Dietary (n-3) Fatty Acids and Brain Development

Sheila M. Innis* Nutrition Research Program, Child and Family Research Institute, University of British
Columbia, Vancouver, BC V5Z 4H4, Canada

Abstrak

Asam lemak n-3 adalah nutrisi diet yang penting, dan salah satu peran penting mereka adalah
menyediakan asam docosahexaenoic [22: 6 (n-3)] (DHA) untuk pertumbuhan dan fungsi jaringan saraf.
Mengurangi DHA dikaitkan dengan penurunan kinerja kognitif dan perilaku, efek yang sangat penting
selama perkembangan otak. Studi terbaru menunjukkan bahwa DHA berfungsi dalam neurogenesis,
transmisi neurotransmiter, dan perlindungan terhadap stres oksidatif. Fungsi ini berhubungan dengan
peran DHA di dalam inti hidrofobik membran saraf dan efek DHA yang tidak teresterifikasi. Ditinjau di
sini adalah beberapa studi terbaru yang mulai menjelaskan peran DHA dalam pengembangan dan
fungsi otak. Pemahaman yang lebih baik tentang perkembangan dan perubahan spesifik usia pada
transfer dan fungsi DHA dalam otak berkembang memungkinkan wawasan penting tentang peran
DHA dalam gangguan perkembangan pada bayi dan anak-anak, dan juga pada tahap lain dari masa
hidup.

Pengantar

Diet (n-3) asam lemak dan metabolisme mereka. Asam dokosaheksaenoat [22: 6 (n-3)] (DHA) 3 adalah
asam lemak paling banyak (n-3) di otak mamalia, dan kadar lipid membran otak diubah oleh jenis dan
jumlah asam lemak dalam Diet, dan dengan tahap kehidupan, meningkat seiring perkembangan dan
penurunan berat badan (1-3). Mamalia mendapatkan DHA baik sebagai DHA sendiri atau prekursor
asam linolenat [ALA, 18: 3 (n-3)], dan zat antara antara ALA dan DHA, termasuk asam icosapentaenoic
[EPA, 20: 5 (n-3)]. Sintesis DHA dan EPA terjadi pada fitoplankton dan hewan, namun bukan tanaman.
DHA dan EPA tidak ada di semua sayuran, kacang polong, biji-bijian, dan biji-bijian dan juga sangat
rendah lemak ruminansia, termasuk susu dan produk susu. Sumber makanan terkaya adalah makanan
ikan dan laut, namun unggas dan telur memberikan sumber EPA dan DHA yang lebih rendah namun
penting. Sumber makanan utama ALA adalah minyak kedelai dan kanola; Minyak biji rami dan
beberapa kacang juga tinggi di ALA, namun sumber terakhir ini biasanya tidak dikonsumsi secara
konsisten atau dalam jumlah banyak.
Setelah diperoleh dari diet, ALA dapat dimetabolisme lebih lanjut dengan desaturasi D-6,
pemanjangan, dan desaturasi D-5 pada EPA pada retikulum endoplasma (4). Jalur yang umumnya
diterima untuk metabolisme lebih lanjut dari EPA ke DHA adalah yang diajukan oleh Sprecher dan
rekannya, yang melibatkan 2 pemanjangan EPA secara berurutan menjadi 24: 6 (n-3), diikuti dengan
pengangkutan ke peroxisom, dan kemudian satu siklus b -oksidasi untuk menghasilkan DHA, yang
kemudian diangkut kembali ke mikrosom untuk dimasukkan ke dalam gliserolipid (5). Langkah
intermediate translokasi di antara kompartemen sel dan peraturan mereka tidak jelas. Defisiensi diet
asam lemak n-3 menghasilkan peningkatan desaturasi asam lemak (n-6) ke 22 metabolit rantai karbon
mereka, terutama (n-6) asam docosapentaenoic [DPA, 22: 5 (n-6)] ( 6). Infante dan Huszagh telah
menyarankan bahwa sintesis DHA dan (n-6) DPA terjadi di mitokondria melalui jalur yang bergantung
pada karnitin spesifik, dan dengan enzim terpisah untuk asam lemak n-6 dan (n-3) (7). Namun,
meskipun jalur yang terlibat dalam sintesis DHA tidak lengkap, penelitian pelacak isotop yang stabil
dan intervensi untuk meningkatkan asupan ALA diet sependapat bahwa, bila didasarkan pada
munculnya metabolit ALA dalam lipid darah, konversi ALA ke DHA rendah pada manusia, dengan 1%
ALA diet diubah menjadi DHA (8). Meskipun konversi ALA ke DHA tampak lebih tinggi pada wanita
daripada pada pria, dan meningkat pada kehamilan (8), peningkatan asupan ALA diet tidak
meningkatkan DHA dalam lemak darah baik ibu hamil maupun bayi mereka yang baru lahir (9). Studi
awal yang membahas tentang darah rendah (sel darah merah dan sel darah merah) lipid DHA pada
bayi yang diberi susu formula menunjukkan aktivitas enzim aktivitas desaturase asam lemak yang
rendah (belum matang) pada bayi baru lahir. Penelitian pelacak isotop yang lebih stabil sekarang
menunjukkan bahwa konversi ALA ke DHA sama tingginya dengan usia gestasi dan serupa dengan
pada pria dewasa (8,10). Dengan demikian, tingkat sintesis DHA yang rendah dari ALA tampaknya
merupakan karakteristik umum metabolisme manusia, dengan langkah paling lambat dalam
desaturasi asam lemak n-3 berada pada konversi EPA menjadi DHA (8). Diet DHA, bagaimanapun,
terserap dengan baik dan mudah dimasukkan ke dalam lipida plasma dan sel darah pada manusia
(seperti yang ditunjukkan dalam banyak penelitian yang berkaitan dengan asupan DHA dari minyak
ikan dan ikan sampai titik akhir risiko penyakit kardiovaskular dan mediator inflamasi). Beberapa
penelitian pada hewan juga menunjukkan bahwa DHA diet mudah dimasukkan ke dalam lipid otak
yang sedang berkembang, baik sebelum dan sesudah kelahiran (1).

Sebelum kelahiran, DHA diangkut melintasi plasenta melalui jalur yang melibatkan pengikatan asam
lemak, dan protein transpor kemudian dilepaskan ke sirkulasi janin (11,12). A-Fetoprotein adalah
protein transpor plasma utama sebelum kelahiran dan memiliki DHA yang lebih tinggi daripada
albumin (6). Studi observasional dan intervensi sependapat bahwa asupan DHA yang lebih tinggi
selama kehamilan menghasilkan transfer DHA yang lebih tinggi dari ibu ke bayi (11); Pengetahuan
yang menghadirkan paradoks mekanisme transportasi plasenta disarankan untuk memudahkan
transfer DHA preferensial ke janin. Setelah lahir, bayi diberi DHA dengan susu ibu (13). Namun, kadar
DHA pada manusia berbeda-beda, dari 0,1 sampai 0,1 g / 100 g asam lemak susu, merupakan hasil
perbedaan jumlah DHA dalam makanan ibu (13). Seperti pada orang dewasa, meningkatkan asupan
DHA, tapi bukan ALA, dari susu manusia atau pengganti susu menghasilkan tingkat DHA darah yang
lebih tinggi pada bayi penerima (13). Sebagai contoh, bayi yang diberi susu formula dengan 0,4 atau
2,4% energi dari ALA memiliki asam lemak 2,3 dan 0,2 6 0,3 g / 100 g sebagai DHA dalam fosfolipid
plasma, walaupun ada perbedaan asupan ALA yang besar, sedangkan bayi hanya diberi susu formula.
0,12% energi dari DHA memiliki kadar DHA fosfolipid plasma 5,2 0,2 g / 100 g (14,15). Analisis jaringan
otopsi bayi manusia menunjukkan korteks DHA yang lebih rendah, 15% lebih rendah, pada bayi yang
diberi susu formula tanpa DHA daripada bayi yang disusui (16,17). Pembatasan diet kronis (n-3) asam
lemak dalam pengembangan hewan menyebabkan berkurangnya DHA otak, peningkatan kadar asam
lemak (n-6) otak, termasuk DPA, dan defisit dalam tugas belajar perilaku (1,4,6). Model hewan yang
menangani peran DHA di otak berkembang menggunakan pembatasan diet untuk semua asam lemak
(n-3), termasuk ALA, EPA, dan DHA, untuk mengatasi konversi ALA secara efisien ke DHA, terutama
pada hewan pengerat (1). Biasanya, kadar DHA otak adalah 50-80% lebih rendah pada hewan
kekurangan asam lemak (n-3) daripada hewan kontrol, dan ini, bersama dengan masalah biasa yang
berkaitan dengan perbedaan spesies, perlu dipertimbangkan dalam ekstrapolasi dari studi dengan
hewan ke manusia.

Diet (n-3) asam lemak: asal dan metabolisme mereka dalam perkembangan otak. Proporsi DHA yang
tinggi dalam fosfogliserida etanolamin otak [EPG], plasmologen etanolamin, dan
fosfatidiletanolamina] dan fosfatidilserin (PS), mencapai setinggi 35% asam lemak pada membran
plasma sinaptik, merupakan ciri khas otak mamalia, bahkan di antara Herbivora, dan terlepas dari
rendahnya kadar DHA dalam plasma dan lemak hati (1). Tingkat lipid plasma DHA, di sisi lain, rendah
pada kebanyakan hewan darat, termasuk manusia, menunjukkan bahwa otak memiliki mekanisme
khusus untuk memusatkan perhatian pada DHA. Asam lemak pada posisi C-1 dan C-2
gliserolosfosfolipid terus dimodifikasi karena degradasi dan pemodelan ulang yang melibatkan sintase
fosfolipasa dan asil CoA, dan langkah remodeling ini tampaknya merupakan rute utama penggabungan
asam lemak ke dalam lipida membran (18).
Sel in vitro, glia dan serebral endotel, tapi bukan neuron, bisa membentuk DHA dari ALA dan asam n-
3 prekursor lainnya (19), tapi apakah ini berkontribusi secara bermakna pada DHA otak tidak pasti.
Kemungkinan besar, DHA diambil dari plasma, mungkin melibatkan konsentrasi pada endotel kapiler,
yang juga mengandung DHA dalam jumlah tinggi (6). Tidak ada bukti bahwa otak yang sedang
berkembang mampu mengendalikan DHA di atas (n-6) DPA, namun penelitian terbaru menunjukkan
adanya spesifitas struktural yang penting bagi DHA dalam fungsi otak (20). Persiapan transfer DHA ke
otak yang melibatkan asam lemak yang tidak teresterifikasi, lisofoplasipid, dan HDL semuanya telah
dijelaskan (6). Pemahaman lebih lanjut tentang serapan DHA otak akan memberikan banyak wawasan
yang dibutuhkan untuk menafsirkan kadar asam lemak plasma (n-3) yang berisiko transfer DHA yang
tidak memadai ke otak yang sedang berkembang.

Diet (n-3) asam lemak dalam perkembangan dan fungsi otak. Beberapa hipotesis telah diusulkan untuk
menjelaskan peran DHA di otak, yang secara umum dapat dibagi menjadi sifat yang diberikan oleh
DHA terikat lipid di lapisan ganda membran dan yang terkait dengan DHA yang tidak teresterifikasi.
Fungsi yang terkait dengan membran termasuk sifat inti membran hidrofobik, seperti memberikan
fleksibilitas dan interaksi langsung dengan protein membran, sehingga mempengaruhi kecepatan
transduksi sinyal, transmisi neurotransmiter, dan pembentukan rakit lipid (21-23). DHA yang tidak
diesterifikasi, di sisi lain, tampaknya memiliki peran dalam mengatur ekspresi gen, aktivitas saluran
ion, dan dapat dimetabolisme lebih lanjut dengan metabolit neuroprotektif (24-26) di otak. Studi yang
lebih baru juga menunjukkan bahwa DHA penting dalam neurogenesis dan juga mempengaruhi
sintesis dan omset fosfolipid (27-29).

Protein pengikat asam lemak (FABP) adalah keluarga multi gen protein kecil sitosolik yang berfungsi
sebagai transporter asam lemak sitoplasma, memainkan peran kunci dalam transfer asam lemak ke
membran, dan menengahi efek asam lemak pada ekspresi gen, dan sebagai prekursor Untuk sintesis
metabolit lainnya. Di antara FABP di otak, B-FABP dilokalisasi di sel germinal ventrikel dan sel glial di
otak embrio dan pada astrosit otak manusia berkembang dan dewasa, sedangkan jantung (H) -FABP
hadir pada otak orang dewasa (30,31) . Ekspresi B-FABP selama perkembangan paralel dengan
diferensiasi neuronal awal dan diperkirakan merupakan neurogenesis awal yang penting atau migrasi
neuronal. Tikus dengan mutasi null pada gen B-FABP menunjukkan penurunan DHA otak pada periode
neonatal, dan kemudian meningkatkan kecemasan dan meningkatnya memori ketakutan, yang
menunjukkan peran penting DHA dalam perkembangan awal untuk perilaku ini (31). Pembelajaran
spasial dan memori terganggu pada hewan pengerat yang diberi diet kekurangan asam lemak (n-3)
selama pengembangan (1,6). Namun, tikus B-FABP2 / 2 menunjukkan defisit dalam memori
pembelajaran spasial (31), yang menyarankan kemudian pematangan, atau peran protein pengikat
DHA lainnya dalam pemberian DHA secara seluler yang berkaitan dengan perilaku ini.

Asam lemak (n-3) dan (n-6) adalah ligan untuk PPAR, sekelompok faktor transkripsi nuklir yang
heterodimerisasi dengan reseptor X retinoid (RXR) dan mengikat ke daerah DNA tertentu untuk
mengatur transkripsi gen target. PPARg sangat diekspresikan pada otak tikus embrio dan sel induk
saraf, berbeda dengan tingkat yang sangat rendah pada otak orang dewasa, dan tampaknya penting
dalam mengatur perkembangan otak awal, melalui efek yang mencakup regulasi proliferasi sel punca
(32). Penelitian terbaru telah mengkonfirmasi bahwa DHA, serta asam arakidonat [ARA, 20: 4 (n-6)]
adalah ligan untuk otak RXR (33). Bersama dengan reseptor asam retinoat (RAR), RXR memainkan
peran kunci dalam banyak aspek perkembangan, termasuk neurogenesis selama embriogenesis,
diferensiasi morfologi neuron katekolaminergik, dan plastisitas yang bergantung pada aktivitas. RAR
dan RXR juga sangat terekspresikan di hippocampus, yang mungkin relevan dengan pemahaman peran
fungsi otak orang dewasa DHA (33,34). Selanjutnya, beberapa penelitian telah memberikan bukti
bahwa defisiensi asam lemak n-alter mengubah ekspresi gen yang terlibat dalam plastisitas
controlofsynaptic, sitoskeleton dan membrane, serta transduksi sinyal dan pembentukan saluran ion
(35), banyak di antaranya berada di hilir. Target sinyal RAR-RXR. Perubahan awal dalam ekspresi gen
yang menyebabkan perubahan perkembangan molekuler dan molekuler dapat memiliki implikasi
jangka panjang pada fungsi otak. Namun, memecahkan jendela kritis untuk DHA sehubungan dengan
perkembangan perilaku dan kognitif pada manusia akan menjadi tantangan.

Studi terbaru juga menunjukkan peran penting DHA dalam menghambat induksi oksidasi akibat
oksidasi gen proinflamasi dan apoptosis di otak dan retina. Phopsholipase A2 melepaskan DHA yang
tidak diesterifikasi, yang selanjutnya dimetabolisme menjadi dokosanoid, dimana neuroprotectin D1
merupakan penghambat potensial apoptosis yang diinduksi oksidatif dan siklooksigenase 2 (24).
Konsisten dengan peran ini, penelitian terbaru menunjukkan bahwa DHA memiliki sifat pembilasan
radikal bebas yang penting dan melindungi terhadap kerusakan peroksidatif lipid dan protein dalam
otak dewasa dan perkembangan, dengan atenuasi kehilangan neuron dan defisit kognitif dan
lokomotor pada model hewan otak iskemik reperfusi. Cedera (36-38).
Tingginya proporsi DHA pada membran saraf juga meningkatkan kemungkinan defisiensi (n-3) dapat
mengganggu biogenesis membran, yang mempengaruhi kejadian seperti neurogenesis, migrasi
neuron, dan perkembangan. DHA tampaknya penting untuk sintesis PS baik in vivo maupun in vitro,
yang memiliki implikasi luas, karena kebutuhan PS untuk biosintesis membran dan juga melalui peran
PS dalam apoptosis (29). Studi terbaru menunjukkan bahwa defisiensi asam lemak n menurunkan
ukuran rata-rata sel tubuh neuron di hippocampus, hipotalamus, dan korteks parietal, dan
mengurangi kompleksitas arborisasi dendritik pada neuron korteks (39,40). Sejalan dengan penelitian
ini, DHA meningkatkan pertumbuhan neurosit neuron hippocampal dan korteks dan sel
pomonocytoma clomon pitonokrom (PC12) dalam kultur (28,41,42). Namun, kehati-hatian yang biasa
diperlukan dalam ekstrapolasi dari penelitian dengan jenis sel yang terisolasi dan sel yang berubah
menjadi situasi in vivo. Baru-baru ini, kami menunjukkan bahwa pembatasan asam lemak ibu hamil
(n-3) pada kehamilan mengubah neurogenesis di korteks serebral tikus janin (27). Gyrus dentate dan
hilus terkait pembentukan hippocampus menunjukkan ketebalan yang meningkat secara konsisten di
zona proliferatif, dengan ukuran populasi target yang menurun, yang dapat mencerminkan
penghambatan atau keterlambatan neurogenesis, atau gangguan pada migrasi postmitotik (27).
Penelitian terbaru lainnya menunjukkan bahwa DHA mempromosikan selaput keluar di sel
neuroprogenitor retina dalam budaya (43) dan mempromosikan diferensiasi sel induk saraf ke dalam
neuron dengan mempromosikan keluarnya sel-siklus dan menekan kematian sel (28). Pembatasan
asam lemak n-3 menyebabkan berkurangnya DHA, peningkatan asam lemak (n-6), dan peningkatan
dopamin pada korteks otak janin (44) dan ekspresi berlebihan gen reseptor dopamin (45). Karena
aktivasi reseptor Dopamin D1 mengurangi masuknya sel progenitor dari fase G1 ke S dari siklus sel,
sementara aktivasi reseptor D2 mempromosikan entri G1-to S-phase pada keunggulan ganglionik
lateral embrio (27), neurotransmitter monoaminergik yang diubah dapat berkontribusi. Untuk, dan
juga akibat dari, gangguan neurogenesis yang terkait dengan defisiensi asam lemak (n-3) selama
pengembangan.

Selain bukti bahwa DHA dapat mempengaruhi perkembangan otak melalui efek pada ekspresi gen,
neurotransmisi monoaminergik, atau perlindungan terhadap kematian sel apoptosis, pertumbuhan
proses neurit dari sel tubuh merupakan langkah penting dalam perkembangan neuron dan melibatkan
peningkatan besar pada permukaan membran sel. daerah. Hal ini memerlukan biogenesis lipid dan
ekspansi membran melalui peleburan organel transport dengan membran plasma. Plasmalemmal
prekursor fusi vesikula ke dalam membran sel melibatkan protein reseptor protein pelekatan protein
N-ethylmaleimidesensitive fusion (SNARE) yang larut, serupa dengan yang terlibat dalam komunikasi
interneuronal dan pemrosesan informasi melalui pelepasan vesikel neurotransmitter. Sekresi
neurotransmitter melibatkan peleburan vesikula neurotransmitter intraseluler dengan membran
plasma dan eksositosis, dipicu oleh masuknya kalsium ke dalam terminal saraf, dan terjadi pada skala
waktu sub-milidetik. Proses ini memerlukan pembentukan kompleks terner yang ketat antara
vesikular (v) SNARE, yang disebut synaptobrevin (atau VAMP, protein membran terkait vesikula), dan
2 target membran (t) -SNARE, yang dikenal sebagai syntaxin dan SNAP-25 pada sitosol Permukaan
membran plasma (46). Menariknya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa spesies oksigen reaktif
merusak pelepasan asetilkolin, terlepas dari protein G-protein, melalui fungsi presinaptik SNAP-25
sebagai sensor spesies oksigen reaktif (47). Mungkin, ini bisa menjadi penghubung antara peran DHA
dalam perlindungan terhadap stres oksidatif (24) dan dalam mengubah transmisi neurotransmisi (23),
termasuk asetilkolin (48). Penelitian terbaru lainnya menunjukkan bahwa kemampuan sintaksis 3,
yang penting untuk pertumbuhan neurosit pada sel PC12, untuk dipasangkan dengan SNARES lainnya
secara ketat memerlukan pengikatan asam lemak yang tidak teresterifikasi (n-3) atau (n-6), sebuah
peran yang terpenuhi. Oleh DHA (49), yang dengan demikian menyediakan hubungan fungsional
antara DHA dan pertumbuhan neurosit. Apakah ketergantungan serupa terjadi pada syntaxin 1 di otak
belum diketahui.

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa sistem monoaminergik dan kolinergik terpengaruh
pada hewan pengerat yang kekurangan asam n (3) lemak selama perkembangan (1,6,23,48).
Perubahan yang digambarkan rumit, dengan efek pada berbagai tingkatan, termasuk sintesis,
penyimpanan, pelepasan, dan serapan yang dimediasi reseptor, dengan efek yang juga berbeda di
antara berbagai wilayah korteks. Chalon baru-baru ini meringkas penelitian ekstensif mengenai efek
kekurangan asam lemak kronis (n-3) pada neurotransmisi neuropati dopaminergik dan serotonergik
pada hewan pengerat (23). Restitusi diet yang memadai sebelum penyapihan secara efektif
memulihkan beberapa parameter neurotransmisi dopaminergik dan serotonergik; Namun, pelepasan
serotonin dan dopamin yang dirangsang, dan transporter monoamina vesikular (VMAT2),
menunjukkan defisit yang bertahan lama ketika makanan yang adekuat tidak diberi makan sampai
disapih. Demikian pula, penelitian terbaru dengan monyet rhesus menemukan bahwa defisiensi asam
lemak (n-3) selama hanya pengembangan prenatal menghasilkan amplitudo gelombang kerucut dan
batang ERG yang lebih rendah bila diukur sekitar 3 y setelah defisiensi dikoreksi (50). Studi terakhir ini
menekankan potensi efek jangka panjang dari persediaan DHA yang tidak memadai untuk memenuhi
kebutuhan otak yang sedang berkembang.
DHA dalam perkembangan otak manusia. Meskipun tidak ada keraguan bahwa DHA sangat penting
dalam otak yang sedang berkembang, pertanyaan apakah DHA diet penting selama perkembangan
otak manusia tetap belum terselesaikan. Dari uraian di atas, jelas bahwa kekurangan asam lemak n
bisa mempengaruhi perkembangan otak pada berbagai tingkatan, mulai dari biogenesis membran,
melalui ekspresi gen, proteksi terhadap stres oksidatif, dan perubahan neurotransmisi yang berubah,
dengan efek yang berbeda, dan potensi untuk Pemulihan tergantung kapan defisiensi diberlakukan.
Karena DHA meningkatkan berat otak relatif terbesar selama perkembangan janin dan bayi awal,
umumnya dianggap bahwa ini mencerminkan waktu kritis selama kekurangan DHA dapat memiliki
konsekuensi jangka panjang untuk fungsi otak selanjutnya. Sejumlah besar uji klinis telah dilakukan
mengenai efek suplementasi DHA pada formula makan bayi, dan sebagian besar tidak menemukan
keuntungan nutrisi DHA yang ditingkatkan pada pengembangan keterampilan mental dan motorik
pada bayi yang berusia lanjut (51,52). Studi oleh Birch et al. Di Texas, bagaimanapun, telah
menunjukkan manfaat DHA diet pada bayi, apakah diberi makan sejak lahir atau sesudahnya, setelah
menyusui awal (53). Baru-baru ini, perhatian telah beralih ke suplemen DHA pada wanita hamil dan
menyusui, sekali lagi dengan kebanyakan penelitian melaporkan tidak ada keuntungan bagi
perkembangan bayi selama tahun pertama setelah kelahiran (52,54-58). Namun, terlepas dari tidak
adanya perbedaan antara kelompok intervensi plasebo dan kelompok intervensi DHA, hubungan
positif antara status DHA bayi dan hasil perkembangan saraf telah ditunjukkan dalam beberapa
penelitian (54,55,58), yang mencerminkan hasil penelitian observasional (4) . Beberapa penelitian
follow-up lebih lanjut juga muncul untuk menyarankan efek positif nutrisi DHA dini yang ditingkatkan
pada pengembangan keterampilan mental dan motorik saat diukur pada anak usia dini (59,60).
Beberapa penjelasan, dan kompleksitas studi semacam itu pada manusia, perlu dipertimbangkan.
Pertama, tetap mungkin bahwa DHA tidak diperlukan pada manusia yang diberi gizi tepat dengan
keseimbangan LA dan ALA yang benar; Individu yang mematuhi diet vegetarian dan vegan melakukan
sintesis sejumlah kecil DHA, dan bukti untuk menunjukkan defisit dalam perkembangan otak di antara
para vegetarian belum dipublikasikan. Selanjutnya, DHA mungkin kritis, tapi untuk alasan selain yang
belum ditangani; Misalnya dalam perlindungan terhadap penghinaan iskemik dini, atau aspek perilaku
yang saat ini berada di luar lingkup pengujian bayi. Kesalahan desain studi mungkin juga penting;
Misalnya, asupan asam lemak rendah (n-3) rendah atau efisiensi nutrisi lainnya pada saat pengujian
dapat membayangi efek yang berasal dari penghinaan di awal kehidupan.

Kesimpulannya, peran asam lemak (n-3) dalam perkembangan otak dan penuaan otak yang sehat
muncul sebagai bidang penyelidikan ilmiah yang intens dan pentingnya kesehatan masyarakat. Bukti
untuk menunjukkan tingkat konversi ALA yang rendah ke DHA dan pentingnya DHA untuk fungsi otak
memberi bukti kuat bahwa DHA penting bagi perkembangan otak manusia. Peristiwa di mana DHA
memenuhi peran dasarnya, termasuk transmisi neurotransmiter, neurogenesis, dan perlindungan dari
stres oksidatif yang relevan sepanjang umur dan untuk memaksimalkan potensi kognitif dalam
pengembangan dan meminimalkan kerugiannya dengan penuaan. Upaya terpadu diperlukan untuk
memahami lebih baik (n-3) persyaratan asam lemak untuk mendukung pengembangan dan fungsi
otak yang optimal dan untuk menjelaskan kondisi diet dan gen diet, atau diet-penyakit, interaksi yang
menimbulkan risiko DHA otak yang tidak memadai.