Anda di halaman 1dari 15

METABOLISME NUKLEOTIDA

METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN

Molekul nukleotida terdiri atas 3 komponen, yaitu Basa Nitrogen, Gula Pentosa, dan Asam
Fosfat. Namun, nukleotida yang paling sering disebut-sebut dan sangat penting dipelajari
adalah Purin dan Pirimidin.

Tata nama nukleotida adalah berdasarkan: nama basa, gula, jumlah fosfat.

Purin dan pirimidin merupakan zat yang sangat penting dan dibutuhkan oleh tubuh, fungsinya
antara lain:

1) Sebagai bahan penyusun (precursor) asam nukleat (DNA dan RNA).


DNA berfungsi menyimpan sifat. Bahan yang digunakan dalam sintesis DNA
adalah nukleotida trifosfat (deoksi ribosa).
Sedangkan RNA bekerja mensintesis pemunculan sifat-sifat tersebut (ekspresi
gen). Bahan yang digunakan dalam sintesis RNA adalah nukleotida trifosfat
tanpa deoksi ribosa.
2) Nukleotida tersebut memiliki fungsi-fungsi yang penting bagi tubuh, seperti :
Bila terhubung dengan vitamin akan membentuk bagian dari banyak koenzim
(FAD, NAD+, NADP+).
ATP dan ADP sebagai pendonor dan akseptor gugus fosforil dalam
metabolisme, berperan dalam transduksi energi. ATP berperan dalam
fosforilasi enzim-enzim metabolik, dan ADP berperan dalam pengendalian
kecepatan fosforilasi oksidativ di mitokhondria.
Derivat gula UDP-glukosa dan UDP-galaktosa berpartisipasi dalam
interkonversi gula, biosintesis disakarida maupun glikogen,dan biosintesis
oligosakarida pada glikoprotein dan proteoglikan.
GTP and GDP berperan kunci pada jalur transduksi sinyal.
Nukleotida siklik cAMP dan cGMP berlaku sebagai second messenger
yang mengkaitkan respon sel terhadap stimuli hormon dan stimuli ekstrasel
lain.
CTP berpartisipasi dalam biosynthesis molekul-molekul fosfogliserida,
sfingomielin, dan sfingosin tersubstitusi lainnya.

Nukleotida bukan merupakan zat-zat esensial, karena tubuh kita membuatnya sendiri secara
alami. Jaringan tubuh dapat menyintesis purin dan pirimidin dari zat-zat antara amfibolik
(Amfibolik = terlibat dalam katabolisme/ anabolisme). Sehingga nukleoida ini ada dalam di
tubuh manusia tanpa diambil dari bahan makanan, dan jika dimakan, ia akan mengalami
degradasi dalam saluran pencernaan menjadi mononukleotida, yang dapat diabsorbsi atau
dikonversikan menjadi purin dan pirimidin. Basa purin ini dapat diabsorbsi atau diubah
menjadi asam urat (uric acid), yang dapat diserap oleh tubuh maupun diekresikan melalui
urine. Sehingga, basa purin yang terlalu banyak akan membuat konsentrasi asam urat dalam
tubuh meningkat. Asam urat akan ditangkap oleh leukosit dan akan menyebabkan
pembengkakan dan radang.

Jadi, jika dimasukkan ke dalam tubuh manusia melalui mulut, purin dan pirimidin tidak akan
bermanfaat, namun ketika disuntikkan ke dalam tubuh melalui vena akan bermanfaat.

BIOSINTESIS NUKLEOTIDA

Ada 2 cara pembuatan nukleotida :

Sintesis de novo, yaitu menggunakan zat-zat antara (intermedia) amfibolik. Amfibolik


= terlibat dalam katabolisme/ anabolisme.
Jalur penyelamatan, yaitu proses pembuatan nukleotida dari bahan-bahan yang sudah
tidak terpakai atau hasil sisa dari perombakan nukleotida. Nukleotida mengalami
pemecahan setelah umur tertentu.
Ada dua reaksi jalur penyelamatan, yaitu fosforibosilasi (penambahan gugus-gugus
ribosa) dan fosforilasi (penambahan gugus-gugus fosfat).

SINTESIS DE NOVO

Sintesis de novo PURIN mempunyai 2 tahap, yaitu:

1. Pembuatan Inosin Monofosfat (IMP)


IMP dibentuk dari intermedia amfibolik. IMP adalah nukleotida yang basanya berupa
hipoxantin. Butuh 11 enzim yang berarti ada 11 reaksi yang terjadi dalam pembentukannya.
Bahan dasar IMP adalah -D-ribose-5-phosphate.

1) Sintesis de novo Purin diawali dengan mengubah -D-ribose-5-phosphate menjadi


Phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP) dengan bantuan enzim PRPP synthase, ATP
(menyumbang 2 phosphat sehingga berubah menjadi AMP), dan Mg2+.
2) Kemudian PRPP diubah menjadi 5-phospo--d-ribosylamine dengan bantuan enzim
PRPP Glutamyl Amidotransferase. Terjadi penambahan gugus amino pada PRPP, dan
reaksi ini menghasilkan pula asam amino glutamat + Ppi.
3) Penambahan asam amino Glisin pada 5-phospo--d-ribosylamine menggunakan
energy dari ATP menjadi Glyucinamide ribosyl-5-phospate.
4) Penambahan Karbon (C) dari koenzim Methenyl dengan bantuan enzim
formyltransferase dan melepas folat menjadi Formylglycinamide ribosyl-5-phospate.
5) Kemudian senyawa formil glisin amid ribosil 5P melakukn reaksi aminasi (pada atom
karbon ke-4 nya) dengan senyawa donor amino (berupa glutamin) dan terbentuknya
senyawa formil- glisinamidin- ribosil-5P. Atom N gugus amino yang baru menempati
posisi N-3 inti purin. Lalu glutamine berubah menjadi glutamate.
6) Penutupan cincin alifatik (karbon 8 dan 9) menjadi Aminoimidazol ribosil-5-fosfat
yang dibantu dengan ATP, Mg2+, dan menghasilkan H2O.
7) Senyawa-senyawa amino- imidazole- ribosil-5P melakukan fiksasi CO2 dengan biotin
sebagai koenzim dan atom karbon yang difiksasi tersebut menempati atom C (6) inti
purin. Fiksasi ini dikatalisasi dengan enzim Aminoimidazole-ribosil-5P carboxylase.
8) Dilanjutkan reaksinya dengan aspartat membentuk senyawa 5-amino- 4- imidazole-
N- suksinil karboksamid ribosil-5P.
9) Melepas fumarat dan menjadi Aminoimidazol karboksamida ribosil-5-fosfat
10) Penambahan karbon dengan koenzim formil dan melepas folat menjadi
fornimidoidazol karboksamida ribosil-5-fosfat.
11) Akhirnya terjadilah reaksi penutupan cincin yang ke-2 kalinya terbentuklah derivat
purin yang pertama berupa IMP (inosin monophosphate= inosinic acid) yaitu derivat
hiposantin atau 6- oksipurin. Sedangkan AMP dan GMP diturunkan dari IMP.

Sintesis IMP dari PRPP memerlukan 5 mol ATP, 2 mol glutamin, 1 mol glisin, 1 mol
CO2, 1 mol aspartat, 2 mol format, dan karbon tunggal dipasok oleh koenzim
tetrahidrofolat (THF) dalam bentuk N5,N10-metenil-THF, dan N10-formil-THF.

2. IMP diubah menjadi AMP dan GMP

Terbentuknya molekul IMP merupakan suatu titik percabangan biosintesis purin de novo,
karena IMP selain dapat dikonversi menjadi AMP , dapat juga dikonversi menjadi GMP,
melalui jalur metabolisme yang berbeda.

Jalur yang menghasilkan AMP memerlukan energi dalam bentuk GTP.


Jalur yang menghasilkan GMP memerlukan energi dalam bentuk ATP.
12) IMP oleh adenylosuccinate synthase diubah menjadi adenylosuccinate (AMPS).
13) AMPS diubah menjadi adenosine monophosphat (AMP) dengan katalis berupa
adenylossucinase.
14) Jika dibantu dengan enzim IMP dehidroginase, hipoxantin (alias IMP) akan berubah
menjadi xanthosine monophosphat (XMP).
15) Lalu XMP akan menjadi guanosin monophosphat (GMP) dengan bantuan
transamidinase.

Analog Purin
Obat antifolat atau Analog Glutimin dapat menghambat biosintesis Nukleotida Purin.
Defisiensi purin biasanya dikaitkan dengan defisiensi asam folat.
Senyawa penghambat tersebut antara lain :
1. Azaserin menghambat reaksi no.5
2. Diazanorleusin menghambat reaksi no 2
3. 6-merkaptopurin menghambat reaksi no 13 dan 14
4. Asam mikofenolat menghambat reaksi no 14

Sintesis de novo PIRIMIDIN

Sintesis pirimidin tidak terlalu kompleks dibanding purin, karena basanya memang lebih
sederhana. Bahan-bahan sintesis de novo berasal dari molekul kecil asam amino, CO2, ATP,

Basa yang komplet yang pertama kali diturunkan dari molekul-molekul:


1 mol glutamin,
1 mol ATP
1 mol CO2 (yang membentuk carbamoyl phosphate)
1 mol aspartat
1 mol glutamin dan ATP diperlukan lagi pada konversi UTP
menjadi CTP.
Jalur biosintesis pyrimidine terdiagram seperti di bawah ini.
1) Biosintesis pirimidin diawali oleh reaksi pembentukan karbamoil fosfat (CAP) yang
dihasilkan dari reaksi antara glutamin, ATP dan CO2 yang dikatalisis oleh enzim
karbamoil-P sintetase yang berlangsung didalam sitosol. Berbeda dengan enzim
karbamoil-P sinthase yang bekerja pada reaksi pembentukan urea, dimana reaksi nya
berlangsung bukan didalam sitosol melainkan didalam mitokondria.
2) CAP berkondensasi dengan asam aspartat menghasilkan asam aspartat karbamoil
(CAA). Reaksi ini dikatalisis oleh enzim aspartat transkarbamoilase.
3) Berikutnya terjadi reaksi penutupan rantai sambil membebaskan H2O dari CAA
sehingga dihasilkan asam dehidro orotat (DHOA= dihidroorotic acid). Reaksi
tersebut dikatalisis oleh enzim dihidroorotase.
4) DHOA mengalami dehidrogenase yang dikatalisis oleh enzim DHOA dehidrogenase
dengan koenzim NAD+ dan menghasilkan asam arotat (OA=orotic acid).
5) Penambahan gugus ribosa-P pada asam orotat yang dikatalisis oleh enzim orotat
fosforibosil transferase dan menghasilkan orotidilat OMP (orotidin mono posphate).
6) Enzim orotidilat dikarboksilase mengkatalisis reaksi dikarboksilasi orotidilat dan
menghasilkan uridilat UMP (uridin mono phosphate) yaitu produk nukleotida
pertama pada biosintesis pirimidin.
7) ATP memberi 1 tambahan fosfat dan mengubah UMP menjadi UDP (lompat ke reaksi
8) atau 10)).
8) ATP memberi 1 tambahan fosfat dan mengubah UDP menjadi UTP.
9) Penambahan Glutamin menambahkan gugus amino dan dengan bantuan enzim CTP
sintase menghasilkan sitosin CTP (sitidin trifosat).
10) UDP mengalami reduksi dengan enzim ribonukleotida reduktase menjadi dUDP
(deoksiuridin difosfat).
11) dUDP kehilangan 1 fosfat dan menjadi dUMP (deoksiuridin monofosfat).
12) Reaksi ini memerlukan turunan tetra hidrofolat yaitu dihidrofolat. Hasil akhir TMP
timidin monofosfat
Hasil akhir biosintesis pirimidin adalah Timidin dan Sitosin.

Analog Purimidin
Timin adalah basa ciri khas DNA sehingga banyak obat yang dikembangkan untuk mengatur
reaksi yang terjadi di Timin. Enzim yang dijadikan sasaran pengaturan bagi perancang obat
biasa pada enzim pertama dan kedua proses sintesis karena mudah diatur.
Allopurinol menghambat pembentukan asam urat
Orotat fosforibosiltransferase (pada reaksi ke-5) mengubah obat alopurinol menjadi
suatu nukleotida tempat melekatnya ribosil fosfat pada N- cincin pirimidin.
5-fluorourasil sebagai obat anti kanker
Mengalami fosforibolasi oleh orotat fosforibosiltransferase (pada reaksi ke-5) menjadi
fluoro deoxyridylate yang menghambat pembelahan sel kanker.

JALUR PENYELAMATAN (SALVAGE PATHWAY)


Jalur penyelamatan nukleotida memungkinkan sel untuk memproduksi nukleosida
monofosfat (nukleotida) ketika jalur sintesis de novo telah diinterupsi atau telah tidak ada
lagi, misal pada otak.

Sintesis berbagai nukleotida melalui Jalur Penyelamatan teringkas sebagai berikut :


Jalur penyelamatan menyelamatkan basa-basa purin, nukleosida purin dan nukleosida
pirimidin sampai terbentuknya nukleosida monofosfat.

Jalur penyelamatan Purin

Dilakukan dengan mengonversi dari sisa-sisa basa purin, ribonukleosida, dan


deoksiribonukleosida menjadi mononukleotida. Penyelamatan basa basa purin bebas
(adenine, guanine, and hipoksantin) menjadi nukleotida dilakukan dengan fosforibolasi.
Reaksi ini membutuhkan lebih sedikit energi dibanding sintesis de novo.

Ada dua enzim transferase kunci yang terlibat dalam


penyelamatan basa-basa purin:
1. Adenin fosforibosiltransferase (APRT), yang
mengkatalisis reaksi:
Adenin + PRPP AMP + PPi

2. Hipoksantin-guanin fosforibosil transferase


(HGPRT), yang mengkatalisis reaksi:
Hipoksantin + PRPP IMP + PPi
Guanin + PRPP GMP + PPi
Penyelamatan ribonukleosida purin dilakukan melalui fosforilasi, yang dikatalisis oleh
enzim-enzim :

1. Adenosin kinase membentuk AMP dari fosforilasi adenosin. Fosforilasi ini


menggunakan ATP sebagai sumber fosfat dan sumber energi pengikatnya. (Demikian
juga dAMP terbentuk dari deoksiadenosin)
2. Inosine kinase membentuk GMP dari fosforilasi guanosin. Enzim ini juga
memfosforilasi inosin menjadi IMP. Nama sistimatik enzim ini ialah: ATP: inosine 5'-
phosphotrans-ferase, juga disebut inosin-guanosin kinase.

Ada jaringan tubuh manusia yang lemah dalam melakukan sintesis de novo, sehingga sangat
mengandalkan jalur penyelamatan, diantaranya otak, saraf, dan sel darah (eritrosit dan
leukosit).
Nukleosida yang difosforilasi akan berubah menjadi nukleotida.

Hepar adalah tempat utama pembentukan nukleotida purin secara de novo, sehingga hepar
menjadi pemasok nukleotida purin dan basa purin pada jaringan otak, saraf, darah.
Jalur penyelamatan Pirimidin
Sel mamalia sedikit sekali menggunakan kembali basa pirimidin bebas.

Basa Urasil dpt diselamatkan untuk membentuk UMP melalui kerjasama uridine
phosphorylase dan uridine kinase :

uracil + ribose-1-phosphate <---------> uridine + Pi


uridine + ATP ----------> UMP + ADP

Untuk membentuk nukleotidanya masing-masing, Jalur penyelamatan salvage reactions


mengkonversi
Ribonukleosida Uridin difosforilasi oleh uridin kinase (UK).
Ribonukleosida Sitidin difosforilasi oleh cytidine kinase (CK).
Deoksiribonukleotida Deoksisitidin difosforilasi oleh deoxycytidine kinase (DCK).
Deoksiribonukleosida Timidin difosforilasi oleh timidine kinase (TK).
Penyelamatan timidin amat penting dalam persiapan pembelahan sel.
Enzim-enzim kinase ( fosforiltransferase ) tersebut tergantung adanya ATP sehingga
termasuk golongan ATP-dependent phosphoryltransferases. Semua enzim-enzim ini
memerlukan ATP sebagai suatu donor fosfat berenergi tinggi.

Pembentukan dTMP, melalui jalur penyelamatan memerlukan thymidine phosphorylase


dan thymidine kinase :

thymine + deoxyribose-1-phosphate <---------> thymidine + Pi


thymidine + ATP ---------> dTMP + ADP

Penyelamatan deoksisitidin dikatalisis oleh deoxycytidine kinase:


deoxycytidine + ATP <--------> dCMP + ADP

Fungsi utama enzim pyrimidine nucleoside kinases adalah untuk memelihara keseimbangan
selular antara kadar nukleosida pirimidin dengan nukleotida pirimidin monofosfatnya.
Tetapi, karena kadar selular dan kadar plasma nukleosida pirimidin, demikian juga ribose-1-
fosfat, rendah, penyelamatan pirimidin dengan kinase- kinase ini secara relatif tidak
efisien.
Inosine kinase merupakan suatu enzim yang mengkatalisis reaksi :
ATP + inosin ADP + IMP
Dua substrat enzim ATP dan inosin, dan produknya berupa ADP dan IMP.
Enzim ini termasuk keluarga transferases, yang menfransfer gugus berisi fosfor (phosphorus-
containing groups) dengan gugus alkohol sebagai akseptornya.
Nama sistimatik enzim kelas ini ialah ATP:inosine 5'-phosphotransferase. Nama lain yang
sering digunakan ialah termasuk inosine-guanosine kinase, and inosine kinase
(phosphorylating). Enzim ini berperan dalam metabolisme purin.
Pada jalur penyelamatan pirimidin bahan sisa yang bisa diselamatkan hanya
deoksiribonukleosida dan ribonukleosida, sedangkan basa nitrogen pirimidin (U, S, T)
sangat sedikit terselamatkan.
UMP, CMP, dan TMP dapat dibentuk melalui fosforilasi uridin, sitidin dan timidin oleh
enzim nukleosida fosforilase.
dCMP didapat dari fosforilasi nukleosida deoksisitidin (dC) oleh enzim deoksisitidin
kinase (yang juga melakukan fosforilasi dA menjadi dAMP).
TMP melibatkan enzim timidin kinase (suatu deoksiribonukleosida kinase) yang
dapat menggunakan baik timidin maupun deoksiuridin sbg substrat :

timidin + ATP <------> TMP + ADP

deoksiuridin + ATP <-------> dUMP + ADP

Aktifitas timidin kinase berfluktuasi sesuai dengan siklus sel, aktifitas meningkat
selama fase sintesis DNA; Enzim ini dihambat oleh dTTP.
KATABOLISME NUKLEOTIDA

Asam nukleat DNA sel bisa terdegradasi karena terpapar agen kimia maupun fisika.
Perbaikan DNA menyisakan potongan-potongan DNA yang akan didegradasi selanjutnya,
menghasilkan deoksiribo-nukleotida penyusun DNA.

RNA terdegradasi pada berbagai kondisi misalnya proses posttranskripsi, atau karena
sudah masanya terdegradasi, menghasilkan ribonukleotida penyusun RNA.

DNA, RNA dan berbagai nukleotida endogen maupun ekstrasel yang masuk ke dalam
sel akan tercerna oleh enzim enzim pencernaan intrasel, antara lain :

1. endonuklease,
2. Fosfodiesterase
3. nukleosida fosforilase

Endonuklease memecah DNA dan RNA dari tengah menghasilkan oligonukleotida, yang
selanjutnya dicerna oleh fosfodiesterases (eksonuklease) yang bekerja dari ujung ke dalam,
menghasilkan berbagai nukleosida, dan nukleosida dicerna selanjutnya oleh enzim-enzim
fosforilase, menghasilkan ribosa-1-P dan basa bebas.

Apabila nukleosida dan/atau basa tidak digunakan kembali (re-utilized) oleh sel, basa purin
didegradasi selanjutnya menghasilkan asam urat , dan basa pirimidin membentuk -alanin,
-aminoiosobutirat, NH3 and CO2 yang mudah dikeluarkan dari tubuh lewat urin.

Selama katabolisme asam nukleat berlanjut, nukleosida monofosfat dihasilkan.

Katabolisme Purin

Katabolisme nukleotida purin berujung dengan produksi asam urat (uric acid) yang kurang
larut air dan diekskresi lewat urin sebagai kristal-kristal sodium urat.
AMP deaminase mengkatalisis perubahan AMP menjadi IMP, dan GMP deaminase
mengkatalisis perubahan GMP menjadi XMP .

AMP dapat dikonversi oleh AMP nukleotidase menjadi adenosin, yang diduga merupakan
hormon lokal atau second messenger , dan GMP nukleotidase mengubah GMP menjadi
guanosin.

Adenosin punya berbagai efek pada berbagai organ hewan. Ia mempengaruhi denyut
jantung, tonus otot polos dan fungsi sel lekosit. Ia memodulasi efek katabolik hormon
katekolamin dan menstimulasi katabolik hormon insulin. Reseptor Adenosin ada tiga jenis,
dan pengikatan adenosin ke reseptor A1 menghambat adenylate cyclase, pengikatan ke
reseptor A2 menstimulasi nya. Efek adenosin terhadap transport K+ mungkin lebih
penting.

Enzim nukleotida-purin fosforilase ( Purine nucleoside Phosphorylase = PNP) dikenal


juga sebagai inosin fosforilase merubah adenosin menjadi adenin, inosin menjadi
hipoksantin, dan guanosin menjadi guanin,dengan menghasilkan juga ribose fosfat.

Adenosin deaminase mengkatalisis perubahan adenosin (A) menjadi inosin.

Guanosin deaminase mengkatalisis perubahan guanosin (G) menjadi xantosin.

Adenin deaminase mengkatalisis perubahan basa adenin (A) menjadi hipoksantin, dan
Guanin deaminase mengkatalisis perubahan basa guanin (G) menjadi xantin.

Xantin oksidase mengoksidasi xantin dengan menggunakan molekul oksigen, menghasilkan


asam urat dan hidrogen peroksida. Asam urat merupakan zat kimia yang mudah
mengendap terutama pada pH asam, sehingga sering menyebabkan radang pada berbagai
jaringan ikat akibat pengendapan asam urat.

Katabolisme Pirimidin

Seperti pada katabolisme nukleotida purin, ribonukleosida monofosfat pirimidin (UMP,


CMP, dCMP dan TMP) dipecah oleh berbagai enzim fosfatase, menghasilkan
nukleosidanya masing-masing (uridin, sitidin, deoksisitidin dan timidin).
Selanjutnya nukleosida pirimidin diubah membentuk basa pirimidinnya masing-masing
(urasil, sitosin, timin) oleh enzim nukleosida fosforilase yang sama,. Enzim ini bekerja
secara reversibel.

Katabolisme basa-basa pirimidin selanjutnya menghasilkan sampah-sampah metabolisme


berupa :

-alanin (bila CMP dan UMP yang didegradasi)


-aminoisobutirat (bila dTMP yang didegradasi)
NH3
CO2

-alanine dan -aminoisobutirat berkerja sebagai donor -NH2 dalam transaminasi -


ketoglutarat menjadi glutamat.

Reaksi berikutnya mengkonversi produk tersebut ke malonil-koA (yang dpt diarahkan ke


sintesis asam lemak) atu metilmalonil-koA (yang bisa dikonversi menjadi suksinil-koA dan
dipintaskan ke siklus asam sitrat (TCA).

Katabolisme basa pirimidin.


-ureidopropionase hepar mengkatalisis
pembentukan -alanin maupun -
aminoisobutrirat dari basa-basa pirimidinnya.

PEMBENTUKAN DEOKSIRIBONUKLEOSIDA DIFOSFAT


DARI RIBONUKLEOSIDA DIFOSFAT

Secara de novo

Yang mengalami reduksi sebenarnya adalah komponen ribosa-nya, yang tereduksi menjadi
deoksi ribosa. Enzim yang mengkatalisis disebut sebagai nukleosida difosfat reduktase.
Ribonukleotida reduktase (RR), yang merupakan suatu enzim multifunctional yang
mengandung gugus tiol yang aktif -redoks ( redox-active thiol groups) untuk mentransfer
elektron selama reaksi reduksi.
Dalam proses mereduksi rNDP menjadi dNDP, RR menjadi teroksidasi, dan akan direduksi
kembali dengan kofaktor tioredoksin atau glutaredoksin tereduksi , yang akibat perannya
dalam reaksi tersebut berubah menjadi tioredoksin atau teroksidasi. Agar peptida ini bisa
berperan lagi dalam reduksi nukleosida difosfat, ia harus direduksi kembali menjadi
tioredoksin tereduksi, yang dilakukan oleh enzim tioredoksin reduktase, dan reaksi ini
memerlukan koenzim NADPH.

Sumber reduksi akhir ialah NADPH. Enzim-enzim ini secara berturut-turut ialah
tioredoksin reduktase dan glutation reduktase.

Fosforilasi dNDP menjadi dNTP dikatalisis oleh nukleosida difosfat kinases yang sama
dengan yang memfosforilasi rNDPs menjadi rNTPs, menggunakan ATP sebagai donor
fosfat dan energi pengikatnya.
Enzim nukleosida difosfat kinase yang tergolong sebagai ATP-dependent
phosphoryltransferase, mengkatalisa fosforilasi:
dGDP menjadi dGTP
dADP menjadi dATP

Melalui jalur penyelamatan berlangsung antara lain sebagai berikut:


1. dAMP terbentuk dari deoksi adenosin (dA) oleh enzim Adenosin kinase
2. dGMP terbentuk dari deoksiguanosin (dG) oleh enzim deoksisitidin kinase (yang
juga membentuk dCMP, dari deoksisitidin, walaupun Km utk substrat ini jauh
lebih tinggi dari pada yang untuk deoksisitidin).

FEEDBACK

Biosintesis purin dan pirimidin diregulasi secara terpadu dan paralel satu sama lain. Ada
koordinasi dalam biosintesis keduanya sehingga kandungan purin dan pirimidin dalam tubuh
selalu sama. Jika salah satu terlalu berlebihan akan ada penghambat (inhibitor) atau pemicu
sintesis jenis lain.
PENYAKIT GANGGUAN METABOLISME PURIN

Manusia mengubah adenosin dan guanosin menjadi asam urat. Uratase (uricase) mengubah
asam urat menjadi alatoin (suatu produk yang larut air pada mamalia). Namun manusia tidak
memiliki uratase sehingga produk akhir metabolisme purin adalah asam urat.

1. Penyakit Gout
Gout atau kisrey adalah penyakit karena ketidaklarutan hasil degradasi purin,
asam urat yang terlalu tinggi. Akumulasi asam urat menyebabkan hiperurisemia.
Gout disebabkan karena cacatnya enzim PRPP sintase (reaksi no 1), atau karena
defisiensi enzim penyelamatan HGPRT sintase sehingga jauh lebih banyak
pembentukan daripada pengeluarannya asam urat. Terjadilah kristalisasi natrium urat
di jaringan lunak dan sendi sehingga menumbulkan reaksi inflamasi hebat dan
artritis.
Gout dapat diobati dengan pemberian antimetabolit, allopurinol yang
merupakan suatu analog hipoksantin yang menghambat xantin oksidase .

2. Sindrom Lesch-Nyhan
Sindrom ini diakibatkan karena kurangnya enzim HGPRT (hipoxantin-guanin
fosforibosil transferase), suatu enzim dalam jalur penyelamatan purin. Mutasi pada
HGPRT mencakup delesi, mutasi frameshift, substitusi basa, dan penyimpangan
penggabungan mRNA. Hal ini disertai peningkatan PRPP intrasel dan menyebabkan
produksi purin berlebihan.
Jika Jalur penyelamatan terganggu -> pembentukan DNA terganggu ->
perkembangan jaringan terganggu (terutama otak). Penderita akan mengalami
gangguan perkembangan sejak kecil dan batu asam urat saat remaja. Sindrom ini
aneh dan mengerikan karena penderitanya memiliki sikap agresif dan suka
menyerang bahkan memutilasi diri sendiri. Kematian biasanya terjadi sebelum
sebelum penderita mencapai usia 20 tahun.

3. Penyakit Von Gierke


Penyakit ini diakibatkan defisiensi enzim glukosa 6-fosfate sehingga ada
gangguan pembentukan glukosa dari glikogen dan peningkatan PRPP ribosa-5-P.
Juga terjadi asidosis laktat yang akan meningkatkan ambang asam urat di ginjal
sehingga meningkatkan asam total dalam tubuh. Pada penderita Von Gierke, hepar
penderita menjadi semakin besar.

4. Hipourisemia
Hipourisemia dan meningkatnya eksresi hipoxantin dan xantin disebabkan
oleh defisiensi xantin oksidase. Hal ini disebabkan oleh defek genetik atau kerusakan
hepar parah.

5. Defisiensi Adenosin Deaminase dan Nukleosida Purin Fosforilase


SCID disebabkan oleh defisiensi enzim adenosine deaminase (ADA) yang
berperan untuk mengkonversi adenosin menjadi inosin pada katabolisme purin.
Defisiensi ini secara selektiv mengarah ke destruksi limfosit B dan T, sel-sel yang
berperan penting dalam respon imun.
Dengan tidak adanya ADA, deoksiadenosin menjadi berlebih dan akan
difosforilasi utk menghasilkan kadar dATP sehingga sampai 50-kali lipat lebih
tinggi daripada normal. Kadar yang tinggi ini khas pada limfosit, yang mempunyai
sejumlah besar enzim-enzim jalur penyelamatan termasuk enzim nukleosida kinase.
Kadar tinggi dATP menghambat enzim ribonukleotida reduktase, sehingga
menghambat produksi dNTP yang lain. Efek bersihnya adalah terjadinya inhibisi
sintesis DNA yang berakibat gangguan pembelahan sel.
Karena limfosit harus bisa berproliferate secara dramatik dalam respon thd
tantangan antigenik, ketidakmampuan utk mensintesis DNA secara serius
menggagalkan respon imun,dan penyakit biasanya fatal pada masa anak-anak
(infancy), kecuali bila dilakukan protektiv khusus.
Defisiensi Adenosin Deaminase berkaitan dengan gangguan pertumbuhan sel
limfosit T (dari sel timus) dan B (dari sum-sum tulang belakang) sehingga berkaitan
dengan immunodefisiensi. Defisiensi Nukleosida Purin Fosforilase berkaitan dengan
defisiensi berat sel T, sel B tetap berfungsi normal.

PENYAKIT GANGGUAN METABOLISME PIRIMIDIN

Tidak seperti purin, pirimidin menghasilkan produk akhir katabolisme yang larut air : CO2,
NH3, -alanin dan -aminoiosobutirat. Nukleotida tak lazim hasil produk pirimidin ini
dieksresikan dalam urine orang normal.

Produk hasil katabolisme yang larut dalam air menyebabkan pembentukan berlebihan
pirimidin jarang menimbulkan gejala atau tanda klinis.

1. Orotic acidurias
Asiduria orotat terjadi akibat kerusakan parah mitokondria tidak mampu
menggunakan karbamoil fosfat sehingga terjadi pembentukan asam orotat siklik
secara berlebihan.
Asiduria orotat tipe I = defisiensi orotat fosforibosiltransferase dan ototidilat
dekarboksilase (reaksi 5) dan 6) biosintesis pirimidin). Terjadi anemia
megaloblastik, tdp kristal jingga dalam urine.
Asiduria orotat tipe II = defisiensi orotidilat dekarboksilase saja (reaksi 6)
biosintesis pirimidin)

2. Reyes Syndrome
a. Gangguan pada mitokondria hati.
b. Orotikasiduria sekunder karena ketidakmampuan mitokondri memakai karbamoil
fosfat (pada defisiensi ornitin trankarbamoilase) overproduksi asam orotat.