Anda di halaman 1dari 23

APLIKASI PENYESUAIAN DOSIS PADA PASIEN

GANGGUAN HATI DAN GINJAL

I. PASIEN GANGGUAN HATI

Pasien dengan gejala klinik terjadi kegagalan fungsi hati (secara signifikan
terjadi perubahan enzim hati, ascites, ataupun jaundience) biasanya penanganan
pengobatannya harus diubah. Obat yang memperparah kondisi pasien harus
dihindari.

Gangguan fungsi hati akut merupakan efek samping yang sering terjadi pada
proses terapi obat-obatan dan sekarang lebih dari 900 jenis pengobatan, bahan kimia
beracun dan juga bahan herbal mengakibatkan kerusakan fungsi hati. Sangat sulit
untuk mengetahui obat yang dapat menyebabkan gangguan fungsi hati secara klinis
dan tes laboratorium juga tidak spesifik. Dalam rangka meningkatkan diagnosa awal
dan pengobatan pada gangguan hati, dapat digunakan data retrospective untuk
menganalisis obat-obat yang menjadi penyebab gangguan kerusakan fungsi hati,
manifestasi gejala klinis, dan karakteristik patologi pasien dengan DILD (Drugs-
Induced Liver Disease) akut (Li, Jiang, & Wang, 2007).

Panduan umum dalam peresepan obat pada gangguan hati


1. Hindari obat-obat hepatotoksik.
2. Gunakan obat-obat yang aman untuk ginjal sebagai pilihan.
3. Monitor efek samping obat untuk obat yang aman untuk hati.
4. Hindari obat yang meningkatkan resiko pendarahan.
5. Hindari obat-obat sedatif jika ada resiko ensepalopati hepatika.
6. Pada kelainan hati sedang dan berat dapat dilakukan pengurangan dosis
untuk obat yang dimetabolisme utama di hati atau meningkatkan interval
untuk semua obat yang kurang aman untuk hati.
7. Jika albumin rendah pertimbangkan untuk menurunkan dosis obat yang
ikatan proteinnya tinggi.
8. Obat yang mempengaruhi keseimbangan elektrolit harus digunakan secara
hati-hati dan harus dimonitor.

1
9. Pada pilihannya gunakan obat lama, obat yang dibuat dengan baik, jika
dalam pengalaman penggunaan obat menyebabkan gangguan hati.
10. Sedapat mungkin gunakan dosis terendah dan tingkatkan kehati-hatian
berdasarkan respon efek sampingnya (Wiffen, 2006).

Jika obat-obatan yang secara prinsipnya dieliminasi oleh hati pada pasien
kerusakan fungsi hati, ada beberapa pilihan dalam penatalaksanaan dosis obat, yaitu:
Mengurangi dosis obat dan interval pemberian obat tetap.
Menggunakan dosis normal dan memperlama interval obat
Memodifikasi dosis dan interval pemberian obat.
Jika dibandingkan antara pasien dengan fungsi hati normal menerima dosis dan
interval dosis yang umum, sedangkan pasien dengan gangguan fungsi hati menerima
dosis normal tetapi interval dosis diperpanjang maka akan menunjukan maksimum
dan minimum konsentrasi steady-state serum yang sama.

A. PARAMETER-PARAMETER FUNGSI HATI

1. Bilirubin
Dalam uji laboratorium, bilirubin diperiksa sebagai bilirubin total dan bilirubin
direk. Bilirubin indirek diperhitungkan dari selisih antara bilirubin total dan bilirubin
direk dengan persamaan; bilirubin indirek = total bilirubin - bilirubin direk.
Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi temuan laboratorium diantaranya
seperti: makan yang mengandung tinggi lemak. Wortel dan ubi jalar dapat
meningkatkan kadar bilirubin, hemolisis pada sampel darah dapat mempengaruhi
hasil pemeriksaan, sampel darah yang terpapar sinar matahari atau terang lampu,
kandungan pigmen empedunya akan menurun, dan obat-obatan tertentu dapat
meningkatkan atau menurunkan kadar bilirubin. Bilirubin dibentuk oleh aktivitas
biliverdin reductase pada biliverdin. Bilirubin ketika dioksidasi, maka akan kembali
menjadi biliverdin lagi. Siklus ini menunjukkan kemampuan aktivitas antioksidan
dari bilirubin.
Di dalam darah, bilirubin memiliki dua bentuk yaitu bilirubin direk yang larut
dalam air dan bilirubin indirek tidak larut dalam air tapi larut lemak. Nilai normal
bilirubin berbeda pada setiap literatur.
Nilai normal bilirubin.

Nilai Normal

2
mol/L mg/dL
Total bilirubin 5.117.0 0.31.0

2. Waktu Prothrombin (Prothrombin time)


Prothrombin time digunakan untuk menetapkan kemampuan membeku darah
pada pengukuran dosis warfarin, gangguan fungsi hati, dan dosis vitamin K di
dalam tubuh. Range kadar prothrombin time biasanya sekitar 1218 detik dan range
normal untuk INR adalah 0.81.2 (Thapa & Walia, 2007).
Nilai rujukan untuk prothrombin time (PT):

Nilai normal

Prothrombin Time Laki-laki Wanita


(PT)
9.6-11.8 detik 9.5.11.3 detik

3. Serum albumin
Serum albumin, sering disebut sebagai albumin. Albumin banyak terdapat pada
protein plasma manusia. Albumin penting untuk mengatur tekanan osmotik yang
mana berperan dalam distribusi cairan tubuh antara bagian intravascular dengan
jaringan tubuh. Albumin juga berperan dalam membawa protein dan asam lemak.
Albumin merupakan penanda spesifik terhadap fungsi hati, tetapi tidak terlalu
berguna dalam kondisi akut (Limdi & Hyde, 2003).
Nilai rujukan untuk albumin.
Nilai normal
Dewasa Anak-anak
Albumin (Alb)
3.8-5.0 g/dL 3.0.5.0 g/dL

4. Asites
Asites merupakan akumulasi cairan lymph pada ruang peritoneal. Asites
merupakan salah satu gejala yang tampak pada umumnya dari sirosis. Lebih dari
1,5% pasien sirosis menyebabkan terjadinya asites dalam setiap diagnosa sirosis.
Mekanisme perkembangan asites secara pasti belum diketahui (Dipiro, 2005).
Asites memiliki tiga tingkatan:

3
Tingkat 1: ringan, asites hanya dapat dideteksi dengan pemeriksaan ultrasound.
Tingkat 2: sedang, terlihat sedikit pembengkakkan abdomen yang simetris.
Tingkat 3: berat, tampak pembengkakkan abdomen yang besar (Moore, Wong,
Gines, Bernardi, Ochs, Salerno, Angeli, Porayko, Moreau, Garcia-Tsao, Jimenez,
Planas, & Arroyo, 2003)

5. Ensefalopati Hepatik
Ensefalopati hepatik dikarenakan akumulasi zat-zat beracun pada aliran darah
yang normalnya dikeluarkan melalui hati. Ensefalopati sering timbul sebagai gejala
dan tanda gangguan hati jaundice (timbulya warna kuning pada kulit dan mata),
asites (terakumulasinya cairan pada bagian abdominal), dan peripheral edema
(bengkak pada kaki dikarenakan penumpukan cairan pada kulit).
Tingkat keparahan ensefalopati hepatik menurut kriteria West Haven:
Tingkat 1 (Ringan): terlalu senang ataupun gelisah; kurangnya konsentrasi
Tingkat 2 (Lesu): minimal disorientasi terhadap waktu dan tempat.
Tingkat 3 (Pingsan): tapi tetap responsif dengan stimulasi verbal, kebingungan.
Tingkat 4 (Koma): tidak responsive

6. Enzim-enzim Transferase
Perbandingan antara AST dan ALT dapat menjadi tambahan petunjuk pada
beberapa gejala penyakit: ALT>AST terjadi pada gangguan fungsi hati kronis,
AST>ALT terjadi pada sirosis hati. Perbandingan AST:ALT yang besar juga sangat
berguna, jika >2 mengindikasikan gangguan fungsi hati dikarenakan alkohol, dan
bila perbandingannya <1.0 mengisyaratkan gangguan fungsi hati non-alkohol (Limdi
& Hyde, 2003).

Nilai rujukan untuk SGOT/AST.

Nilai normal

AST (Aspartat Laki-laki Wanita


aminotransferase)
8-26 U/L 8-20 U/L

Kondisi yang meningkatkan kadar SGOT/AST:

4
Peningkatan tinggi (> 5 kali nilai normal): kerusakan hepatoseluler akut, infark
miokard, kolaps sirkulasi, pankreatitis akut, mononukleosis infeksiosa
Peningkatan sedang (3-5 kali nilai normal): obstruksi saluran empedu, aritmia
jantung, gagal jantung kongestif, tumor hati (metastasis atau primer),
distrophia muscularis

Peningkatan ringan (sampai 3 kali normal): perikarditis, sirosis, infark paru,


delirium tremeus, cerebrovascular accident (CVA).

Nilai rujukan untuk SGPT/ALT

Nilai normal

ALT (Alanin Laki-laki Wanita


aminotransferase)
7-46 U/mL 5-35 U/mL

Kondisi yang meningkatkan kadar SGPT/SGOT adalah:


Peningkatan SGOT/SGPT > 20 kali normal: hepatitis viral akut, nekrosis hati
(toksisitas obat atau kimia)
Peningkatan 3-10 kali normal: infeksi mononuklear, hepatitis kronis aktif,
sumbatan empedu ekstra hepatik, sindrom Reye, dan infark miokard
(SGOT>SGPT)

Peningkatan 1-3 kali normal: pankreatitis, perlemakan hati, sirosis Laennec,


sirosis biliaris (Thapa & Walia, 2007).

7. Gamma-Glutamyl Transferase (GGT)


GGT mempunyai hubungan dengan saluran empedu. Peningkatan secara khas
terjadi pada kondisi cholestasis dengan peningkatan juga terjadi pada ALP, tetapi bila
jumlah ALP normal, maka mengindikasikan terjadinya induksi enzim metabolit hati
(Limdi & Hyde, 2003).

Kadar normal Gamma-glutamyl transferase (GGT).

Nilai normal

Laki-laki Wanita

5
Gamma-glutamyl
10-39 U/mL 6.29U/mL
transferase (GGT)

8. Alkaline Phosphatase (ALP)


Peningkatan jumlah dari ALP di dalam darah biasanya disebabkan oleh
kerusakan fungsi hati atau kerusakan tulang. Jumlah enzim ini dapat meningkat
tajam seperti pada kasus tersumbatnya saluran empedu. Peningkatan jumlah yang
kecil pada darah dapat terjadi pada kondisi pasien kanker dan sirrosis yang
menggunakan obat yang merusak hati serta pada penderita hepatitis. Kondisi lain
yang dapat menyebabkan peningkatan jumlah ALP adalah gangguan pada tulang
seperti rheumatoid arthritis dan penyembuhan patah tulang. Anak-anak dan remaja
juga memiliki jumlah ALP yang tinggi, hal tersebut dikarenakan tulang masih dalam
tahap pertumbuhan (Limdi & Hyde, 2003).
Kadar normal alkaline phosphatase (ALP).

Nilai normal
Alkaline phosphatase
Laki-laki Wanita
(ALP)
98-251 U/L 81-196 U/L

B. PERHITUNGAN NILAI CHILD-PUGH SCORE


Child-Pugh (kadang-kadang disebut juga Child-Turcotte-Pugh Score)
digunakan untuk meramalkan ganguan fungsi hati yang telah kronik, seperti sirosis.
Walaupun awalnya digunakan untuk memprediksi kematian selama proses
pembedahan, sekarang digunakan untuk menetapkan dugaan awal kondisi fungsi
hati.
Ketika memutuskan dosis awal obat yang dieliminasi melalui hati, fungsi hati
haruslah diramalkan. Nilai Child-Pugh dapat digunakan sebagai indikator atas
kemampuan pasien untuk memetabolisme obat yang dieliminasi pada hati. Nilai
Child-Pugh dengan poin 8 9 menggambarkan penurunan yang sedang pada dosis
obat awal (~25%) untuk bahan yang dimetabolisme pada hati (60%), dan pada poin
10 atau lebih mengindikasikan penurunan yang signifikan pada pemberian dosis

6
awal (~50%) dibutuhkan untuk obat yang metabolisme utamanya pada hati (Dipiro,
2005).
Penilaiannya berdasarkan lima pengukuran klinis dari gangguan fungsi hati.
Setiap pengukuran diberi nilai 1-3, yang mana nilai 3 mangindikasikan kerusakan
yang sangat parah (Bauer, 2008).

Parameter nilai Child-Pugh pada pasien gangguan fungsi hati: (Bauer, 2008).

Gejala 1 poin 2 poin 3 poin Satuan

Bilirubin (total) <2.0 2.0-3.0 >3.0 mg/dl

Serum albumin >3.5 2.8-3.5 <2.8 g/l


Prothrombin Time <4 4-6 >6 detik
Ascites Tidak ada Ringan Berat
Ensefalopati Tingkat III-IV
Tidak ada Tingkat I-II (sedang)
hepatik (Berat)

Klasifikasi nilai Child-Pugh pada pasien gangguan fungsi hati (Dipiro,2005).

Point Kelas Kemampuan bertahan satu tahun Kemampuan bertahan dua tahun
<7 A 100% 85%
7-9 B 81% 57%
10-15 C 45% 35%

C. CONTOH KASUS

Pasien perempuan (AL) berumur 61 tahun dirawat di Klass Interne Penyakit


Dalam RSAM Bukittinggi dari tanggal 21 Oktober s.d 5 November 2011, dengan
gejala: perut membesar, muntah, letih, lesu, nafsu makan menurun, mata kuning,

7
kesadaran menurun dan merasa kebingungan. Pasien didiagnosa mengalami sirosis
hepatik.
Selama terapi diberikan obat-obatan berupa:
Ciprofloxacin 2x500 mg
Spironolakton 1x100 mg
Sistenol (PCT 500 mg dan asetilsistein 200 mg) 3x1 tab
Propanolol 3x40 mg
Curcuma 3x1 tab
Medopar (a-metildopa 250 mg) 3x1 tab
Lactulac 3x 30 cc

Hasil Pemeriksaan Laboratorim yang penting:


Bilirubin total : 11,6 mg/dL
Albumin darah : 2,2 g/dL
Prothrombin time : 22, 6 det

Hasil pemeriksaan penunjang lainnya:


Asites : Parah
Enselopati hepatica : parah

Penjelasan kasus:

Gejala 1 poin 2 poin 3 poin Satuan Hasil poin


3
Bilirubin (total) <2.0 2.0-3.0 >3.0 mg/dl

Serum albumin >3.5 2.8-3.5 <2.8 g/l 3


Prothrombin Time <4 4-6 >6 detik 3
Ascites Tidak ada Ringan Berat - 3
Ensefalopati Tingkat I-II Tingkat III- 3
Tidak ada -
hepatik (sedang) IV (Berat)
Total 15

Nilai Child-Pugh dengan poin 8 9 menggambarkan penurunan yang sedang pada


dosis obat awal (~25%) untuk bahan yang dimetabolisme pada hati (60%), dan
pada poin 10 atau lebih mengindikasikan penurunan yang signifikan pada

8
pemberian dosis awal (~50%) dibutuhkan untuk obat yang metabolisme
utamanya pada hati.

Dalam hal ini obat yang dimetabolisme di hati terutama propanolol dan paracetamol.
Oleh sebab itu dosisnya diturunkan hingga 50% dari dosis normal. Paracetamol
(sistenol) menjadi 3x1/2tab (250 mg bila demam), dan propanolol menjadi 3x20 mg.

II. PASIEN GANGGUAN GINJAL

A. PENGUKURAN FUNGSI GINJAL


Bersihan kreatinin telah dijadikan tetapan dalam menentukan fungsi eksresi
ginjal serta dapat digunakan untuk menentukan kecepatan aliran darah ke ginjal
sebagai fungsi dasar ginjal: filtrasi glomerulus, reabsorbsi tubular dan sekresi tubular
(Guyton & Hall, 2006).
Tujuan utama penentuan indeks fungsi ginjal adalah mengukur GFR
(Glomerulus Filtration Rate) atau laju filtrasi glomerulus. Bermacammacam
metode yang digunakan untuk mengukur dan memperkirakan fungsi ginjal pada
perawatan akut dan rawat jalan. Memperkirakan GFR sangat penting sebagai awal
diagnosis dan monitoring pasien dengan gagal ginjal kronik. Perkiraan nilai bersihan
kreatinin sangat penting sebagai petunjuk penyesuaian dosis pada penurunan fungsi
ginjal (Dowling, 2008).
Cara yang paling umum digunakan dalam mengukur laju filtrasi glomerulus
adalah dengan mengukur bersihan kreatinin (Bauer, 2006). Kreatinin merupakan
hasil metabolisme otot yang dilepaskan dari otot dengan kecepatan yang hampir
konstan dan dieksresikan dalam urin dengan kecepatan yang sama. Oleh karena itu,
kadarnya dalam serum hampir konstan dan berkisar 0,7 sampai 1,5 mg per 100 mL
(nilai ini pada lakilaki lebih tinggi dari pada perempuan karena massa otot lakilaki
lebih besar).
Laju bersihan kreatinin dapat diukur dengan mengumpulkan urin spesimen
dalam suatu periode waktu dan mengumpulkan sampel darah untuk menentukan
kreatinin serum pada waktu pertengahan waktu pengumpulan urin.
Laju bersihan kreatinin dapat dihitung dengan persamaan :

UCr x Vurin

SCr x T
9
CrCl(in mL/min) =

dimana UCr adalah konsentrasi kreatinin urin dalam mg/dL, Vurin adalah volume urin
yang dikumpulkan dalam mL, SCr adalah kreatinin serum yang dikumpulkan pada
pertengahan waktu pengumpulan urin dalam mg/dL dan T adalah waktu dalam menit
pengumpulan urin.
Karena kebiasaan urinasi yang sangat bervariasi, sebagian nefrolog
menggunakan 24 jam sebagai waktu pengumpulan urin. Pengukuran dengan cara ini
mengalami cukup banyak kesulitan, antara lain :
Pengumpulan urin yang sulit dan tidak lengkap
Pengukuran kreatinin serum yang waktunya tidak tepat
Waktu pengumpulan urin yang salah
Sehingga dihasilkan nilai bersihan kreatinin yang tidak sebenarnya. Pengukuran
yang cepat dapat dilakukan dengan menggunakan kreatinin serum. Sebagian besar
penghitungan pada pasien dengan usia lebih dari 18 tahun menggunakan rumus Cockcroft &
Gault :

(140-umur) BW
CrClest = untuk laki-laki
72 x SCr

0.85 (140-umur) BW
CrClest = untuk perempuan
72 x SCr

dimana CrClest adalah penafsiran bersihan kreatinin dalam mL/min, umur dalam
tahun, BW adalah berat badan dalam kg, S Cr adalah kreatinin serum. Nilai 0,85
adalah faktor koreksi untuk perempuan karena perempuan memiliki massa otot yang
lebih kecil dari pada laki-laki.
Metode dengan menggunakan rumus Cockcroft & Gault ini hanya dapat
digunakan pada pasien dengan umur lebih dari 18 tahun, pada pasien yang tidak
memiliki kelebihan berat badan dari 30 % berat badan idealnya dan pasien yang
memiliki konsentrasi kreatinin serum yang stabil.
Pada pasien dengan nilai kreatinin serum yang tidak stabil, persamaan
Cockcroft & Gault tidak dapat digunakan. Pada situasi ini, digunakan metode
alternatif yaitu rumus Jellife & Jellife. Rumus ini dapat digunakan untuk pasien yang

10
memiliki konsentrasi kreatinin serum yang tidak stabil. Langkah pertama dilakukan
dengan menghitung penafsiran produksi kreatinin. Rumus ini di tuliskan dalam
persamaan sebagai berikut :
Essmale = IBW[29,3-(0,203 x umur)] atau
Essfemale = IBW[25,1-(0,175 x umur]
dimana Ess adalah nilai eksresi kreatinin, IBW adalah berat badan ideal dalam kg
dan umur dalam tahun.
Setelah didapatkan nilai penafsiran eksresi kreatinin, maka tahap selanjutnya
dilakukan perhitungan terhadap nilai koreksi produksi kreatinin dengan rumus :
Esscorrected = Ess[1,035 (0,0337 x Scrave)]
E = Esscorrected 4IBW (Scr2 Scr1)

t
CrCl (in mL/min/1.73m2) = E/(14,4 x Scrave)
dimana Scrave nilai rata-rata dua kreatinin serum yang ditentukan dalam mg/dL, Scr1
adalah kreatinin serum pertama dan Scr2 adalah kreatinin serum kedua, keduanya
dalam mg/dL, dan t selisih waktu antara pengukuran Scr1 dan Scr2 dalam menit.
Pasien yang memiliki kelebihan berat badan lebih dari 30% dari berat badan
idealnya, menggunakan pengukuran bersihan kreatinin dengan metode yang lain
yaitu dapat diukur dengan menggunakan persamaan Salazar & Corcoran sebagai
berikut : (139 umur) [(0,285 x Wt) + (12,1 x Ht2)]
CrClest(males) =
51 x SCr

CrClest(females) = (146 umur) [(0,287 x Wt) + (9,47 x Ht2)]


60 x SCr

dengan umur dalam tahun, wt adalah berat badan dalam kg, Ht tinggi dalam meter,
dan SCr adalah kreatinin serum dalam mg/dL.
Metode yang dapat digunakan untuk pasien anakanak dan remaja dapat
dihitung dengan persamaan berikut (Bauer, 2006):
CrClest = (ml/min/1,73 m2) = (0,45 x Ht)/ SCr umur 0-1 tahun
CrClest = (ml/min/1,73 m2) = (0,55 x Ht)/ SCr umur 1-20 tahun.

11
B. PENYESUAIAN DOSIS PADA PASIEN GAGAL GINJAL.
Pasien dengan fungsi ginjal yang telah menurun dan penderita gagal ginjal
stadium akhir memiliki peningkatan risiko terhadap efek obat yang tidak diinginkan
karena obat yang diterima pasien akan memiliki masalah dalam proses eksresis obat.
Pendekatan pada literatur menyatakan konsep perubahan disposisi obat pada
pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Hal ini dideskripsikan dalam pendekatan
butuhnya penyesuaian dosis individual untuk mengoptimalkan terapi dengan efek
toksisitas yang sangat minimal yang diberikan sesuai dengan tingkat kerusakan
ginjal (Matzke, 2002).
Regimen dosis pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal dirancang
berdasarkan perubahan farmakokinetik yang terjadi pada pasien dengan fungsi ginjal
yang menurun. Secara umum, obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal
memiliki perpanjangan waktu paruh eliminasi obat dan perubahan pada volume
distribusi obat. Beberapa pendekatan klinik melakukan penghitungan bersihan obat
berdasarkan monitoring fungsi ginjal. Dua pendekatan umum farmakokinetik untuk
penyesuaian dosis didasarkan pada bersihan obat dan waktu paruh eliminasi obat.
Penyesuaian dosis pada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal
harus dibuat berdasarkan perubahan farmakodinamik dan farmakokinetik dari obat
pada tiap individu pasien. Metabolit aktif obat mungkin terbentuk dan harus
memperhatikan efek farmakologi yang muncul ketika dilakukan penyesuaian dosis.
Metode berikut digunakan untuk menafsirkan regimen dosis pertama dan dosis
pemeliharaan (Shargel, et al, 2005).

1. Metode Nomogram
Nomogram ini dibuat berdasarkan konsentrasi kreatinin serum, data pasien
(tinggi, berat, umur dan jenis kelamin), dan farmakokinetik obat. Setiap nomogram
memiliki kelemahan asumsi dan database obat.
Kebanyakan metode untuk penyesuaian dosis pada penyakit ginjal
diasumsikan bahwa pada eliminasi nonrenal obat tidak berpengaruh terhadap
penurunan fungsi ginjal dan jumlah konstanta kecepatan eksresi ginjal pada pasien
uremia adalah sebanding dengan konstanta produk dan bersihan kreatinin.

12
Dimana adalah konstanta kecepatan eliminasi obat nonrenal dan adalah suatu

konstanta. Gambar 4 menunjukkan nomogram yang memprentasikan persamaan


diatas, dengan empat jenis obat, setiap obat memiliki konstanta kecepatan eksresi
ginjal yang berbeda beda.

Nomogram hubungan antara bersihan kreatinin dengan konstanta laju eliminasi obat
(Shargel et al, 2005).

Metode nomogram menetapkan dan memperkirakan rasio konstanta laju


eliminasi pada pasien uremia (k u) terhadap konstanta laju eliminasi normal (k N)
berdasarkan bersihan kreatinin. Pada metode ini, ditetapkan sederetan obat yang
dikelompokkan berdasarkan jumlah obat yang dieksresikan dalam bentuk utuh
melalui urin (fe). Berdasarkan Berdasarkan rasio k u/k N, dosis uremia dapat dihitung
dengan persamaan.

13
Konstanta laju eliminasi beberapa jenis obat (Shargel, et al , 2005)

Nomogram ini mendeskripsikan persentase perubahan konstanta laju


eliminasi normal (ordinat kiri) dan sebagai akibatnya terjadi peningkatan waktu
paruh eliminasi (ordinat kanan) sebagai fungsi dari bersihan kreatinin. Obat obat
dengan kemiringan individual, diberikan disini.

Konstanta Laju Eliminasi Berbagai Jenis Obat (Shargel, et al , 2005).

Group Drug k N (hr 1) k nr (hr 1) k nr/k N%


A Minocycline 0.04 0.04 100.0
Rifampicin 0.25 0.25 100.0
Lidocaine 0.39 0.36 92.3
Digitoxin 0.114 0.10 87.7
B Doxycycline 0.037 0.031 83.8
Chlortetracycline 0.12 0.095 79.2
C Clindamycin 0.16 0.12 75.0
Chloramphenicol 0.26 0.19 73.1
Propranolol 0.22 0.16 72.8

14
Erythromycin 0.39 0.28 71.8
D Trimethoprim 0.054 0.031 57.4
Isoniazid (fast) 0.53 0.30 56.6
Isoniazid (slow) 0.23 0.13 56.5
E Dicloxacillin 1.20 0.60 50.0
Sulfadiazine 0.069 0.032 46.4
Sulfamethoxazole 0.084 0.037 44.0
F Nafcillin 1.26 0.54 42.8
Chlorpropamide 0.020 0.008 40.0
Lincomycin 0.15 0.06 40.0
G Colistimethate 0.154 0.054 35.1
Oxacillin 1.73 0.58 33.6
Digoxin 0.021 0.007 33.3
H Tetracycline 0.120 0.033 27.5
Cloxacillin 1.21 0.31 25.6
Oxytetracycline 0.075 0.014 18.7
I Amoxicillin 0.70 0.10 14.3
Methicillin 1.40 0.19 13.6
J Ticarcillin 0.58 0.066 11.4
Penicillin G 1.24 0.13 10.5
Ampicillin 0.53 0.05 9.4
Carbenicillin 0.55 0.05 9.1
K Cefazolin 0.32 0.02 6.2
Cephaloridine 0.51 0.03 5.9
Cephalothin 1.20 0.06 5.0
Gentamicin 0.30 0.015 5.0
L Flucytosine 0.18 0.007 3.9
Kanamycin 0.28 0.01 3.6
Vancomycin 0.12 0.004 3.3
Tobramycin 0.32 0.010 3.1
Cephalexin 1.54 0.032 2.1
k N untuk pasien dengan fungsi ginjal normal, k nr untuk pasien dengan gangguan
fungsi ginjal k nr/k N% = persen eliminasi romal pada gangguan fungsi ginjal.

Penghitungan penyesuaian dosis menggunakan nomogram ini dilakukan

dengan membaca nilai persentase dari nomogram sesuai dengan grafik

kelompok obat yang digunakan. Selanjutnya, setelah nilai diketahui nilai

15
dapat diketahui dengan mengalikan nilai dengan nilai yang didapat dari

tabel berdasarkan nama obat. Selanjutnya penyesuaian dosis dapat dihitung dengan
persamaan;

Apabila interval dosis () tetap konstan, dosis pada pasien uremia selalu lebih
kecil dibandingkan dosis normal. Sebagai pengganti pengurangan dosis pada pasien
uremia, biasanya dosis tetap konstan dan interval dosis () diperpanjang berdasarkan
persamaan

Dimana u adalah interval dosis pada dosis pasien uremia dan N adalah interval dosis
untuk dosisi pada pasien dengan fungsi ginjal normal (Shargel, et al , 2005).

2. Metode fraksi eksresi obat dalam bentuk tidak berubah.

Pada kebanyakan obat, fraksi obat yang dieksresikan dalam bentuk tidak

berubah ( )telah ada dalam literatur. Tabel IV menunjukkan daftar obat dengan nilai

dan waktu paruh eliminasi. Metode dalam menghitung penyesuaian regimen

dosis pada pasien uremia secara umum telah digunakan pada banyak obat yang telah

diketahui nilai nya.

Fraksi Eksresi Obat Dalam Bentuk Tidak Berubah (Shargel, et al , 2005).

Obat fe t 1/2 normal (hr)a

16
Acebutolol 0.44 0.11 2.7 0.4
Asetaminofen 0.03 0.01 2.0 0.4
Acetohexamide 0.4 1.3
Allopurinol 0.1 28
Alprenolol 0.005 3.1 1.2
Amantadine 0.85 10
Amikacin 0.98 2.3 0.4
Amiloride 0.5 82
Amoxicillin 0.52 0.15 1.0 0.1
Amphetamine 0.40.45 12
Amphotericin B 0.03 360
Ampicillin 0.90 0.08 1.3 0.2
Atenolol 0.85 6.3 1.8
Azlocillin 0.6 1.0
Bacampicillin 0.88 0.9
Baclofen 0.75 34
Bleomycin 0.55 1.58.9
Bretylium 0.8 0.1 417
Bumetanide 0.33 3.5
Carbenicillin 0.82 0.09 1.1 0.2
Cefalothin 0.52 0.6 0.3
Cefamandole 0.96 0.03 0.77
Cefazolin 0.80 0.13 1.8 0.4
Cefoperazone 0.20.3 2.0
Cefotaxime 0.50.6 11.5
Cefoxitin 0.88 0.08 0.7 0.13
Cefuroxime 0.92 1.1
Ceftriaxone 0.65 0.9 0.18
Chloramphenicol 0.05 2.7 0.8
Chlorphentermine 0.2 120
Chlorpropamide 0.2 36
Chlorthalidone 0.65 0.09 44 10
Cimetidine 0.77 0.06 2.1 1.1
Clindamycin 0.09-0.14 2.7 0.4
Clofibrate 0.110.32 13 3
Clonidine 0.62 0.11 8.5 2.0
Colistin 0.9 3
Cytarabine 0.1 2
Cyclophosphamide 0.3 5
Dapsone 0.1 20
Dicloxacillin 0.60 0.07 0.7 0.07
Digitoxin 0.33 0.15 166 65
Digoxin 0.72 0.09 42 19
Disopyramide 0.55 0.06 7.8 1.6
Doxycycline 0.40 0.04 20 4
Erythromycin 0.15 1.13.5

17
Ethambutol 0.79 0.03 3.1 0.4
Ethosuximide 0.19 33 6
Flucytosine 0.630.84 5.3 0.7
Flunitrazepam 0.01 15 5
Furosemide 0.74 0.07 0.85 0.17
Gentamicin 0.98 23
Griseofulvin 0 15
Hydralazine 0.120.14 2.22.6
Hydrochlorothiazide 0.95 2.5 0.2
Indomethacin 0.15 0.08 2.611.2
Isoniazid
Rapid acetylators 0.07 0.02 1.1 0.2
Slow acetylators 0.29 0.05 3.0 0.8
Isosorbide dinitrate 0.05 0.5
Kanamycin 0.9 2.1 0.2
Lidocaine 0.02 0.01 1.8 0.4
Lincomycin 0.6 5
Lithium 0.95 0.15 22 8
Lorazepam 0.01 14 5
Meperidine 0.040.22 3.2 0.8
Methadone 0.2 22
Methicillin 0.88 0.17 0.85 0.23
Methotrexate 0.94 8.4
Methyldopa 0.63 0.10 1.8 0.2
Metronidazole 0.25 8.2
Mexiletine 0.1 12
Mezlocillin 0.75 0.8
Minocycline 0.1 0.02 18 4
Minoxidil 0.1 4
Moxalactam 0.820.96 2.53.0
Nadolol 0.73 0.04 16 2
Nafcillin 0.27 0.05 0.91.0
Nalidixic acid 0.2 1.0
Netilmicin 0.98 2.2
Neostigmine 0.67 1.3 0.8
Nitrazepam 0.01 29 7
Nitrofuraniton 0.5 0.3
Nomifensine 0.150.22 3.0 1.0
Oxacillin 0.75 0.5
Oxprenolol 0.05 1.5
Pancuronium 0.5 3.0
Pentazocine 0.2 2.5
Phenobarbital 0.2 0.05 86 7
Pindolol 0.41 3.4 0.2
Pivampicillin 0.9 0.9
Polymyxin B 0.88 4.5

18
Prazosin 0.01 2.9 0.8
Primidone 0.42 0.15 8.0 4.8
Procainamide 0.67 0.08 2.9 0.6
Propranolol 0.005 3.9 0.4
Quinidine 0.18 0.05 6.2 1.8
Rifampin 0.16 0.04 2.1 0.3
Salicylic acid 0.2 3
Sisomicin 0.98 2.8
Sotalol 0.6 6.513
Streptomycin 0.96 2.8
Sulfisoxazole 0.53 0.09 5.9 0.9
Sulfinpyrazone 0.45 2.3
Tetracycline 0.48 9.9 1.5
Thiamphenicol 0.9 3
Thiazinamium 0.41
Theophylline 0.08 9 2.1
Ticarcillin 0.86 1.2
Timolol 0.2 35
Tobramycin 0.98 2.2 0.1
Tocainide 0.20-0.70 (0.40 mean) 1.63
Tolbutamide 0 5.9 1.4
Triamterene 0.04 0.01 2.8 0.9
Trimethoprim 0.53 0.02 11 1.4
Tubocurarine 0.43 0.08 2 1.1
Valproic acid 0.02 0.02 16 3
Vancomycin 0.97 56

Metode Giusti-Hayton (1973) mengasumsikan bahwa efek dari penurunan


fungsi ginjal pada porsi konstanta laju eliminasi ginjal dapat diperkirakan dari

perbandingan bersihan kreatinin pasien uremia, terhadap bersihan kreatinin

normal, :

Dimana adalah konstanta laju eksresi obat pada pasien uremia dan adalah laju

eksresi ginjal normal.

19
Karena keseluruhan konstanta eliminasi pasien uremia, adalah jumlah eliminasi

melalui ginjal dan bukan ginjal,

Bila fe = k N r/k N = fraksi obat yang dieksresika dalam bentuk bebas melalui urin dan
1 fe = k u nr/k N = fraksi obat yang dieksresikan bukan melalui ginjal. Disubtitusikan
kedalam persamaan diatas sehingga diperoleh persamaan Giusti Hayton. Dimana G
adalah faktor Giusti Hayton yang dapat dihitung dari fe dan rasio pada pasien
uremia terhadap bersihan normal.

atau

sehingga penyesuaian dosis dapat dihitung dengan persamaan

dimana, Du adalah dosis pada pasien uremia dan DN adalah dosis untuk fungsi ginjal
normal. Peneyesuaian dosis juga dapat dilakukan dengan mengubah interval
pemberian obat dengan persamaan :

dengan u adalah interval untuk psien uremia dan N adalah interval pada fungsi
ginjal normal (Shargel, et al , 2005)

C. Contoh Kasus
Pasien (R) berumur 75 tahun dengan berat badan 50 kg, dan tinggi sekitar
165 cm, mengalami gagal ginjal kronik dengan komplikasi diabetes mellitus dan

20
pielonefritis kronis, dirawat di RSAM Bukittinggi pada pertengahan oktober 2011
selama 15 hari. Obat yang menjadi permasalahan di sini adalah penggunaan
ceftriaxone 2x1g / hari yang diberikan oleh dokter jaga (dokter umum). Karena
merasa adanya kejanggalan, kemudian dokter konsulen penyakit dalam meminta
bantuan apoteker untuk menghitung penyesuaian dosis obat tersebut.

Data labor:
Kreatinin pasien: 12,9 (Cr. Normal <1,5 mg/dL)
Data literatur:
Fraksi dalam bentuk tidak berubah (fe) = 65%
Dosis lazim 1-2 g/ hari maksimal 4 g/hari

Penjelasan Kasus:

Pasien di atas memiliki berat badan yang hampir ideal, sehingga penghitungan
creatinin klirens menggunakan rumus Cocroft anda Gault.

(140-umur) BW
CrClest (pasien) =
72 x SCr

(140-75) 50
=
72 x 12,9

= 3,49 mL/menit

(140-umur) BW
CrClest (normal) =
72 x SCr

= (140-75) 50
72 x 1,5

= 30,09 mL/menit

21
Untuk dosis harian 1 g/hari, penyesuaiannya adalah:

Untuk dosis harian 2 g/hari, penyesuaiannya adalah:

Untuk dosis maksimal 4 g/hari, penyesuaian dosisnya adalah:

22
Kesimpulannya: Dosis harian setelah disesuaikan menjadi 0,31 0,62 g/hari,
maksimal 1,24 g/hari.

23