A Randomized Trial of a Low-Dose Rasagiline and Pramipexole Combination (P2B001) in

Early Parkinsons Disease

Levodopa adalah obat antiparkinson yang paling efektif, namun perawatan kronis dikaitkan
dengan perkembangan komplikasi motorik, seperti fluktuasi motorik dan dyskinesia. Studi
jangka panjang dan double blind lebih lanjut menunjukkan bahwa dosis yang lebih tinggi
dikaitkan dengan peningkatan risiko pengembangan fluktuasi motorik dan dyskinesia. Agonis
dopamin telah digunakan sebagai terapi awal untuk menunda pengenalan levodopa dan risiko
pengembangan komplikasi motorik, namun teknik ini kurang efektif daripada levodopa dalam
merawat fitur motorik. Selanjutnya, agonis dopamin dikaitkan dengan efek samping yang
berpotensi serius, termasuk kantuk di siang hari yang berlebihan dengan risiko episode tidur
onset yang tiba-tiba dalam situasi berbahaya seperti mengemudi, gangguan kontrol impuls,
dan fitur bermasalah lainnya seperti psikosis dan edemaekstremitas bawah. Banyak efek
samping ini terjadi dengan frekuensi yang meningkat dengan dosis yang lebih tinggi. Inhibitor
Monoamine oxidase-B (MAO-B), seperti rasagiline, juga telah direkomendasikan sebagai terapi
awal untuk PD karena potensinya untuk memberikan efek simtomatik dengan profil kejadian
buruk yang baik dan efek modifikasi penyakit yang potensial. Namun, mereka dianggap kurang
efektif dibandingkan agonis levodopa atau dopamin dan dosis yang lebih tinggi tidak digunakan
secara klinis karena risiko terkena efek samping yang berpotensi serius seperti reaksi
serotonin dan tyramine.

Pramipexole adalah agonis reseptor dopamin nonergot yang relatif selektif dari subfamili
reseptor Dopamin D2, dan rasagiline adalah inhibitor MAO-B selektif dan tidak dapat
dimurnikan. Kami berhipotesis bahwa 2 obat itu mungkin sinergis karena mereka bertindak
melalui mekanisme yang berbeda; Pramipexole secara langsung mengaktifkan reseptor
dopamin postsynaptic, sedangkan rasagiline meningkatkan tingkat dopamin sinaptik dengan
menghambat metabolisme oksidatifnya. Studi praklinis menunjukkan bahwa kombinasi
tersebut memberikan efek sinergis pada tikus pengerat MPTP sehubungan dengan kedua
manfaat motorik dan tingkat dopamin striatal.

Kami memilih untuk mempelajari kombinasi 0,3 mg / 0,75 mg dan 0,6 mg / 0,75 mg
masing-masing pramipexole dan rasagiline. Dosis pramipexol dipilih karena mereka jauh lebih
rendah daripada dosis yang digunakan dalam uji klinis penting atau yang telah disetujui untuk
penggunaan terapeutik sebagai monoterapi oleh otoritas pengatur. Dosis rasagilin dipilih
berdasarkan dosis yang lebih rendah dari dosis monoterapi terendah (1,0 mg) dan untuk
alasan pembuatan.
Penyakit Parkinson
Definisi Parkinson adalah gangguan otak progresif yang menimbulkan gangguan neurologik
gerakan otot, dengan tanda2 tremor, kaku otot, bradikinesia (lambat dalam memulai dan
melakukan gerakan) kelainan posisi tubuh dan cara berjalan.
Etiologi Penyebab penyakit parkinson tidak diketahui, tetapi ada hubungannya dengan
penurunan aktivitas inhibitor neuron dopaminergik dalam substansi nigra dan korpus stratum
dari sistem ganglia basalis otak yang berfungsi mengatur gerakan.
Substansi nigra, merupakan sumber neuron dopaminergik yang berakhir dalam striatum.
Setiap neuron dopaminergik akan membuat ribuan kontaks dalam striatum dan memodulasi
sebagian aktivitas sel.
Striatum, striatum dan substansi nigra dihubungkan oleh neuron yang mengeluarkan
transmitter inhibitor GABA diterminal dalam substansi nigra. Sebaliknya sel2 substansi nigra
mengirim neuron ke striatum dengan transmitter dopamin di ujung terminalnya.
Mekanisme terjadinya ganggguan neurotransmitter yang menyebabkan penyakit parinson,
1. Dopamin bekerja sebagai neurotransmiter inhibisi, Acetilkolin bekerja neurotransmiter
eksitasi. Dan bekerja saling menyeimbangkan.
2. Pada penyakit parkinson terjadi penurunan dopamin karena neuron pada substansi nigra
berkurang sehingga sekresi dopamin dalam neostriatum pun menurun. (lihat gambar 7.1)
3. Tanpa dopamin neuron akan distimulasi berlebihan oleh Ach menyebabkan tonus
(ketegangan) otot berlebihan yang ditandai oleh tremor dan rigiditas (kaku)

Mono Amin Oksidase Inhibitor (MAOI)

Yang termasuk golongan MAOI yaitu, Isokarboksazid, Feneizin dan Tranilsipromin.
Monoamin oksidase adalah suatu enzim mitokondria yang ditemukan dalam jaringan saraf dan
jaringan lain, seperti usus dan hati. Dalam neuron, MAO berfungsi sebagai katup penyelamat
(menonaktifkan neurotransmiter monoamin ( NE, dopamin, serotonin).
Mekanisme kerja MAOI (lihat gambar dibawah)
a). MAO menginaktifasi monoamin (NE,serotonin,dopamin) yang keluar dari vesikel shg
monoamin dalam neuron berkurang.
b). Obat MAOI menghambat inaktivasi monoamin oleh MAO, sehingga monoamin tetap aktif
dan berdifusi kedalam ruang sinaps.

Indikasi MAOI yaitu :

1. Untuk depresi pada pasien yang tidak responsif atau alergi oleh antidepresan trisiklik.
2. Ansietas hebat
3. Pasien Aktivitas psikomotorik lemah
4. Pengobatan fobia
5. Depresi atipikal (pikiran labil, menolak kebenaran, gangguan napsu makan)