PATOFISIOLOGI

1. Asam Arakidonat

Patofisiologi sesungguhnya mengenai mekanisme AERD masih belum jelas diketahui.

Diduga ketidakseimbangan antara siklooksigenase (COX) dan lipoksigenase dalam
metabolisme asam arakidonat mempunyai peranan yang kuat. Inhibisi dari COX-1 setelah
konsumsi NSAID berdampak kepada overproduksi dari leukotrien sehingga menyebabkan
inflamasi saluran pernapasan. Setelah diperiksa di jaringan polip nasal ternyata terjadi proses
Peningkatan level sintesis leukotrien C4 dan produk-produk lainnya, seperti LTC4, LTD4,
dan LTE4, termasuk overekspresi dari enzim-enzimnya, seperti 5-lipoxygenase (5-LO) dan
LTC4

Peningkatan hasil metabolit dari leukotrien juga ditemukan pada pemeriksaan urin. Namun,
metabolit tersebut dapat menurun jumlahnya setelah dilakukan operasi siunus, kemungkinan
akibat pengaruh dari hilangnya sejumlah sel yang memproduksi leukotrien di sinus
eithmoidalis.

Selain itu, peningkatan level LTE4 dan reseptor CysLT1 yang telah mengalami overekspresi
juga telah diidentifikasi pada nasosinusalmukosa orang yang sensitif terhadap aspirin. Selain
itu dari penelitian yang dilakukan oleh Kowalski, et al menemukan bahwa inkubasi 200 g
acetylsalicylic acid, berpengaruh terhadap overproduksi 15-hydroxyeicosatetraenoic (15-
HETE) dari sel epitel polip nasal dan darah perifer leukosit dari pasien yang intoleransi
terhadap ASA. Tingkat sensitivitas dan spesifisitas dari tes ini adalah sebesar 80%. 15-HETE
sendiri ternyata juga mempunyai beberapa efek proinflamasi seperti mediator terhadap
dilepaskannya sel mast, glikoprotein mukosa, kontraksi otot polos bronkus yang memang
efek tersebut memicu inflamasi lebih lanjut di saluran napas. Hal ini didukung oleh
pengamatan Mastalerz dan koleganya yang menunjukkan bahwa terjadi peningkatan regulasi
yang signifikan dari beberapa produk arakidonat-lipoksigenase pada pasien asma dengan
riwayat hipersensitivitas terhadap aspirin.

Hasil produk lainnya dari asam arakidonat termasuk lipoxins (LXs) dan eoxins. LXs
mempunyai kemampuan untuk mempengaruhi modulasi leukosit dan tonus vaskular namun
sebaliknya dengan cys-LTs yang mempunyai efek poten sebagai anti inflamasi. Penurunan
cys-LTs tersebut lah yang kemungkinan bermanifestasi sebagai AERD.

2. Sitokin.

Sudah banyak studi yang menunjukkan bahwa sitokin, terutama TH2 seperti IL-4, ternyata
mempunyai peranan dalam proses inflamasi terjadinya rinosinusitis kronik. Peningkatan
ekspresi gen dan protein IL-4 protein telah ditemukan pada saluran napas atas psien yang
mengalami sinusitis. IL-4 sendiri mempromosikan polimorfisme yang berhubungan dengan
polip nasi pada pasien yang sensitif terhadap aspirin.

IL-4 adalah stimulus utama terhadap produksi eotaxin-2/CCL24. IL-13 dan IFN-gamma juga
berpengaruh terhadap produksi CCL24 namun memilki efek yang lebih rendah dibanding IL-
4. Pods et al. Melaporkan bahwa peningkatan ekspresi keduanya, dari senyawa eotaxin
(CCL11) dan eotaxin-2 terjadi pada polip nasi pasien yang menderita AERD. Peranan dari
eotaxins terhadap polip nasi telah banyak dikemukakan sebelumnya. Dari studi yang lain,
ditemukan bahwa pasien AERD dengan CRS ternyata terjadi pelepasan eosinofil CCL5
(RANTES) pada sekresi nasal dan aspirin ternyata memicu peningkatan cemokin tersebut.
Konsisten dengan hasil ini, penelitian lain oleh Kupczyk et al menunjukkan bahwa terjadi
pelepasan substansi CCL5 oleh polip nasi.

IL-5 juga memainkan peran terhadap eosinofil, baik pada pasien yang sensitif maupun toleran
terhadap aspirin. Yang menarik sitokin ini ternyata juga dipengaruhi oleh infeksi
staphylococcus aureus karena mengeluarkan enterotoksin, sebagai superantigen. Pada S.
aureus enterotoksin B (SEB) memicu pelepasan IL-5 melalui mekanisme peranan dari sel T-
helper-2 (yang meningkatkan interleukin-2, interleukin-4, and interleukin-5 menjadi lebih
dari 2x lipat), namun menurunkan regulasi interleukin-10 dan TGF-beta1. S. aureus
enterotoksin juga mempengaruhi sintesis imunoglobulin lokal dan menginduksi poliklonal
Produksi immunoglobulin E dimana proses tersebut berkontribusi terhadap inflamasi yang
lebih berat melalui aktivasi sel mast

Penelitian di level DNA oleh Sekigawa et al melaporkan terdapat hubungan secara alel
dengan single nucleotide polymorphisms (SNPs) INDO dan IL1R2, pada polip nasi yang
sensitif terhadap aspirin, namun bukan yang toleran.Selain itu, Stankovic et al
mengidentifikasi periostin sebagai marker pada polip nasi pasien yang sensitif terhadap
aspirin.

Pendekatan dan peran dari protein juga berperan terhadap patogenesis sensitivitas aspirin
pada pasien yang mengalami AERD. Zander et al. Menunjukkan bahwa peningkatan proses
regulasi dari -adaptin dan heat shock protein 70 (HSP70) pada sampel polip nasi ASA
intoleran. -adaptin telah banyak dilaporkan merupakan satu dari sekian banyak protein yang
berperan dalam proses endositosis. HSP70 lebih dipengaruhi terhadap stresor dari lingkungan
yang terjadi selama proses inflamasi dan sebagai indikator terhadap kerusakan jaringan yang
lebih hebat. Peningkatan ekspresi dari HSP70 berdampak terhadap respon adaptif dan
mempengaruhi regulasi sel. Yang pada gilirannya, berkontribusi terhadap proliferasi seluler
dan bentuk polip nasal yang lebih agresif serta refrakter terhadap pengobatan pada pasien
yang sensitif aspirin.

3. Mekanisme Lain

Diduga peran autoimun juga penting dalam pasien AERD. Walaupun terdapat perbedaan
etnik dan tidak ada hubungan antara AERD dengan marker pertanda proses autoimun.

Infeksi saluran napas atas pada pasien AERD oleh bakteri anaerob, gram negatif, dan
staphylococcus aureus, serta bakteri lain mempunyai komplikasi yang lebih sering. Bakteri
tersebut sebagai antigen yang memicu proses inflamasi. Bachert et al. telah
mendemonstrasikan bahwa staphylococcus enterotoksin A dan B berperan pada 50%
perkembangan jaringan polip yang jaringannya homogen. Hal yang penting adalah antigen ini
mampu menstimulasi produksi spesifik antibodi terhadap IgE.

Infeksi virus pernapasan juga memainkan peranan pada AERD melalui regulasi sitotoksik
limfosit. Walaupun memang buktinya belum banyak ditemukan karena jaringan eithmoid
pada osteomeatal complex (OMC) di meatus nasi media merupakan tempat untuk deposisi
inhalan yang bersifat toksik, partikel virus dan airborne allergens. Oleh karena itu, hipotesis
yang ada adalah infeksi kronik pada sinus eithmoid memainkan peranan penting dalam proses
inflamasi saluran napas atas pada pasien AERD. Namun tidak menjelaskan derajat keparahan
asma pada pasien tersebut.