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Caso clnico
Vol. 33. No. 4 Octubre-Diciembre 2010
pp 214-219

Azul de metileno para el manejo del choque sptico


refractario a vasopresores
Dr. Ral Carrillo-Esper,* Dr. Jess Ojino Sosa-Garca,**
Dr. Jorge Ral Carrillo-Crdova,*** Dr. Luis Daniel Carrillo-Crdova****

* Academia Nacional de Medicina. Academia RESUMEN


Mexicana de Ciruga. Jefe de UTI de la Fun-
dacin Clnica Mdica Sur. Introduccin: El xido ntrico (ON) endgeno induce vasodilatacin en enfer-
** Residente de Primer ao de la Especialidad de mos con choque sptico por medio de la activacin de la guanilato ciclasa. El
Medicina del Enfermo en Estado Crtico. objetivo de este trabajo es describir los efectos de la infusin de azul de metileno,
*** Pasante de Servicio Social. Instituto Nacional un inhibidor de la sntesis de xido ntrico, en el comportamiento hemodinmico
de Cardiologa. y requerimiento de vasopresores en un enfermo con choque sptico refractario
**** Estudiante de Medicina. Grupo NUCE UNAM. y revisar los consensos actuales relacionados a esta interesante alternativa
teraputica. Caso clnico: Enfermo de 64 aos con choque sptico refractario
Solicitud de sobretiros:
Dr. Ral Carrillo Esper. al manejo con lquidos, vasopresores, inotrpicos y esteroides. Se administr
Unidad de Terapia Intensiva. Fundacin Clnica azul de metileno a dosis de 2 mg/kg. Posterior a su infusin se present mejora
Mdica Sur. Puente de Piedra Nm. 150. del gasto cardaco, presin arterial media y saturacin venosa de oxgeno. Fue
Colonia Toriello Guerra. Mxico, DF. posible disminuir la dosis de vasopresores e inotrpicos. Conclusin: El azul
E-mail: revistacma95@yahoo.com.mx de metileno tiene efecto vasopresor en enfermos con choque sptico refractario.
Recomendamos su uso temprano y oportuno
Recibido para publicacin: 12-02-10.
Aceptado para publicacin: 23-04-10.
Palabras clave: Azul de metileno, choque sptico refractario.

Este artculo puede ser consultado en versin SUMMARY


completa en
http://www.medigraphic.com/rma Background: Endogenous nitric oxide (NO) induces the peripheral vasodilation
via the activation of guanylate cyclase in patients with septic shock. The aim
of this study was to assess the acute effects of methylene blue, an inhibitor of
nitric oxide synthesis, on hemodynamics and vasopressor requirements in a
patient with refractory septic shock and review current concepts related to this
therapeutic approach. Clinic case: 64 years old men with refractory septic shock
despite the management with volume, vasopressors, inotropes and steroids.
The patient received 2 mg/kg intravenous bolus of methylene blue. Cardiac
output, median arterial pressure and venous oxygen saturation improve after
of infusion of methylene blue and it was possible to decrease the dose of dose
of vasopressors and inotropics. Conclusion: Methylene blue has vasopressor
effect in refractory septic shock. We recommend early and appropriate use.

Key words: Methylene blue, septic refractory shock.

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Introduccin casos de refractariedad al manejo con volumen, vasopresores
y esteroides, entidad que se ha denominado choque vaso-
La sepsis es una de las principales causas de ingreso a la pljico refractario debido a que su base fisiopatolgica es la
Unidad de Terapia Intensiva (UTI). A pesar de los avances en vasodilatacin arteriolar.
el diagnstico, monitoreo y tratamiento, la tasa de mortalidad Las endotoxinas bacterianas estimulan diferentes tipos
en los pacientes con choque sptico es alta, en especial en de clulas que liberan citoquinas como el factor de necrosis

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tumoral alfa (FNT-a), interleucina 1 b e interfern g, as como Caso clnico


tambin otros mediadores inflamatorios que inducen la acti-
vacin de la isoforma de la sintetasa de xido ntrico (iSON). Enfermo de 64 aos que ingres a la Unidad de Terapia Inten-
Esta isoforma estimula la produccin de xido ntrico (ON). siva (UTI) con diagnstico de oclusin intestinal secundaria a
La activacin de la guanilato ciclasa soluble en las clulas hernia inguinal encarcelada con datos de respuesta inflamatoria
del msculo liso, la generacin cclica de guanosin monofos- sistmica y sepsis grave que evolucion a choque sptico con
fato (cGMP) incrementa el ON. La fase hiperdinmica de la buena respuesta a metas tempranas de manejo. Posterior a la
sepsis, la excesiva formacin de ON y cGMP est asociada a reanimacin se practic laparotoma exploradora con hallazgos
profunda vasodilatacin, hiporreactividad a las catecolaminas de necrosis de 2 metros de intestino delgado procedindose a
y depresin miocrdica. realizar reseccin intestinal e ileostoma. A su reingreso a la
La inhibicin de la produccin de ON y cGMP puede UTI en estado de choque sptico y sndrome de insuficiencia
eventualmente prevenir las alteraciones hemodinmicas respiratoria aguda (SIRA) requiriendo manejo con expansin
asociadas a choque sptico. El azul de metileno inhibe la de volumen, vasopresores, inotrpicos y esteroides sin que se
guanilato ciclasa soluble y por lo tanto la formacin de ON, presentara reversin del estado de choque, a pesar de haber
revirtiendo la hipotensin inducida por endotoxinas y anta- escalado los vasopresores e inotrpicos hasta alcanzar las si-
goniza la hiporreactividad a vasoconstrictores. guientes dosis: norepinefrina 1.04 mg/kg/min, vasopresina 8.8
El sndrome vasopljico (SV) o vasopleja es un estado U/h, levosimendan a 0.2 mg/kg/min y dobutamina a 2.96 mg/
de vasodilatacin profunda relacionado a la respuesta infla- kg/min. Con el diagnstico de choque vasodilatado refractario
matoria sistmica, asociado a una gran variedad de entidades (vasopleja) se decidi iniciar manejo con infusin de azul de
clnicas como ciruga cardiopulmonar, sepsis grave, choque metileno a dosis de 2 mg/kg en bolo de 30 minutos, obteniendo
anafilctico y hemodilisis. La definicin clsica del sndrome respuesta inmediata, logrando romper el estado de vasopleja que
vasopljico consiste en un estado clnico caracterizado por se manifest con incremento de la presin arterial media e ndice
hipotensin, resistencias vasculares sistmicas bajas e incre- cardaco, lo que mejor la microcirculacin, evento que se ma-
mento de los requerimientos de lquidos y vasopresores(1,2). nifest con la disminucin en los niveles de lactato e incremento
La incidencia del SV vara dependiendo de la entidad en la SvO2. La estabilidad hemodinmica alcanzada despus de
clnica desencadenante, mayor del 10% posterior a la ciru- la infusin de azul de metileno hizo posible el descenso de las
ga cardaca, 42% en pacientes con dispositivo de asistencia dosis de vasopresores (Figuras 1 a 3).
ventricular izquierda o falla cardaca terminal. La incidencia
exacta de la vasopleja en choque sptico no est del todo bien Discusin
definida, pero el SV se presenta en la mitad de los pacientes
que fallecen por sepsis(3). El SV o vasopleja se debe a un estado de disfuncin endotelial
El objetivo de este trabajo es presentar un caso de sndrome con hipotensin persistente a pesar de una reanimacin hdrica
vasopljico secundario a choque sptico, su respuesta al azul adecuada y administracin de dosis altas de vasopresores,
de metileno y revisar los conceptos actuales relacionados a caracterstico del cuadro que describimos. Ozal(4) lo define
esta alternativa teraputica. como presin arterial media < 50 mmHg, ndice cardaco

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Figura 1. Evolucin de par-
0 metros hemodinmicos pos-
07:30 08:00 08:30 09:00 09:30 10:00 10:30 11:00
terior a la infusin de azul de
PAM mmHg FC l/min GC lt/min IC lt/m2/min VVS metileno (flecha).

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> 2.7 L/min/m2, presin auricular derecha < 5 mmHg, pre- vasopresores, incremento de la permeabilidad vascular y
sin auricular izquierda < 10 mmHg, resistencias vasculares colapso circulatorio(6-9) (Figura 4).
sistmicas bajas (< 800 dinas/seg/cm5) durante la infusin de El SV se atribuye a la combinacin de lesin endotelial,
norepinefrina. Donati(5) presin arterial sistlica < 90 mmHg disfuncin del sistema arginina-vasopresina e incremento en
posterior a reanimacin hdrica para mantener una presin de los niveles de mediadores inflamatorios de vasodilatacin.
oclusin de la arteria pulmonar entre 14 a 16 mmHg, infusin El mediador inflamatorio ms importante de inflamacin es
de agentes vasopresores como la norepinefrina y/o dopamina el incremento en la produccin de ON por la iONS, factor
y gasto urinario < 0.5 mL/kg/h. de necrosis tumoral alfa (FNTa) e interfern gamma (IFNg),
La etiologa del SV se debe a una disregulacin de la sn- activando el endotelio y msculo liso vascular por medio de
tesis y liberacin del ON y activacin de la guanilato ciclasa la iONS, incrementando el ON y cGMP.
(GC) del msculo liso vascular. El ON es producido por dos El ON participa en los mecanismos fisiolgicos responsables de
tipos de xido ntrico sintetasa (ONS) la ONS endotelial la hipotensin en la endotoxemia y choque sptico. Los cambios
(eONS) y la ONS inducible (iONS). La sobrerregulacin fisiopatolgicos en el SV se deben a la accin inducida por el ON
de la iONS y del ON generan la produccin de la guanosin producido a travs de la L arginina y produccin de iONS de novo
monofosfato cclica 3-5 (cGMP), lo cual contribuye a de- en diferentes rganos (corazn, pulmn, msculo liso vascular)
presin miocrdica, disminucin vasoconstrictora a agentes bajo la influencia de citocinas y endotoxinas proinflamatorias.

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Norepinefrina mcg/kg/min 1.04 1.03 0.71 0.53 0.5 0.5 0.45 0.42
Vasopresina u/min 8.8 8.8 8.8 7.2 7.2 7.2 6 5.2
Dobutamina mcg/kg/min 2.96 2.96 2.96 0 0 0 0 0 Figura 2. Disminucin en los
requerimientos de vasopreso-
Levosimendan mg/kg/min 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
res posterior a la infusin de
Azul de metileno mg/kg 2 0 0 0 0 0 0 0 azul de metileno.

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10 Figura 3. Mejora en la satu-
racin venosa central y dismi-
0
07:30 08:00 08:30 09:00 10:00 11:00 nucin en los niveles de cido
Lae mg/dL 7.5 6.2 6.1 6 6 5.8 lctico posterior a la infusin de
azul de metileno, lo que refleja
SatvO2% 64 74.8 75.1 74.8 76.3 72.8 mejora de la microcirculacin.

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Acetilcolina, trombina, Inhibicin plaquetaria y


lceras de estrs funcin leucocitaria

+ xido ntrico
Incremento sintetasa Clula
del Ca2+ ON
endotelial endotelial
(eONS)

ON Guanilato
Sitio de accin del
ciclasa
+ azul de metileno
soluble
(sGC)

Clula de
xido ntrico msculo liso
sintetasa vascular
inducible GTP cGMP
(iONS) +

cGMP
+ dependiente
Fosfodiestera de
Citocinas proteincinasa
Lipopolisacrido

Vasodilatacin
GMP Figura 4. Fisiopatologa del choque
vasopljico refractario y su bloqueo con
azul de metileno.

El azul de metileno (3,7- dipropan-2- cloruro de fenotiazida utilizacin en el tratamiento de la metahemoglobulinemia.


y 3,7- dipropan-2- trihidrato de cloruro de fenotiazida) tiene Otros documento
Este usos del AMes enelaborado
metahemoglobulinemia congnita,
por Medigraphic
un peso molecular de 371.923 y consiste en cristales de color priapismo, hipotensin neonatal, antipaldico, vasopleja en
verde oscuro que cambia a azul profundo al mezclarse en agua ciruga cardaca, sepsis, anafilaxia y hemodilisis. La presen-
o alcohol. La frmula molecular del azul de metileno AM es tacin del AM es en solucin (10 mg/mL) y se administra en
C16H18Cl N3S-3H20. El AM es un inhibidor de la sGC que va enteral o intravenosa. La dosis de seguridad recomendada
bloquea la accin de esta enzima en el msculo liso vascular es de 1-2 mg/kg y 3-4 mg/kg, dependiendo de la fuente(16-23).
e inhibe la sntesis de ON, por lo cual disminuye los niveles La monodosis intravenosa de AM (2 mg/kg en infusin
de cGMP y el efecto de relajacin vascular observado en el de 20 minutos) est recomendada como terapia de rescate
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SV. El AM entra al eritrocito donde es reducido a azul leu-
cometileno. Es eliminado a travs de la bilis, heces y orina
en sndrome vasopljico. La dosis administrada en choque
anafilctico es de 1.5 a 2 mg/kg de AM al 4%. La infusin
como azul leucometileno(10-15). continua es una opcin en los pacientes que no responden a
El AM se utiliza en diferentes entidades clnicas, ya sea dosis nica de AM, administrado a dosis de 120 mg en solu-
va oral o intravenosa. El uso ms comn es como colorante cin glucosada 5%, en 1 a 6 horas(24,25).
en la investigacin del tracto urinario y gastrointestinal. En La inhibicin de la produccin excesiva y actividad del
oncologa se utiliza para la deteccin de ndulos linfticos ON y cGMP es una opcin teraputica en el manejo del
centinelas. Un uso poco comn pero bien establecido, es su choque vasodilatado. El AM no debe utilizarse en pacientes

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con hipersensibilidad documentada al AM, contraindicado en posterior al uso de AM. Los pacientes en el grupo de AM
insuficiencia renal severa, pero puede emplearse con seguridad redujeron los requerimientos de norepinefrina, epinefrina y
en pacientes con tratamiento sustitutivo con hemodilisis. dopamina en 87, 81 y 40% respectivamente. La mortalidad a
Las reacciones adversas con el uso intravenoso del AM los 28 das fue del 50% en los pacientes de AM y 70% en el
incluyen trastornos del ritmo (ritmo nodal transitorio y ectopia grupo de solucin salina.
ventricular), vasoconstriccin coronaria, dolor precordial, Memis(32), valor el uso de AM en pacientes con sepsis,
disminucin del gasto cardaco, flujo renal y mesentrico, observando que los pacientes del grupo de AM presentaron
incremento de las resistencias vasculares pulmonares y incremento significativo de la presin arterial media compa-
empeoramiento del intercambio gaseoso. La presencia de rada con el grupo control, sin eventos adversos.
arritmias y angina asociada a administracin de AM son ha- Mltiples reportes de estudios pequeos sobre el uso de
bitualmente transitorias y autolimitadas. Los efectos adversos AM en sepsis han sido publicados, principalmente serie y
del AM son dosis-dependiente y raramente ocurren con dosis reporte de casos. Universalmente, estos reportes describen un
menor a 2 mg/kg(26-29). incremento de la presin arterial media, resistencias vasculares
La experiencia del uso del AM en vasopleja por choque sistmicas y reduccin en los requerimientos posterior a la
sptico es en base a estudios retrospectivos y serie de casos administracin de AM, sin presencia de eventos adversos.
reportados, ya que slo existen dos estudios controlados y Algunos autores asocian el uso indebido del AM a mortali-
aleatorizados sobre la administracin de AM en vasopleja dad, as como deterioro de la oxigenacin en pacientes con
relacionada a sepsis. Sin embargo, los resultados se toman sndrome de insuficiencia respiratoria aguda(33,34).
con reserva debido a deficiencia metodolgica y muestras
pequeas de pacientes. La mayora de los estudios demues- Conclusiones
tran un incremento en las resistencias vasculares sistmicas,
incremento en la presin arterial media y disminucin de los El choque sptico refractario asociado a vasopleja se aso-
requerimientos de vasopresores(30). cia a elevada mortalidad. El empleo de azul de metileno
Kirov(31), examin el comportamiento hemodinmico de en esta entidad es una alternativa teraputica satisfactoria
pacientes sometidos en forma aleatoria a recibir solucin para revertir la vasopleja y el estado de choque. Es im-
salina o bolos de AM intravenoso (2 mg/kg) en 24 horas, de- portante comentar que debe indicarse de manera temprana
mostrando que los pacientes que recibieron AM presentaron y oportuna y no dejar su empleo como medida de rescate
incremento de la presin arterial media. El volumen sistlico, terminal, escenario en el cual su efecto y utilidad disminuye
ndice de trabajo sistlico del ventrculo izquierdo se mantuvo de manera significativa.

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