Anda di halaman 1dari 11

ABSTRAK

Latar Belakang
Kortikosteroid inhalasi / Inhaled Corticosteroids (ICS) merupakan terapi asma dan penyakit
paru obstruktif kronis (PPOK) yang banyak digunakan. Obat ini tergolong aman untuk anak
dan orang dewasa namun, beberapa studi telah menaruh perhatian tentang peningkatan resiko
pneumonia yang berhubungan dengan pemakaian rutin ICS pada pasien dewasa yang
menderita PPOK serta ada beberapa studi yang menilai pemakaian ICS terhadap resiko
pneumonia pada pasien asma. Analisis retrospektif dari data individual 26 pasien secara acak
yang disponsori oleh AstraZeneca mengungkap pengurangan resiko pneumonia pada pasien
asma yang mendapatkan terapi budenoside (4 sampai 78 tahun). Meta-analisis terbaru dari 10
tes uji coba secara acak juga mengungkap efek protektif ICS terhadap pneumonia pada pasien
yang menderita asma. Pada salah satu studi terbaru telah mengungkap peningkatan resiko
kolonisasi streptococcus pneumoniae di orofaring pada pasien anak yang rutin mengkonsumsi
obat ICS. Peningkatan beban microbial karena kolonisasi pada daerah orofaring, akan
meningkatkan resiko tinggi untuk terjadinya infeksi pernapasan. Sampai saat ini, belum ada
studi yang menilai kemungkinan terjadinya atau resiko terhadap pneumonia dan infeksi
pernapasan pada pasien asma yang memakai ICS sebagai terapinya. Dengan demikian, kami
mengadakan review yang sistematis dan meta-analisis dari tes uji coba secara acak untuk
menilai hubungan antara penggunaan rutin ICS pada pasien anak yang asma terhadap resiko
pneumonia atau infeksi pernapasan lainnya.

Metode
Kami mengikuti rekomendasi dari Preferred Reporting Items and Meta Analyses statement
untuk penulisan review sistematis ini. Protokol review ini terdaftar pada PROSPERO
( Internasional Prospektif Register of Systemic Reviews, CRD42015020656). Ada 2
perbedaan dari protokol yang terdaftar sebelumnya dengan review ini: "triamcinolone"
ditambahkan sebagai salah satu kondisi pencarian, dan 5 analisis subgrup posthoc dan 2
analisis sensitifitas posthoc juga ditambahkan

Strategi Pencarian
kami mencari di PubMed dari sejak permulaan hingga mei 2015 untuk mengidentifikasi
percobaan klinis. Strategi pencariannya ada sebagai berikut: Asma DAN ("kortikosteroid
inhalasi" ATAU "steroid inhalasi" ATAU beclomethasone ATAU budesonide ATAU
ciclesonide ATAU flunisolide ATAU fluticasone ATAU mometasone ATAU triamcinolone).
tidak ada pembatasan bahasa yang dipublikasikan. kami juga mengidentifikasi review
sistematis dari percobaan acak yang membandingkan kortikosteroid inhalasi dengan plasebo,
dengan cara mencari di PubMed dan Perpustakaan Virtual Kesehatan Amerika Latin dan
Karibia dalam Informasi Pengetahuan Kesehatan, dimana didalamnya mengandung Medline,
Cochrane, Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Literatura Latino Americana e
do Caribe em Ciencias da Saude (LILACS), Scientific Electronic Library OnLine (SciELO),
the Cochrane Library, dan lebih dari 20 database yang lain. referensi memasukan studi primer
dan review sistematis yang di-screening untuk percobaan tambahan yang relevan. kami
juga mencari di clinicaltrials.gov dan 2 database dari pembuat utama kortikosteroid inhalasi
(GSK dan AstraZeneca) untuk mengidentifikasi percobaan yang belum dipublikasi dan untuk
memperoleh data keamanan dari percobaan yang belum dipublikasi.

Pemilihan Penelitian
Untuk bisa dimasukkan dalam review ini, penelitian harus memiliki semua kriteria sebagai
berikut: 1. bentuk penelitian: randomzied control trials; 2. partisipan: anak-anak hingga umur
18 tahun dengan diagnosis asma. 3. intervensi dan perbandingan: penggunaan KSI
(kortikosteroid inhalasi) sehari-hari, dalam bentuk alat inhalasi apapun dalam waktu setidakya
4 minggu, dibandingkan dengan plasebo yang ditaruh didalam alat inhalasi yang serupa. 4.
penilaian outcome: setidaknya 1 dari infeksi pernapasan dilaporkan sebagai kejadian yang
merugikan. untuk review ini, kami mendefinisikan "didiagnosa pneumonia secara klinis,
dengan atau tanpa konfirmasi radiologis" sebagai outcome primer. outcome sekunder
termasuk infeksi respiratori yang lain, seperti faringitis, otitis media, sinusitis, bronkhitis,
bronkhiolitis, dan influenza. Kami tidak memasukkan percobaan silang, percobaan yang
membandingkan KSI dengan intervensi lain tanpa plasebo, percobaan yang menggunakan
KSI ditambah dengan obat lain, dan percobaan yang memasukkan anak-anak namun dengan
data yang tidak teridentifikasi. 4 author review (CC, CS, SM, VM) membagi kedalam 2 grup,
dengan judul dan abstrak dari seluruh sitasi dinilai secara independen oleh metode pencarian.
kami mendapatkan artikel penuh disaat mereka dinilai memenuhi kriteria permulaan atau ada
data yang kurang di judul dan abstrak untuk menentukan keputusan yang jelas untuk
permulaan mereka. permulaan definitif dibuat setelah menilai artikel full-text. setiap ketidak
setujuan tentang pemilihan penelitian diselesaikan dengan diskusi dan, bila diperlukan,
dikonsultasikan kepada konsulen.

2
Ekstraksi dan manajemen data

Data dari penelitian yang dimasukkan diekstraksi secara independen oleh 4 author penelitian
dan di periksa ulang. standarisasi bentuk ekstraksi data digunakan untuk mengeluarkan data-
data berikut: (1). karakteristik penelitian, tahun penerbitan, negara, dan tata cara penelitian.
(2). ethods: bentuk penelitian, metode generasi acak, alokasi penyembunyian dan blinding,
deskripsi dari penarikan, dan kepatuhan dari pengoobatan. (3). partisipan: ukuran sampel,
umur, jenis kelamin, dan kriteria yang termasuk dan yang tidak termasuk; (4). intervensi:
molekul kortikosteroid, dosis harian, jeda administrasi, durasi terapi, alat pemasuk obat, dan
kointervensi; (5). outcome: kami mengekstraksi sejumlah partisipan yang terpengaruh dan
total partisipan yang ada disetiap cabang terapi. untuk percobaan yang menilai beberapa dosis
dari KSI, kami menggabungkan dari group terapi aktif. data dengan intensi untuk mengobati
digunakan setiap ada kesempatan. mengingat bahwa bisa saja muncul outcome dimana tidak
terjadi event di kedua kelompok terapi yang tidak dilaporkan dalam penelitian acak tersebut,
kami menganggap tidak ada kejadian pneumonia di kedua kelompok terapi jika setidaknya
ada 1 infeksi respiratori namun tidak djabarkan secara jelas sebagai pneumonia. kami
mendapatkan data tambahan atau data yang belum dipublikasikan tentang keamanan obat
melalui clinicaltrials.gov dan database dari pembuat obat tersebut. saat ada inkosistensi
diantara data yang belum dipublikasikan dengan data yang telah dipublikasikan, kami hanya
menggunakan data yang tidak dipublikasikan dari database yang sudah disebutkan karena
mereka secara umum lebih memberikan data yang lebih detail dan akurat tentang kejadian
yang merugikan.

Penilaian resiko bias dalam studi yang termasuk


Empat ulasan (CC, CS, SM, VM) secara independen menilai risiko bias dalam percobaan
yang diikutsertakan dengan cara memeriksa 6 domain utama
menurut rekomendasi dari Cochrane Collaboration 14:
(1) Alokasi urut generasi,
(2) penyembunyian alokasi,
(3) blinding peserta dan peneliti,
(4) outcome yang tidak lengkap,
(5) pelaporan hasil yang selektif, dan
(6) sumber bias yang lain

3
Kami menilai setiap sumber potensial bias dengan hasil seperti ya, tidak, atau tidak jelas, yang
berkaitan apakah potensi bias bernilai rendah, tinggi, atau tidak diketahui.Setiap perbedaan
pendapat tentang penilaian dari risiko bias diselesaikan oleh diskusi dan, di mana perlu,
dikonsultasikan kepada konsulen.

Sintesis data dan Analisis statistic

kami melakukan meta-analisis untuk sintesis data kuantitatif. rasio resiko (RRs) dan 95%
confidence interval digunakan untuk mengestimasi resiko dari kejadian merugikan yang
diasosiasikan dengan KSI. kami menggunakan random efek model untuk mengumpulkan RRs
dan 95% CIs, dengan asumsi bahwa pasien dan intervensi di percobaan klinis berbeda dalam
beberapa cara yang akan memberikan pengaruh terhadap hasil, dan jika begitu, penelitian
tersebut tidak akan memberika hasil yang sama pada ukuran yang sama. untuk penelitian
tanpa kejadian di satu cabang, 0.5 ditambahkan untuk setiap 4 sel dengan bentuk tabel 2-
dengan-2. penelitian tanpa kejadian di kedua cabang tidak dimasukan kedalam pengumpulan
analisis. mengingat banyak outcome adalah kejadian langka, kami juga melakukan meta-
analisis dengan menggunakan Peto's odds ratios (ORs) sebagai pengukuran efek. untuk
outcome primer pneumonia, kami juga menggunakan differensial resiko (RD) sebagai
pengukuran pengaruh efek karena metode RD nampaknya memiliki keuntungan
terhadap statistik reltif (RR, OR) bila RD didefinisikan sebagai nol saat tidak ada kejadian di
kedua cabang. penelitian tersebut maka akan diikutkan dalam pengumpulan analisis.

kami menilai keberagaman hasil pada penelitian-penelitian tersebut dengan Cochrane Q test
(P<.1 considered significant) dan statistik I

kami melakukan analisis subgrup posthoc dengan dasar pada tipe obat, tipe alat obat (metered
dose inhaler, dry powder inhaler, nebulizer), durasi terapi (>= 6 bulan, < 6 bulan), umur
pasien (< 4 tahun, 4 hingga 18 tahun), dan sumber data (data yang dipublikasi, data yang tidak
dipublikasi). Test X2 digunakan sebagai pembanding subgrup. untuk menilai respon efek
terhadap dosis , kami melakukan meta-analisis dengan memasukan hanya penelitian yang
membandingkan 2 atau lebih dosis harian.kami melakukan analisis 2 sensitifitas posthoc,
dengan pengecualian pada penelitian dimana kejadian merugikan tidak di kumpulkan dengan
assessment sistematis dan penelitian yang berkontribusi lebih dari 50% dari berat meta-

4
analisis. semua meta-analisis dilakukan dengan menggunakan Stata versi 11.0 (Stata Corp,
College Station, TX).

HASIL

Strategi pencarian mengidentifikasi 2756 dokumen khusus dari PubMed. 227 dipilih karena
berpotensi mempunyai sangkut paut dengan topik setelah menskrining judul dan abstrak. 144
artikel tidak masuk kriteria dan 7 yang belum di publikasi di identifikasi. 12 tes uji coba di
temukan dengan memeriksa referensi dari 9 tinjauan artikel yang sistematis. Dengan
demikian, 92 tes uji coba acak yang membandingkan terapi antara KSI dengan placebo pada
anak yang menderita asma dipilih. 37 tidak menunjukan data yang aman dan 16 diantaranya
tidak menunjukan infeksi pernapasan sebagai efek samping. 39 tes melibatkan 13.595 anak
(8945 terapi KSI, terapi 4650 plasebo) dengan asma persisten dipilih kedalam tinjauan ini. 31
tes yang melibatkan 11.615 partisipan (7.465 terapi KSI, 4150 terapi placebo) dikontribusikan
datanya kedalam meta-analisis.

5
Penggunaan KSI dan Resiko Pneumonia

Dari 9 studi yang melibatkan 4617 partisipan (2648 mendapat KSI, 1933 plasebo),
diantaranya menunjukan paling tidak 1 kejadian pneumonia. Meta-analisis dari 9 studi
menunjukan bahwa pemberian KSI dapat menurunkan resiko terkena pneumonia (RR: 0.65,
95% CI: 0.44 to 0.94, P = .02, I2 = 0%; Petos OR: 0.63, 95% CI: 0.43 to 0.93,P = .02, I2 =
22.1%). Analisa subgroup Posthoc tidak menunjukan efek yang signifikan terhadap molekul
obat, alat antar obat, durasi pengobatan, umur pasien, dan sumber data pada resiko terkena
pneumonia yang berhubungan dengan pemberian KSI.

6
23 studi menunjukan pneumonia sebagai efek samping pengobatan secara tidak tegas dan
telah dipertimbangkan untuk tidak digolongkan sebagai efek samping. Pada gambar 2
menunjukan hasil dari meta-analisis pada dampak sekunder (infeksi pernapasan lainnya).
Tidak ada keterkaitan yang ditemukan secara signifikan antara penggunaan KSI dan resiko
faringitis, otitis media, sinusitis, bronchitis, dan influenza.

Diskusi
Tinjauan sistematis dan meta-analisis dari kumpulan tes uji coba acak memberi kesan bahwa
penggunaan KSI secara rutin akan meningkatkan resiko terkena pneumonia dan infeksi
saluran napas lainnya pada anak penderita asma. Molekul obat, dosis harian, alat yang
dipakai, durasi pengobatan, dan umur pasien tidak menunjukan ukuran untuk resiko terkena
infeksi pernapasan yang berhubungan dengan penggunaan KSI. Mungkin KSI memang
mempengaruhi pada immunitas lokal dan komunitas mikrobial di saluran napas. Salah satu
studi mendemonstrasikan, pada anak penderita asma yang secara rutin memakai KSI, lebih
mempunyai 4x lebih rentan terjadi kolonisasi orofaring oleh Streptococcus Pneumoniae
dibandingkan dengan yang tidak menggunakan. Dalam hal ini, kita dapat menduga pada anak
yang memiliki beban mikroba di area orofaring maka akan meningkatkan resiko terkena
infeksi pernapasan, tidak hanya pneumonia namun juga infeksi pernapasan lainnya.

Kesimpulan
Di antara anak-anak dengan asma persisten ringan, penggunaan acetaminophen tidak terbukti
berhubungan dengan insiden dari eksaserbasi asma atau control asma yang lebih buruk dari
itu dibandingkan penggunaan ibuprofen.

7
METODE
Percobaan acetaminophen versus ibuprofen in children with asthma (AVICA) merupakan
percobaan paralel, double-blind, random multisenter yang dilakukan pada Maret 2013 hingga
April 2015. Studi ini meliputi periode run-in 2 hingga 8 minggu, dengan durasi periode run-
in bervariasi berdasarkan keparahan gejala asma pada saat datang dan pajanan sebelumnya
terhadap pengobatan asma; periode run-in diikuti dengan randomisasi pada satu dari dua
pengobatan antipiretik analgetik, asetaminofen atau ibuprofen.

Pada percobaan Individualized Therapy for Asthma in Toddlers (INFANT) percobaan


simultan, partisipan mendapatkan terapi kontroler asma standar yang meliputi penggunaan
harian glukokortikoid inhalan (flutikason propionat, dua inhalasi masing-masing 44 ug, dua
kali sehari), penggunaan harian antagonis reseptor leukotrien oral (montelukast, 4 mg, sekali
sehari sebelum tidur), dan penggunaan glukokortikoid inhalan jika diperlukan (flutikason
propionat, dua inhalasi masing-masing 44 ug, dengan setiap penggunaan albuterol sulfat label
terbuka). Setelah fase run-in telah selesai, anak menjalani randomisasi pada proses dua
langkahsatu untuk menentukan sekuen terapi kontroler asma pada percobaan INFANT dan
yang lain untuk menentukan pengobatan antipiretik, analgetik yang digunakan pada
percobaan AVICA. Pengobatan antipiretik analgetik yang terpilih kemudian diberikan kepada
partisipan oleh orang tua dengan aturan blinded dan dengan basis ketika diperlukan selama 48
minggu.
Percobaan dilakukan pada 18 lokasi di Amerika Serikat. Anak usia 12 hingga 59 bulan akan
dievaluasi jika memenuhi kriteria untuk mendapatkan terapi kontroler asma jangka panjang
langkah 2, seperti yang didefinisikan pada Expert Panel Report 3 dari National Asthma
Education and Prevention Program.10Terapi kontroler asma langkah 2 (dosis rendah
glukokortikoid inhalan, montelukas, atau kromolin) direkomendasikan untuk anak yang
memenuhi kriteria klinis untuk asma persisten ringan (yaitu gejala labih dari 2 hari per
minggu, namun tidak setiap hari). Anak akan dieksklusi jika memiliki riwayat reaksi efek
samping terhadap obat studi atau jika ada bukti bahwa mereka akan menunjukkan adheren
yang rendah terhadap regimen obat studi atau prosedur studi. Dosis sesuai dengan pedoman
dosis dari American Academy of Pediatrics. Asetaminofen diberikan pada dosis 15 mg per
kilogram berat badan setiap 6 jam ketika diperlukan, dan ibuprofen diberikan pada dosis 9.4
mg per kilogram setiap 6 jam ketika diperlukan. Strategi dosis ini memastikan bahwa volume
dosis tunggal obat studi sama (0.47 mg per kilogram per dosis) sehingga pihak yang terlibat
dalam studi tetap tidak mengetahui pembagian kelompok terapi.

8
Outcome primer adalah jumlah eksaserbasi asma per peserta. Eksaserbasi asma didefinisikan
dengan sebagai peningkatan gejala asma yang signifikan secara klinis yang berujung pada
pengobatan dengan glukokortikoid sistemik (oral, intravena, atau intramuskular).
Outcome sekunder prespesifik meliputi persentase hari kontrol asma, penggunaan rata-rata
albuterol, dan frekuensi penggunaan layanan kesehatan di luar jadwal untuk asma. Hari
kontrol asma didefinisikan dengan hari kalender penuh tanpa penggunaan pengobatan
albuterol untuk asma, gejala asma di siang hari, gejala asma nokturnal, dan kunjungan ke
layanan kesehatan di luar jadwal untuk asma. Orang tua mencatat gejala dan penggunaan
albuterol harian dalam suatu diari elektronik. Kebutuhan layanan kesehatan di luar jadwal
didapatkan dengan laporan sendiri. Untuk menghitung pengobatan antipiretik analgetik dari
toko obat yang mungkin digunakan selama fase run-in sebelum randomisasi, data outcome
dari 2 minggu pertama setelah randomisasi tidak dimasukkan ke dalam analisis.

Gambar 1. Skrining, Randomisasi, dan Follow-up


HASIL

Dari 443 partisipan yang didapatkan pada fase run-in studi, 300 menjalani randomisasi; 150
dimasukkan ke dalam kelompok asetaminofen; 150 dimasukkan ke dalam kelompok
ibuprofen. Total 226 partisipan (75.3%) mengikuti studi hingga selesai; tidak ada perbedaan
signifikan untuk angka pengurangan antara kedua kelompok terapi. Tidak ada perbedaan
signifikan antar kelompok dalam hal demografis dasar dan karakteristik klinis partisipan yang
diamati.

Outcome primer

9
Anak pada kelompok asetaminofen memiliki mean 0.81 eksaserbasi asma (95% confidence
interval [CI], 0.65 hingga 1.02) selama 46 minggu follow-up, dan anak pada kelompok
ibuprofen memiliki mean 0.87 eksaserbasi asma (95% confidence interval [CI], 0.69 hingga
1.28; P=0.67). Angka eksaserbasi juga tidak berbeda signifikan antar kelompok ketika
ditentukan hanya pada 226 partisipan yang menyelesaikan seluruh fase percobaan (angka
relatif, 1.05; 95% CI, 0.75 hingga 1.45; P=0.79) (Tabel 2) atau ketika ditentukan hanya ada
200 partisipan yang menyelesaikan seluruh fase percobaan dan mendapatkan obat studi untuk
nyeri atau demam setidaknya sekali (angka relatif, 0.95; 95% CI, 0.68 hingga 1.32; P=0.76).

Outcome sekunder
Tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok yang ditemukan terkait hari kontrol asma
(85.8% pada kelompok asetaminofen dan 86.8% pada kelompok ibuprofen, P=0.50),
penggunaan albuterol (2.8 dan 3.0 inhalasi per minggu; P=0.69), dan kebutuhan layanan
kesehatan di luar jadwal untuk asma (0.75 dan 0.76 episode per partisipan selama 46 minggu
follow up; P=0.94).

Penggunaan dan adherensi obat studi


Anak pada kelompok asetaminofen mendapatkan median dosis obat studi 7.0 (jarak
interkuartil, 2.0 hingga 15.0), dan anak pada kelompok ibuprofen mendapatkan median dosis
obat studi 4.5 (jarak interkuartil, 1.0 hingga 17.0) (P=0.47 dengan uji rank-sum Wilcoxon).
Totalnya, partisipan mendapatkan median dosis obat 5.5 (jarak interkuartil, 1.0 hingga 15.0).
Total 240 partisipan (80.0%) menggunakan obat studi setidaknya satu kali selama studi (124
[82.6%] pada kelompok asetaminofen dan 116 [77.3%] pada kelompok ibuprofen).

Gambar tersebut menunjukkan luasnya variabilitas penggunaan obat studi dan menunjukkan
bahwa penggunaan obat antipiretik analgetik secara signifikan berhubungan dengan jumlah
eksaserbasi asma yang berujung pada terapi dengan glukokortikoid sistemik (P<0.001 dengan
uji Kruskal-Wallis). Namun, dalam setiap stratum jumlah eksaserbasi, tidak ada perbedaan
signifikan yang diamati antara kelompok asetaminofen dan ibuprofen.

Efek samping

10
Tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok yang diamati terkait efek samping ataupun
efek samping serius (Tabel S2 dan S3 pada Apendiks Suplemen). Enam efek samping serius
terjadi pada kelompok asetaminofen dan 12 pada kelompok ibuprofen. Tidak ada kematian
dengan sebab apapun terjadi selama studi ini

DISKUSI
Studi double blind prospektif random ini menguji apakah penggunaan standar-jika diperlukan
asetaminofen berhubungan dengan resiko eksaserbasi asma yang lebih tinggi atau dengan
kontrol asma yang lebih buruk daripada penggunaan standar-jika diperlukan ibuprofen pada
anak muda dengan asma persisten ringan. Hasil menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan
antar kedua kelompok terapi.
Pada jurnal diamati bahwa penggunaan obat antipiretik analgetik lebih banyak berhubungan
dengan penyakit pernafasan yang lebih sering dan bahwa penyakit pernafasan yang
dilaporkan berhubungan dengan eksaserbasi asma yang berujung pada terapi dengan
glukokortikoid sistemik. Namun, kami menemukan tidak ada bukti bahwa asetaminofen,
ketika digunakan selama periode penyakit nafas, berhubungan dengan eksaserbasi asma atau
komplikasi terkait asma jika dibandingkan dengan ibuprofen.

11