructural) entre el ligando (endgeno o 1
exgeno) y el receptor.

2.- Transduccin: modificaciones celulares y

moleculares desencadenadas por esta 2
asociacin. Activacin de 2 mensajeros.
Amplificacin de la seal.

3.- Respuesta funcional: efecto observable 3

consecuencia de la modificacin de eventos 3 3
bioqumicos
 Dianas farmacolgicas:

Es una molcula a la que el frmaco se une selectivamente para dar lugar a un

efecto.

Caractersticas de esta unin:

Especfica (especificidad biolgica y qumica)

Saturable

Alta afinidad

De tipo reversible (as lo hacen la mayora de los frmacos)

 TIPOS DE DIANAS FARMACOLGICAS: CLASIFICACIN

1. RECEPTORES:
Canales inicos y canales inicos activados por ligando
Receptores acoplados a protenas G
Receptores con actividad enzimtica
Receptores intracelulares o nucleares

2. OTRAS DIANAS:
Enzimas
Molculas transportadoras: Bombas inicas
Material gentico (ADN, ARN)
 RECEPTORES de clase 1: CANALES INICOS

A. Canales inicos
Caractersticas:
2) Permiten el flujo de iones a velocidades muy altas: conductancia (n iones/U
tiempo)
3) Son selectivos
Estructura:
Son protenas que atraviesan la bicapa lipdica y forman un poro:
 Tipos de canales inicos:

Tomado de Fernndez-Alfonso M.S., Ruiz-Gayo M. (2005). Fundamentos de Farmacologa Bsica y Clnica

 RECEPTORES de clase 1: CANALES INICOS

PUEDEN SER DE DOS TIPOS:

A. Canales inicos dependientes de voltaje:
Sodio
Potasio
Calcio
B. Canales inicos regulados por ligando:
Receptor nicotnico de Acetilcolina
Receptor de GABAA, .
 Canales inicos activados por voltaje

Tomado de Fernndez-Alfonso M.S., Ruiz-Gayo M. (2005). Fundamentos de Farmacologa Bsica y Clnica

 CANALES INICOS REGULADOS POR LIGANDO

Son receptores de membrana

El receptor y el canal inico forman parte de la misma protena

La unin del ligando endgeno especfico con el receptor provoca un

cambio en su conformacin CIERRE O APERTURA DEL CANAL

Estn implicados en la transmisin sinptica rpida (cuando el receptor se

activa por el ligando la respuesta es inmediata, el tiempo de respuesta es de
milisegundos)
 Complejo Frmaco-Receptor-Apertura o Cierre de un canal
Receptores nicotnicos para Ach localizados en la placa neuromuscular o placa
motora
 RECEPTORES de clase 2: receptores acoplados a
protenas G

Son receptores de membrana

Interactan con otras protenas de la membrana celular (las cuales se
caracterizan por unirse a nucletidos de guanina GTP o GDP-
(PROTENAS G)
Participan en la regulacin de la mayora de los procesos fisiolgicos
Transmiten casi un 80% de las seales de membrana
Responden a una gran variedad de ligandos
Son receptores ms lentos (el tiempo de respuesta es de segundos)
RECEPTORES de clase 2: receptores acoplados a
protenas G
 Va activada por la protena Gs- adenilato ciclasa- aumento de AMPc
(a largo plazo: activacin de la expresin gnica, a corto plazo:
respuesta hormonal: adrenalina, ACTH, glucagn, PTH, vasopresina)
 RECEPTORES de clase 3: con actividad enzimtica

C. Receptores con actividad enzimtica

Los receptores con actividad enzimtica poseen actividad enzimtica tirosina-cinasa, serina-
treonina-cinasa o guanililciclasa
 RECEPTORES de clase 3: con actividad enzimtica

Sus principales ligandos son factores de crecimiento, citoquinas y pptidos

natriurticos

Estos receptores activan diferentes vas de sealizacin intracelular que

intervienen en procesos de proliferacin, crecimiento y diferenciacin celular,

inmunidad e inflamacin.

Constituyen una importante diana para muchos frmacos (insulina; Ac

monoclonales: cetuximab, infliximab; etanercept , eritropoyetina, )

 RECEPTORES de clase 4: intracelulares

Los receptores intracelulares son factores de transcripcin capaces de aumentar

la expresin de sus genes diana.

Localizacin citoslica/nuclear

Todos los ligandos de estos receptores son molculas pequeas y muy lipfilas

(cidos grasos, cidos biliares, molculas esterodicas: glucocorticoides,

hormonas sexuales, hormonas toroideas, vitamina D)

RECEPTORES de clase 4: intracelulares
Tomado de Rang y Dale. (2016). Farmacologa
 LUGAR DE ACCIN DE LOS FRMACOS

Otras DIANAS FARMACOLGICAS:

RECEPTORES
PROTENAS TRANSPORTADORAS:
TRANSPORTADORES DE SUSTANCIAS REGULADORAS
CANALES INICOS REGULADOS POR VOLTAJE
BOMBAS INICAS
ENZIMAS
ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO DE SUSTANCIAS
REGULADORAS
ENZIMAS IMPLICADAS EN PROCESOS DE PROLIFERACIN
ENZIMAS DE LOS PATGENOS
OTRAS PROTENAS
OTRAS MOLCULAS NO PROTEICAS
OTRAS DIANAS FARMACOLGICAS: MOLCULAS TRANSPORTADORAS
DE MEMBRANA Y BOMBAS
 Transportadores en la nefrona: Diurticos
OTRAS DIANAS FARMACOLGICAS: MOLCULAS TRANSPORTADORAS
DE MEMBRANA Y BOMBAS
 Inhibidor de la bomba NA+-K+-ATPasa
 Inhibidor de la bomba H+-K+-ATPasa
 DIANAS FARMACOLGIOCAS: ENZIMAS

Frmaco + Enzima: Alteracin del comportamiento enzimtico.

Inhibidores enzimticos: Reversibles o Irreversibles
Constituye el grupo mayoritario de frmacos
- Inhibidores de la ciclooxigenasa: AINEs
- Inhibidores de la colinesterasa: neostigmina, donepezilo
- Inhibidores de la HMGCoA-reductasa: estatinas
- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): iECAs
Activadores enzimticos:
Fibrinolticos
Inhiben enzimas que intervienen en el crecimiento de microorganismos
patgenos: antibiticos , antivricos y antifngicos
 Inhibidores de la ciclooxigenasa)
 Inhibidores del enzima convertidos de angiotensina II (ECA)

Angiotensingeno
-
Renina Inhibidores

Alisquireno
Angiotensina I
-
ECA IECA

Angiotensina II

AT1 AT2
FRMACOS QUE ACTAN MODULANDO LA ACTIVIDAD ENZIMTICA

Inhibidores de la degradacin de mediadores endgenos:

- Inhibidores de la monoaminooxidasa: IMAO
- Inhibidores de la catecol-o-metiltransferasa
- Inhibidores de la acetilcolinesterasa: neostigmina, donepezilo
 Accin del F sobre el R:
Perfil agonista antagonista
Potencia
Eficacia

Nmero y tipo de receptores

 CINTICA DE LA INERACCIN FRMACO-RECEPTOR

Postulados de Clark (1933)

1. La Unin Frmaco Receptor es un proceso REVERSIBLE
2. A mayor nmero de Receptores ocupados MAYOR EFECTO
FARMACOLGICO
3. La respuesta Mxima se alcanza cuando TODOS los receptores estn
ocupados

Ecuacin de Michaelis-Menten:
 INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR

Complejo Frmaco - Receptor = Actividad Biolgica o Farmacolgica

Afinidad
Capacidad de unin a un Receptor especfico: Formacin de complejos F-R
Se representa por el valor de KD o constante de disociacin, concentracin
de frmaco necesaria para ocupar la mitad de los receptores
MENOR VALOR DE KD MAYOR AFINIDAD DEL AGONISTA POR SU
RECEPTOR
Actividad
Capacidad de un frmaco ya unido para activar el Receptor
Especificidad y Selectividad

Magnitud de la Respuesta:
Proporcional al n de complejos Frmaco Receptor
Proporcional a la concentracin de Frmaco en la Biofase
 QU HACEN LOS FRMACOS?

Los frmacos van a:

En caso de HIPOESTIMULACIN.
Cuando la seal endgena esta disminuida (disfuncin) el frmaco AGONISTA
activa el sistema de receptores restaurando la funcin
IMITAN EL EFECTO DEL TRANSMISOR FISIOLGICO

En caso de HIPERESTIMULACIN.
Cuando la seal endgena esta aumentada el frmaco ANTAGONISTA bloquea
el sistema de receptores normalizando la funcin.
DISMINUYEN EL EFECTO
 CMO ACTAN LOS FRMACOS?

La mayora actan sobre receptores de mediadores endgenos del mismo modo que los
propios mediadores estabilizando una u otra conformacin:
 EFECTO FARMACOLGICO

Combinando Actividad y Afinidad:

Frmacos AGONISTAS:
Gran AFINIDAD por el Receptor
Elevada Actividad Intrnseca
Frmacos ANTAGONISTAS, pueden ser: ANTAGONISTAS COMPETITIVOS O NO
COMPETITIVOS:
Gran AFINIDAD por el Receptor
Carecen de actividad Intrnseca
Disminuyen o inhiben (dependiendo de la dosis) el efecto de los AGONISTAS
Frmacos AGONISTAS PARCIALES:
El efecto mximo es menor que el de un frmaco agonista pero presentan la
misma afinidad por el receptor
CMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLGICO DE LOS AGONISTAS?

Relacin entre:
MAGNITUD DE LA RESPUESTA Y DOSIS ADMINISTRADA
Curva Dosis Respuesta
EFICACIA:
Mxima respuesta producida por un frmaco (DEmx , Emx)
Depende de:
*- n de complejos Frmaco- Receptor Formados
*- De la eficacia del receptor
POTENCIA:
Actividad de un Frmaco por unidad de peso o por unidad de dosis
Se expresa como La cantidad de frmaco necesaria para producir la
mitad de la respuesta mxima (DE50)

A menor valor de DE50 MAYOR POTENCIA

CMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLGICO DE LOS AGONISTAS?
AGONISTA PARCIAL
CMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLGICO DE LOS AGONISTAS?

Pendiente de la Curva
Expresa la gradacin del Efecto del Frmaco
Relacin entre la Dosis mnima que produce Efecto y la Dosis que produce el
Efecto Mximo
Dependiendo de la pendiente de la curva:
Pendientes ELEVADAS indican que a cambios pequeos en la Concentracin
(Dosis) aparecen cambios grandes en las respuestas
Dosis Teraputica prxima a Dosis Txica
Estrecho Margen Teraputico
Pendientes BAJAS indican lo contrario
Dosis Teraputica lejos de la Dosis Txica
Amplio Margen Teraputico
CMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLGICO?
 CUANTIFICACIN DEL EFECTO DE LOS ANTAGONISTAS
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS

KD EFECTO

A AR
+
B
R
KB NO EFECTO
BR

Tomado de Fundamentos de Farmacologa bsica y clnica

MODIFICACIN DE LA CURVA DOSIS RESPUESTA DE UN AGONISTA EN
PRESENCIA DE UN ANTAGONISTA COMPETITIVO
 ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS

Actan en diferente lugar

Disminuye la pendiente de la curva y por tanto, el efecto mximo
No revierte aumentando la dosis del Agonista

KD EFECTO
A AR
B
+
R
KB NO EFECTO
BR
Tomado de Fundamentos de Farmacologa bsica y clnica
 CUANTIFICACIN DEL EFECTO DE LOS ANTAGONISTAS
COMPETITIVOS

Actan en el mismo sitio de unin al receptor que el agonista

La curva dosis-efecto se desplaza de forma paralela hacia la derecha, sin cambio en la
pendiente, alcanzando los mismos valores de Emax
La KB es la concentracin del antagonista necesaria para que haya que doblar la
concentracin del agonista para conseguir el mismo efecto
PA2 = -log KB,
a mayor PA2 mayor efecto del antagonista