ESTUDIOS CLINICOS EXPERIMENTALES

Los estudios experimentales se utilizan en las investigaciones realizadas en grupos y colectividades

tanto para estudiar las causas de las enfermedades como para evaluar las intervenciones de
programas de salud.

Mientras que el uso de estudios experimentales en la investigacin causal est muy limitado por
motivos ticos, legales y prcticos, ya que trabaja en poblaciones humanas, su empleo es comn
en la investigacin evaluativa para estudiar la eficacia y efectividad de intervenciones mdicas y
sanitarias, TAMBIEN Se usan en investigaciones clnicas y en investigaciones comunitarias.

La esencia de los estudios experimentales es que el investigador decide cuales individuos sern
sometidos a la intervencin y quienes estarn en el grupo comparativo, es decir; El investigador
manipula a su voluntad las variables independientes y los sujetos son asignados al grupo
experimental o de control, Esta propiedad es la que distingue a los ensayos clnicos
experimentales de los estudios observacionales (de cohortes).

Porque y cundo ?

En ocasiones surge la idea de que un frmaco pudiera ser clnicamente til al comprender su
ntimo mecanismo de accin, as como la patogenia a nivel celular y molecular de una
determinada enfermedad. De hecho, en ocasiones resulta muy tentador intentar precedir el
efecto de un cierto medicamento con base nicamente en la informacin generada en el
laboratorio, tanto in vitro como en modelos animales de experimentacin

Valor de una terapia:

1.Las observaciones empricas de clnicos perspicaces; as, por serendipia surgi la idea de que la
amantadina pudiera ser de utilidad en los enfermos de Parkinson, puesto que a quienes se les
prescriba para prevenir la influenza mostraban mejora de sus manifestaciones neurolgicas.

2. las observaciones de estudios poblacionales donde se llegar a establecer una asociacin directa
o inversamente proporcional entre la frecuencia de una enfermedad y alguna condicin ambiental

--El punto esencial es que cualquiera que sea el origen de las hiptesis del posible beneficio de una
terapia, stas deben probarse y demostrarse como ciertas, mediante estudios clnicos; es decir,
mediante la observacin sistematizada y objetiva del efecto de la terapia en seres humanos que la
reciben y su comparacin con lo que habitualmente sucede en un grupo de enfermos sin ella.

Es suficiente comparar la evolucin clnica de un grupo de casos tratados con la nueva terapia con
lo que habitualmente pasa en los enfermos antes del acceso a sta(controles histrico), como ha
sucedido con el beneficio de los antibiticos en el tratamiento de la neumona bacteriana, de los
antifmicos en la meningitis tuberculosa o de la ciruga abdominal en la apendicitis : no hay alguien
en el mundo que haya exigido realizar un ensayo clnico en el que un grupo de estos enfermos
recibieran un placebo. En esta circunstancia excepcional; lo comn es que diferentes individuos
con la misma enfermedad tengan cursos dismiles e impredecibles, de tal suerte que esta
incertidumbre pronstica impide deslindar que tanto la mejora o las complicaciones observadas
en un grupo de enfermos que reciben una nueva terapia es atribuible a sta, o bien es parte de la
historia natural o consecuencia de otros determinantes ajenos a la intervencin en evaluacin
Ejemplo: Un grupo de enfermos puede tener una mejor evolucin clnica a pesar de recibir un
tratamiento totalmente intil, porque son pacientes en etapas tempranas de su enfermedad,
reciben otros medicamentos concomitantes o mejor atencin mdica, estn bajo el efecto placebo
de la terapia novedosa o porque comparten el entusiasmo de los investigadores. El ensayo clnico
controlado por sorteo es el diseo metodolgico ms confiable para distinguir si el beneficio
atribuible a un tratamiento es real o slo un espejismo.

En la historia de la medicina abundan bochornosos ejemplos de tratamientos a los que se les

atribuyeron espectaculares beneficios y que no fue hasta que un ensayo clnico aleatorizado los
puso en su justo lugar: en el archivo de terapias intiles e incluso dainas. El caso de la
congelacin gstrica en el tratamiento de la ulcera pptica, de la ligadura de la arteria mamaria
interna en la prevencin de la angina de pecho recurrente, de los esteroides en los pacientes con
sepsis grave, de la plasmafresis en los pacientes con polimiositis, entre muchos otros ejemplos.

Se recomienda que se realicen los ensayos clnicos controlados de manera temprana en la fase de
evaluacin de nuevas terapias, antes de que sean adoptadas de manera irreflexiva por la
comunidad mdica, tambin debe tomarse en cuenta que lo comn es que los ensayos clnicos
sean estudios costosos y logsticamente complejos por lo que deben plantearse teniendo
informacin completa de su farmacologa, toxicidad y preliminar de su posible eficacia

TIPOS DE ESTUDIOS CLINICOS EXPERIMENTALES (ECE

Los experimentos de laboratorio

Los ensayos clnicos

Intervenciones comunitarias

La clasificacin depende de la duracin aproximada del estudio y de la seleccin de los sujetos

Experimento de laboratorio

Son de corta duracin ( horas o das) y por lo tanto, se utilizan para determinar o estimar
respuestas biolgicas y/o de comportamiento agudas que se cree son debidas a los factores de
riesgo de la enfermedad, Probar el efecto posible- eficacia de una intervencin preventiva o
teraputica

Intervencin comunitaria

Tiene larga duracin al menos 6 meses y difiere de los dos tipos previos en que el estudio es
realizado en poblaciones formadas naturalmente o pertenecientes a un contexto sociopoltico o
socioeconmico particular, Pretenden la implementacin y evaluaciones dirigidas a la prevencin
primaria a travs de la modificacin de factores de riesgo en una poblacin definida.

Que determina la validez de sus resultados?

Tiene que ver con la confianza que se llegue a tener de que los resultados del ensayo clnico
revelen con exactitud la direccin y magnitud de lo que les pasa a los sujetos bajo estudio y que
esto sea realmente atribuible al tratamiento en prueba.
ASIGNACION DEL TRATAMIENTOEN EN PRUEBA POR MEDIO DE SORTEO.

La decisin de a cual grupo pertenecer cada uno de los individuos participantes en el estudio
debe ser ajena a cualquier predisposicin o prejuicio del investigador y la mejor manera de
lograrlo es mediante el empleo de un proceso aleatorio: es nicamente al azar quien se encarga
de asignar a los sujetos.

Se ha documentado que los estudios en los que los tratamientos se ha asignado por cualquier otro
mtodo que no haya sido un sorteo tienden a demostrar efectos de mayor beneficio (y
frecuentemente falsos) que lo observado en los ensayos clnicos aleatorizados.

SEGUIMIENTO COMPLETO DE LOS INDIVIDUOS EN ESTUDIO.

Todo paciente que ingresa al ensayo debe ser tenido en cuenta en el anlisis y conclusiones; de lo
contrario, si un nmero se reporta como sin seguimiento suficiente la valides del estudio se ver
seriamente cuestionada. Mientras ms individuos se pierden mayor ser la posibilidad de sesgo,
debido a que los pacientes que no completen su seguimiento pueden tener un pronstico
diferente al de quienes si permanecen hasta el final del estudio.

Tal como sucede en la prctica clnica, los pacientes en los estudios experimentales que dej de
tomar sus medicamentos, ya sea por olvido o efectos indeseables de los mismos. Excluir a estos
individuos puede generar igualmente sesgos.

EVITAR QUE LAS EXPECTATIVAS DE LOS PACIENTES Y DE SUS EVALUADORES IN FLUYAN EN LA

MEDICION DE LOS DESENLACES.

Al igual que los investigadores, los enfermos que saben que estn recibiendo un tratamiento en
experimentacin generalmente tienen una idea prejuiciada sobre su eficacia. Estas expectativas,
optimistas o desfavorables, pueden llegar a distorsionar la medicin de los resultados.

Esto sucede cuando se miden indicadores propicios a ser influenciados. Ejemplo: sntomas,
calidad de vida, signos clnicos poco reproducibles.

La mejor manera de evitar este tipo de errores es mediante el enmascaramiento, lo cual consiste
en tratar de que ni el enfermo ni el investigador que lo evala sepa si aquel se encuentra
recibiendo la terapia en prueba o la intervencin de contraste. Otra forma es que el investigador
que los evala desconozca a que grupo de estudio pertenece su paciente.

Wendi---------

Monica--------

Juliana---------
Esto es una sola diapositiva amor

CLASIFICACION DE DISEOS ALTERNATIVOS

Diseo factorial

Diseo de equivalencia

DISEO FACTORIAL

En muchos experimentos interviene el estudio de los efectos de dos o ms factores. En general, los
diseos factoriales son los ms eficientes para este tipo de experimentos. POR DISEO FACTORIAL,
COMO ESTRUCTURA DE INVESTIGACION, ES LA COMBINACION DE DOS O MAS DISEOS SIMPLES
(O UNIFACTORIALES); ES DECIR, REQUIERE LA MANIPULACION SIMULTANEA DE DOS O MAS
VARIABLES INDEPENDENTES (LLAMADO FACTORES) EN UN MISMO EXPERIMENTO

este diseo al igual sirve para estudiar el efecto individual y de interaccin con varios factores
sobre una o varias respuestas la caracterstica fundamental d este es que pueden asignarse de
manera aleatoria dos o ms intervenciones en forma independiente, siempre y cuando no exista
una alteracin

OBJETIVO Diapositiva 3

El objetivo de un diseo factorial es estudiar el efecto de varios factores sobre una o varias
respuestas o caractersticas de calidad, es decir, lo que se busca es estudiar la relacin entre los
factores y la respuesta, con la finalidad de conocer mejor como es esta relacin y generar
conocimiento que permita tomar acciones y decisiones que mejoren el desempeo del proceso
HASTA AQUI, LUEGO COLOCAS LO QUE ESTA EN NEGRITA ABAJO AMOR

Por ejemplo uno de los objetivos particulares ms importantes que en general tiene un diseo
factora es encontrar nuevas condiciones de operacin del proceso que eliminen o disminuyen
cierto problema de calidad en la variable salida. Dichos factores puedes ser de tipo cualitativo
(maquinas, tipos de material, operador, la presencia o ausencia de una operacin previa etc.) o de
tipo cuantitativo (temperatura, humedad, velocidad, presin etc.) LUEGO ESTO
DISEO DE EQUIVALENCIA:

Se pone en prctica para demostrar que dos tratamientos son efectivamente similares respecto a
la respuesta del paciente. Son diseos no sesgados que evalan diferencias en tratamiento
cercanas a cero y con un estrecho intervalo de confianza.

Se ponen en prctica porque existen tratamientos que pueden diferir en seguridad, efectos
adversos, conveniencias de administracin, costos entre otras caractersticas. LA EQUIVALENCIA
tiene importancia para el uso subsiguiente de una o varios tratamientos

El diseo equivalencia debe reflejar lo ms estrechamente posible los ensayos exitosos. Las
prdidas de pacientes y otras desviaciones del protocolo deben ser minimizadas; Las estrategias
de anlisis para abordar problemas inevitables no deberan centrarse en un anlisis de "intencin
de tratar", sino que deberan tratar de mostrar la similitud de los resultados de una serie de
enfoques. El anlisis debe basarse en intervalos de confianza, y esto tambin tiene implicaciones
para la estimacin del nmero requerido de pacientes en la fase de diseo.

OBJETIVO

Objetivo es demostrar la equivalencia entre dos tratamientos o intervenciones o la no inferioridad

de la nueva intervencin con respecto a la existente.

CARACTERSTICAS METODOLGICAS DE LOS ECCA

Al definir la hiptesis primaria de un ECCA, se ha sugerido que los investigadores no slo

establezcan una hiptesis nula de la falta de efectos del tratamiento en la comparacin de grupos,
sino que, con base a una revisin sistemtica, puedan elegir algunas hiptesis secundarias
alternativas, claramente definidas antes de iniciar el estudio. Asimismo para evaluar si el diseo
tiene la capacidad de responder a la pregunta de investigacin, deben considerarse los siguientes
aspectos. A) Definicin del evento resultado primario B) Disponibilidad del protocolo de
tratamiento bajo estudio C) Identificacin de la poblacin elegible. Por ejemplo, si se desea poner
en prctica una intervencin para evitar la progresin de una enfermedad, deberan reclutarse
sujetos de que muestren hallarse en fases tempranas de la enfermedad bajo estudio, sin incluir
sujetos que estn bajo riesgo de sufrirla.

Por estas razones, se han implementado diversas estrategias para evaluar la pertinencia en el
planteamiento de ensayos clnicos aleatorizados. La publicacin de un ECCA debe transmitir al
lector, de manera clara por qu se llev a cabo el estudio y cules fueron los criterios de
conduccin y anlisis. En 1981 un grupo de investigadores clnicos propusieron guas clnicas para
usuarios de la literatura mdica, con el fin de evaluar crticamente la informacin de artculos,
sobre diferentes tpicos que incluyeran estudios sobre el tratamiento. Por su parte, a mediados de
1990 el grupo para establecer las normas para informacin sobre ensayos (SORT) y el grupo de
trabajo Asilomar, encargados de las recomendaciones para los informes de los ensayos clnicos en
la literatura biomdica desarrollaron en forma conjunta las normas consolidadas para la
publicacin de ensayos clnicos, las cuales se editaron en 1996. Asimismo, la declaracin CONSORT
comprende una lista de comprobacin de 22 puntos y un diagrama de flujo para comunicar un
ECCA. Por conveniencia, la lista de conveniencia y el diagrama se llaman sencillamente CONSORT,
y ha sido diseada para escribir, revisar y evaluar informes de los ECCA simples de solo dos grupos
paralelos. El registro de un ECCA implica revisar la lista de comprobacin y el diagrama de flujo
CONSORT y tambin incluyes puntos esenciales pero altamente recomendables, como la
aprobacin del ensayo por un comit de tico institucional, fuentes de financiamiento para el
ensayo y un nmero de registro para el ensayo.

BLINDAJE

El cegamiento o blindaje es una maniobra que limita la ocurrencia de sesgos consientes e

inconscientes, previene la identificacin del tratamiento asignado y el curso de tratamiento u
observaciones previas. Al desconocer el tipo de tratamiento se garantiza que variables tales como
reclutamiento de sujetos, cuidados subsecuentes, actitudes de los sujetos hacia su tratamiento,
estimacin de los resultados finales y exclusin de datos de anlisis no influyan en la adherencia
del protocolo.

Existen bsicamente tres niveles de blindajes en los que se encuentran el simple, doble y triple.

TIPOS DE BLINDAJE

NO CIEGO: Ensayo en el que tanto los investigadores como los participantes conocen el
tratamiento asignado.

CIEGO: Indica que los participantes, investigadores de ensayo o patrocinadores desconocen la

intervencin asignada

SIMPLE CIEGO: Una de las tres categoras de individuos normalmente participantes, desconoce el
tratamiento asignado a lo largo del desarrollo del estudio.

DOBLE CIEGO: Participantes, investigadores y patrocinadores desconocen el tratamiento asignado.

TRIPLE CIEGO: Ensayo doble ciego que mantiene blindado el anlisis de los datos, hasta una etapa
determinada del estudio.

PLACEBO

Un placebo es un agente diseado para simular una terapia mdica y responde a un

procedimiento que no tiene efecto fisiolgico ni bioqumico sobre la enfermedad o condicin de
estudio, aunque pueden mostrar un perfil de efectos secundarios similares al del frmaco o
intervencin estudiada.

EL USO DEL PLACEBO ESTA INDICADO:

1. Cuando no existe una intervencin de efectividad comprobada.

2. Cuando la omisin de una intervencin de efectividad comprobada expondra a los

sujetos, a lo sumo, a una molestia temporal o aun retaso en el alivio de sus sntomas.

3. Cuando el uso de una intervencin de efectividad comprobada como control no producira

resultados cientficamente confiables, y el uso del placebo no aadira ningn riesgo de dao serio
o irreversible para los sujetos.
CONCEPTO Y MTODOS DE ALEATORIZACIN

La asignacin aleatoria define y diferencia el ECCA de los estudios observacionales, porque es la

nica intervencin metodolgica que tericamente da lugar a una distribucin equilibrada de las
caractersticas de los sujetos entre los diferentes grupos de intervencin o tratamiento. El
propsito primario de la aleatorizacin es garantizar que la posible inferencia causal observada al
final del estudio no se deba a otros factores.

La aleatorizacin se refiere a la asignacin mediante el azar de las unidades de investigacin a uno

de dos o ms tiramientos, con la finalidad de compararlos sobre las variables de desenlace de
inters.

Se acepta que la aleatorizacin tiene como propsito prevenir la existencia de diferencias entre los
grupos que no se derive de los tratamientos que estn en comparacin. De esta manera cuando se
produce un equilibrio de las posibles variables que podran modificar y determinar el efecto del
tratamiento sobre la variable de desenlace, las diferencias deben considerarse estrictamente en
relacin con la maniobra bajo estudio.

ASIGANCION ALEATORIA DE LOS TRATAMIENTOS

Un objetivo importante de la investigacin clnica es el desarrollo de terapias que mejoren la

probabilidad de desenlaces exitosos en los sujetos enfermos y que prevengan el inicio de la
enfermedad en los individuos sanos. La evidencia convincente de la efectividad de una maniobra
requiere no solamente de observar una diferencia entre los grupos respecto al desenlace de
inters, sino de demostrar que la maniobra es la que ms probablemente ha causado dichas
diferencias.

NECESIDAD DE ALEATORIZACION EN LOS ENSAYOS CLINICOS

En muchos experimentos realizados en el laboratorio, los cientficos poseen las herramientas para
lograr equivalencia entre las unidades bajo investigacin; con capacidad para mantener un control
perfecto sobre las muestras que se estn comparando, experimentos pequeos pueden ser
suficientes para medir en forma precisa los efectos de la maniobra.

Aleatorizacin como base para la inferencia estadstica

Permite realizar pruebas directas de causa efecto, asi como construir pruebas validas de
significancia estadstica.

Asignacin aleatoria simple

La aleatorizacin requiere un mecanismo gobernado por el azar para asignar los tratamientos a los
sujetos bajo investigacin. En ella se utiliza como herramienta base el cuadro de nmeros
aleatorios, se selecciona al azar un punto de inicio y posteriormente se selecciona la direccin de
movimiento que se mantendr constante a lo largo de todo el cuadro.

Aleatorizacin en bloques balanceados

Tratando de limitar la posibilidad de desbalances en en la asignacin de tratamientos , de generar
secuencias repetidas largas de una misma maniobra y de balancear en la medida de lo posible
algunos sesgos inherentes al proceso de aleatorizacin simple.

Se ensambla una serie de bloques formado por un nmero determinado de celdas, en las cuales se
incluye los distintos tipos de tratamiento.

El nmero de bloques estar determinado por el nmero de participantes a incluir en el estudio.

Cada bloque contendr en cada celda una de las alternativas de tratamiento, y dentro de cada
bloque deber existir un numero balanceado de posibles tratamientos.

Aleatorizacin estratificada

Es preferible identificar a priori los factores q podran modificar el impacto de la maniobra sobre la
variable de desenlace para de esta manera y dependiendo de la factibilidad en cuanto al tamao
de la muestra, decir cuntos estratos establecer a la asignacin de la maniobra.

Y en cuantos se efectuara el ajuste de los resultados en el momento del anlisis, si quedan

desbalanceados despus de la asignacin aleatoria.

Aleatorizacin en conglomerados

Se trata de un proceso de aleatorizacin simple o en bloque de grupos de personas , salones,

delegaciones, comunidades, municipios, estados o pases.

La unidad de asignacin es el grupo y no el individuo.

Es ampliamente utilizada en investigaciones epidemiolgicas.

Es importante medir el grado de similitud de respuesta dentro del conglomerado, para ello se
utiliza el calculo del coeficiente de correlacin intercalase , o intraconglomerado denotado por
letra griega p .

ASIGNACIONES DINMICAS O ADAPTATIVAS DE LOS TRATAMIENTOS.

Existen dos formas de asignacin de tratamiento: dinmica y adaptativa; la primera se aplica

cuando la informacin sobre los covariados del paciente que predicen el desenlace clnico se
utiliza para determinar la asignacin del tratamiento; y la segunda, cuando se utilizan datos de
desenlace acumulados que afectan la seleccin del tratamiento.

La asignacin dinmica permite efectuar un balance individual de los posibles confusores, sin
tener que efectuar un balance dentro de todas las combinaciones de los factores (como en el caso
de la aleatorizacin estratificada tradicional).

El balance se caracteriza por un rango de tratamientos totales, y el tratamiento se selecciona por

minimizacin se la suma a travs de todos los factores. La funcin de balanceo general involucra
una suma ponderada de las funciones de balanceo de los factores individuales, donde los pesos
podran ser asignados sobre la base de la importancia relativa de cada factor confusor.

Los diseos adaptativos, dependen de la acumulacin de datos de desenlace.

Armitage, propuso un esquema que permita la terminacin global del estudio basado en
un nivel de significancia global, lo que dio origen a los famosos anlisis intermedios, en los que se
produca una culminacin prematura del estudio cuando se alcanzaban ciertos lmites de
desenlace y significancia estocstica.

Colton, propuso reglas de detencin de los ensayos, basadas en prdidas de la funcin

adecuadas, se propuso la construccin de un horizonte para el paciente, en donde los pacientes
se aleatorizaban hasta que cruzaran los lmites preestablecidos y as todos los pacientes restantes
se asignaban al tratamiento con mayor eficacia.

Zelen, populariz este mtodo con el nombre de sistema jugando el ganador, es una
evaluacin secuencial de los pacientes en grupos y as no se expone al grupo placebo a riesgo
innecesario para continuar recibiendo un tratamiento inefectivo.

ANLISIS DE UN ENSAYO CLNICO ALEATORIZADO

Todo ensayo clnico controlado comienza con una planeacin cuidadosa, y pasa por un proceso
detallado de ejecucin y monitoreo para garantizar la comparabilidad de los datos obtenidos. La
estimacin de los resultados se realiza mediante diferentes tcnicas estadsticas que se
mencionaran ms adelantes.

Principio analtico de intencin de tratar

Los ensayos clnicos aleatorizados se analizan por un mtodo estndar llamado intencin de
tratar, consiste en analizar a todos los sujetos aleatorizados de acuerdo con la asignacin original
del tratamiento y todos los eventos contados contra el tratamiento asignado, de esta forma el
anlisis apoyado por la aleatorizacin mantiene la comparabilidad por medio de los grupos de
intervencin. Si el estudio excluye participantes despus del procedimiento de aleatorizacin (ya
sea porque no reciben el tratamiento originalmente asignado o muere antes de que se le d el
tratamiento) puede introducirse un sesgo, ya que los grupos de intervencin se vern afectados
por la falla en la aleatorizacin, el tamao de la muestra y el blindaje de los grupos.

Otra de las razones para la exclusin de pacientes en el anlisis primario aparece cuando los
pacientes no cumplen apropiadamente con la intervencin especfica en el protocolo (falta de
adherencia al tratamiento). Tomaremos como ejemplo el trabajo de Coronary Drug, el objetivo era
evaluar una estrategia medicamentosa para reducir el colesterol en hombres que sobrevivieron a
un infarto. El estudio tuvo dos grupos, uno tratado con bezofibrato y otro con placebo. Los
resultados globales no mostraron diferencias en la mortalidad, sin embargo un anlisis adicional
clasific en dos grupos a los pacientes: uno como buenos cumplidores del tratamiento (tom sus
medicamentos ms de 80%) y otro grupo como poco cumplidor (<80%).

La comparacin de los poco cumplidores mostr una reduccin de la mortalidad de 24.6% a 15%;
sin embargo se observ una reduccin mayor en la mortalidad en el grupo placebo (28.2% vs
15.1%). Los buenos cumplidores vivieron ms que los poco cumplidores, independientemente del
tratamiento.

Se han hecho algunas recomendaciones para ajustar el diseo y aumentar el tamao de la muestra
que pueden compensar la falta de adherencia; en el diseo debe elegirse un mtodo de
intervencin con mejor tolerancia y plantearse estrategias de supervisin durante la toma del
tratamiento. Se requiere un incremento de 23% en el tamao de la muestra para compensar 10%
de la falta de adherencia, sin embargo para compensar 20% de la falta de adherencia, se requerira
un incremento de 56% del tamao de la muestra.

Prdidas en el seguimiento

Cuando ocurren las prdidas en el seguimiento, el estudio puede sufrir una disminucin del poder
estadstico y aumentar la posibilidad de introducir un sesgo.

Otro punto importante que puede sesgar los resultados sucede cuando un grupo est ms
relacionado con los efectos adversos del medicamento, entonces la prdida entre los grupos har
que estos no sean comparables. Cuando estos son los casos, los resultados pueden estar sesgados
y ningn mtodo estadstico podr hacer ajustes, debido a la falta de datos.

Anlisis por protocolo

Es un mtodo que incluye solamente un subgrupo de sujetos que cumplieron suficientemente con
el protocolo. El cumplimiento del protocolo incluye el cumplimiento de exposicin mnima pre
especificada al rgimen del tratamiento, disponibilidad de mediciones de la variable primaria,
elegibilidad correcta y ausencia de cualquier otra violacin mayor al protocolo, excluye tambin
eventos que ocurrieron despus de que el sujeto dej de adherirse al protocolo. Este mtodo
tambin se identifica como de casos vlidos, muestra de eficacia o de sujetos evaluables.

Las violaciones relevantes al protocolo pueden incluir errores en la asignacin del tratamiento, uso
de medicamentos excluidos, pobre cumplimiento, prdidas en el seguimiento y datos faltantes. Es
una buena prctica estimar el patrn de tales problemas entre los grupos de tratamiento respecto
a la frecuencia y tiempo de ocurrencia.

Resultados de variables subrogadas

Se han propuesto criterios estadsticos para validar las variables subrogadas, la experiencia con su
uso es limitado. En la prctica, la fuerza de la evidencia para la sustitucin depende de tres
aspectos:

1. Plausibilidad biolgica de la relacin entre la variable cnica y la variable subrogada.

2. Demostracin en estudios epidemiolgicos del valor pronstico para la variable cnica.

3. Evidencia de ensayos clnicos de que el efecto del tratamiento sobre la variable sustituta
corresponde al efecto sobre la variable clnica. La interpretacin de un ensayo que utiliza como
base una variable subrogada, debe hacerse en el contexto del nmero de individuos en riesgo, y
considerar las conclusiones con mucha precaucin.

Anlisis de resultados mltiples y anlisis por grupo

Anlisis de resultados mltiples

Comnmente en los ensayos clnicos se emplea un nico evento como variables de repuesta
primaria, sin embargo, en muchos otros la variable respuesta es un combinacin de diversos
eventos o se requieren mltiples mediciones de condiciones inherentes al tratamiento de prueba.

Tradicionalmente se recomienda que sea diseada una variable resultado primaria y otras
secundarias o terciarias. El ensayo es bajo estas condiciones, ponderado y vigilado sobre las bases
de una variable de resultado primaria. El agrupamiento de los eventos debe ser acorde con los
objetivos del diseo para no mezclar eventos de mortalidad, morbilidad o calidad de vida.

Si se utilizan mltiples resultados primarios se requiere de un nmero mayor de mtodos

estadsticos para contabilizar la multiplicidad y mantener al mismo tiempo los niveles de error tipo
1 en 0,0547 . El mtodo de Bonferroni, cuyo nivel de significancia para cada variable resultado es
/k, donde k es el nmero de variables resultado.

Se han desarrollado otros mtodos de pruebas para ajustar el valor crtico de multiplicidad que
toman en consideracin la distribucin conjunta de las pruebas estadsticas de las mltiples
variables resultado.

Anlisis por subgrupo

Frecuentemente, la variable primaria se relaciona con otras variables de inters, en las que puede
ser importante evaluar el efecto del tratamiento en el interior de subgrupos de sujetos. Otra razn
podra ser la consistencia interna de los resultados entre las diferentes categoras.

Es comn dividir a los grupos aleatorizados en categoras o subgrupos para realizar comparaciones
de la intervencin en su interior.

La confiabilidad de este anlisis es pobre, debido a que de multiplicidad y a que los grupos
generalmente son pequeos en comparacin con la muestra completa; por este motivo, el
nmero de subgrupo debe mantenerse en un mnimo posible y especificarse previamente en el
protocolo como medida de incremento en la credibilidad de los resultados, pues el manejo de la
hiptesis refleja un conocimiento biolgico a priori ms que una argumentacin de resultados a
posteriori.

Los resultados de un anlisis de subgrupo deben interpretarse como un anlisis exploratorio,

generador de hiptesis y nunca como un resultado definitivo.

Interpretacin de resultados por tipo de comparacin

Estudios de superioridad

En un ensayo clnico, la eficacia es el criterio que demuestra la superioridad de un tratamiento

activo sobre un placebo. Los ensayos de superioridad intentan demostrar que la intervencin
experimental es mejor o igual que la intervencin de control.

Estudios de no inferioridad

En contraste con los estudios de superioridad, estos ensayos pretenden mostrar que la
intervencin experimental no es peor que el tratamiento estndar con algn margen de
indiferencia. Adicionalmente, los investigadores deben demostrar que el nuevo tratamiento es
mejor que el placebo en caso de que el ensayo tenga un brazo placebo.

Mtodos estadsticos usados en los ECCA (Ensayo clnico controlado aleatorizado)

Se han utilizado diversos diseos de anlisis para evaluar las diferencias existentes entre los
grupos sometidos a un tratamiento nuevo para compararlo con un placebo o un tratamiento
convencional. La seleccin apropiada de anlisis y la pre especificacin en el del estudio es un reto
que muchos investigadores no toman en cuenta. Perrone llev a cabo una investigacin en 145
ensayos clnicos fase II en cncer de mama, y encontr resultados interesantes: 64,8% no tena
una propuesta estadstica identificaran un mtodo estadstico definido (en modelos de regresin
logstica) el apoyo de una agencia financiadora, un nico agente experimental y que el estudio
fuera desarrollado como multicntrico.

Descripcin de los grupos de comparacin

Un primer anlisis que se efecta en los ensayos clnicos controlados consiste en comparar los
grupos de tratamiento en sus condiciones basales-y que generalmente son caractersticas
demogrficas, medidas antropomtricas, condiciones inherentes a su estado clnico- otras
variables pronosticas relacionadas con la variable resultado primaria. Generalmente se presentan
como medidas de resumen (medias, modas, medianas) y dispersin (desviaciones estndar
rangos) ya sea en la forma de variables continuas y como proporciones para las variables
categricas.

Pruebas de significancia (prueba t y chi cuadrada) se reportan con valores de o. El mtodo

estadstico usado para comparar dos medias en los diferentes grupos de tratamiento es la prueba
t de student. Esta prueba tiene dos supuestos bsicos: 1) que los datos en ambos grupos siguen
una distribucin normal, y 2) que para muestras no pareadas, la varianza para cada grupo es igual.

ETICA DE LA INVESTIGACIN EN ENSAYOS CLNICOS ALEATORIZADOS

Proteger los derechos y el bienestar de los que participan en investigaciones cientficas constituye
el propsito actual de la tica de la investigacin. Lamentablemente, la historia ha sealado
investigaciones que no consideraron a los participantes como personas, sino como objetos de
estudio. Por esta razn, la Declaracin de Helsinki, en 1964, estableci uno de los primeros
antecedentes en principios ticos de investigaciones en seres humanos. A este respecto, el
Artculo 5 expres su preocupacin por el bienestar de los seres humanos, el cual debe tener
[siempre] supremaca sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad. En el cuadro X se describe
el desarrollo histrico en las guas internacionales para la investigacin con seres humanos.

CONSENTIMIENTO INFORMADO Y GENUINO

Un ensayo clnico exitoso depende, entre muchos factores, del proceso de obtencin del
consentimiento informado (CI). La tensin generada entre la necesidad de seleccionar a los
participantes y la obligacin de ofrecer ciertos tipos de proteccin ha hecho del CI un persistente
reto tico ya que, (en los pases en desarrollo, por ejemplo), las costumbres, las tradiciones y las
concepciones que tienen acerca de la salud y la enfermedad pueden variar significativamente,
adems del posible desconocimiento relacionado con la investigacin biomdica. De acuerdo con
estndares internacionales, el CI consiste en una decisin de participar en una investigacin hecha
por un individuo competente que ha recibido la informacin necesaria, la ha comprendido
adecuadamente y, despus de considerar la informacin, ha llegado a una decisin sin haber sido
sometido a coercin, intimidacin ni a influencias o incentivos indebidos. Idealmente, la decisin
de participar en un ensayo es un proceso que incluye la discusin del estudio con el investigador
principal (IP) as como otros colaboradores, la garanta de que la informacin fue comprendida por
el participante para que, finalmente, otorgue la firma en el documento de CI, ya sea el sujeto o su
representante legal, aspectos que han sido estandarizados por organizaciones internacionales,
como se describe en el cuadro XI.

Comits de tica

Universalmente, se acepta que no debe hacerse investigacin mdica en personas sin seguir los
postulados y lineamientos nacional e internacionalmente aprobados. En Mxico, la Ley General de
Salud en Materia de Investigacin, contempla en su Artculo 99, que toda institucin de salud en
donde se realice investigacin para la salud deber tener un Comit de tica (CE) en el caso de que
realice investigacin en seres humanos. De acuerdo con las Guas Operativas para CE que evalan
investigacin biomdica, propuestas por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), el propsito
de un CE es contribuir a salvaguardar la dignidad, derechos, seguridad y bienestar de todos los y
las participantes actuales y potenciales de la investigacin.

Los CE existen para asegurar, en primer lugar, que la investigacin propuesta responda a las
necesidades de salud de la poblacin; en segundo lugar, que no exponga a los participantes a
riesgos inaceptables e innecesarios y, en tercer lugar, que los participantes potenciales tendrn la
garanta de ser completamente informados y, por lo tanto, tener la capacidad para evaluar las
consecuencias previstas de su participacin y decidir entonces su ingreso al estudio, mediante un
consentimiento genuino.

Conferencia internacional de armonizacin y buenas prcticas clnicas

Las Buenas Prcticas Clnicas (BPC), en ingls, Good Clinical Practice, es un estndar para el
diseo, conduccin, desarrollo, monitoreo, auditora, registro, anlisis y reporte de estudios de
investigacin clnica en los que participan seres humanos como sujetos de estudio. El
cumplimiento de la BPC asegura dos aspectos fundamentales en los estudios en donde se pone a
prueba un medicamento o un equipo de diagnstico previo a su comercializacin: a) la proteccin
de los derechos, la seguridad, y el bienestar de los sujetos de estudio, y b) la credibilidad de los
datos generados, necesaria para el registro de una innovacin teraputica en cualquier parte del
mundo.

BUENAS PRCTICAS CLNICAS

Los lineamientos de las BCP son el estndar que se sigue durante el desarrollo de proyectos de
investigacin clnica. A este proceso, se encuentran claramente especificadas las responsabilidades
y funciones del investigador y el patrocinador; los contenidos bsicos del protocolo de
investigacin del ensayo clnico; el manual del investigador, y los documentos esenciales para la
conduccin de un estudio clnico. Aqu se cubren todos los aspectos de preparacin, supervisin,
notificacin y archivo de estudios clnicos, y se incluyen los lineamientos de BPC de la Unin
Europea, Japn, Estados Unidos, Australia, Canad, Pases Nrdicos y la OMS, que deben ponerse
en prctica cuando se generan datos clnicos que pretendan someterse a autoridades regulatorias
o en cualquier proyecto de investigacin clnica que pueda tener un impacto en la seguridad y
bienestar de los participantes.

Responsabilidad del Investigador

El investigador principal es, por definicin, el encargado de vigilar el cumplimiento de los

lineamientos de ICH, el respeto a las leyes locales y el apego al protocolo. Debe organizar un
equipo de trabajo que le ayude a cumplir las expectativas en cuanto al nmero de pacientes
reclutados, tiempos para llevar a cabo el proyecto y calidad de los datos generados. En el cuadro
XII, se describen las responsabilidades bsicas del IP.

Responsabilidades del Patrocinador

El patrocinador es responsable de implementar y mantener sistemas para un aseguramiento de la

calidad y control de calidad con procedimientos estndar de operacin, descritos para asegurar
que se conduzcan los estudios y se generen, documenten y notifiquen los datos, en cumplimiento
con el protocolo, las BPC y los requerimientos regulatorios que apliquen (cuadro XIII). Todos los
acuerdos que lleve a cabo el patrocinador con el investigador o la institucin, y/o con cualquier
otra parte involucrada en el estudio clnico, deberan hacerse por escrito. El programa de control
de calidad implementado por el patrocinador debe incluir actividades tanto a nivel interno como
externo, de manera que se encuentren correctamente documentados todos los procedimientos
que tienen que ver con el estudio. Dicho programa debe incluir visitas regulares de supervisin a
los centros de investigacin, deteccin oportuna de errores en la conduccin del estudio y
correccin inmediata de los mismos, con estrategias que aseguren su prevencin a futuro, que
incluyan entrenamiento y reentrenamiento, en caso necesario.

La supervisin como una de las responsabilidades del patrocinador

Uno de los elementos ms importantes de la investigacin clnica es la supervisin y doble

verificacin de los datos generados. El trabajo del monitor clnico tiene el objetivo primordial de
cuidar que estn protegidos los derechos y el bienestar de los seres humanos, al mismo tiempo
que vigila que estn completos los datos generados por el estudio, que sean precisos y puedan
verificarse en los documentos fuentes de acuerdo con el protocolo, las BPC y los requerimientos
regulatorios aplicables.

Manejo tico de la informacin

La informacin, en realidad, el producto final que se consigue con la conduccin del estudio
clnico. Los datos generados durante el estudio deben tener la calidad que se busca, y estar
disponibles en los tiempos requeridos para su anlisis. Desde su inicio todo estudio clnico tiene un
plan de manejo de datos, que implica tiempos establecidos previamente para su procesamiento,
que incluye captura, limpieza y anlisis de la informacin.

Cuadro XII Actividades y responsabilidades del investigador

1. Vigilar en todo momento el cuidado de los pacientes, asegurndose de que cada uno de
ellos ha firmado su consentimiento informado antes de incluirlo en el estudio.

a. Las decisiones medicas las debe tomar el personal mdico calificado.

b. Los pacientes deben recibir tratamiento mdico adecuado en caso de eventos adversos.

c. El cdigo ciego solo debe romperse de acuerdo con el protocolo.

d. En caso de que se presentara un evento adverso, el cdigo ciego solo debe abrirse si la
decisin teraputica lo amerita, y

e. debe documentarse y explicrsele de manera inmediata al patrocinador, cualquier

situacin relacionada con los pacientes, que pudiera influir en su decisin para seguir participando
en el estudio.

2. Supervisar que el protocolo se cumpla al pie de la letra:

a. el estudio debe conducirse, exactamente, de acuerdo con el protocolo aprobado;

b. b. No debe hacer ninguna desviacin o cambio a lo que dice el protocolo, sin el acuerdo
del patrocinador y la aprobacin de la comisin, excepto cuando haya riesgo para los sujetos
participantes, y

c. debe explicarse y documentarse cualquier desviacin del protocolo.

3. Mantener una comunicacin constante con la comisin de tica procurar su aprobacin en

caso necesario:

a. hay que tener la aprobacin por escrito antes de comenzar el estudio y de manera
especfica de cada uno de los siguientes documentos: protocolo, consentimiento informado,
procedimientos de reclutamiento y de cualquier material que se le entregue al paciente;

b. durante el estudio, la comisin debe recibir todos los documentos sujetos a revisin o
cualquier cambio o desviacin en el protocolo aprobado y

c. deben someterse a la comisin de tica los resmenes por escrito del estado del estudio,
por lo menos una vez al ao (o con mayor frecuencia en casos necesarios).

4. Vigilar que el medicamento de estudio se utilice de manera adecuada, y asegurar su

correcto almacenamiento e inventario:
a. el conteo del medicamento es responsabilidad del investigador. Puede asignarse a una
persona calificada, pero bajo su supervisin;

b. deben mantenerse registros detallados y con reconciliaciones cuidadosas de

medicamentos recibidos, en inventario, usado y regresado;

c. el medicamento debe almacenarse de acuerdo a las especificaciones del patrocinador

(bajo llave);

d. debe asegurarse que el medicamento solo se utiliza de acuerdo con el protocolo;

e. debe explicrseles a los pacientes el uso correcto de los medicamentos, y verificar su

apego de manera regular.

5. Elaborar o supervisar la elaboracin de los reportes necesarios durante el transcurso del

estudio:

a. deben entregarse por escrito, de manera oportuna, todos los informes que requieran el
patrocinador, el Comit o la institucin;

b. los datos deben reportarse a tiempo, de manera correcta, completa y legible;

c. los datos reportados en el cuaderno de trabajo deben ser consistentes con los
documentos fuente, y debe explicarse cualquier discrepancia;

d. cualquier cambio o correccin en un cuaderno de trabajo o en un documento fuente debe

fecharse y establecerse de inicio, por medio de una lnea en la entrada original (nunca debe
borrarse o tacharse completamente);

e. los eventos adversos serios deben reportarse de manera inmediata al patrocinador,

seguidos de reportes escritos detallados, dirigidos a quien corresponda, y

f. los eventos especiales (por protocolo) deben reportarse como lo especifique el

patrocinador (eventos adversos serios).

6. Mantener los documentos del estudio en la forma y por el tiempo indicados en cada caso:

a. todos los documentos del estudio deben mantenerse y estar disponibles cuando sean
requeridos por el personal autorizado, y

b. los documentos esenciales deben retenerse el tiempo que sea necesario.

Cuadro XIII Actividades y responsabilidades del patrocinador

(Seccin ICH-E6, capitulo 5)

1. Aseguramiento y control de calidad.

2. Organizaciones de investigacin por contrato (Clinical Research Organizations, CRO).

3. Experiencia y conocimiento mdico.

4. Diseo del estudio.

5. Organizacin gerencial del estudio, manejo de los datos y mantenimiento de registros.

6. Seleccin de investigadores.

7. Distribucin de responsabilidades.

8. Compensacin a los sujetos.

9. Financiamiento

10. Notificacin a las autoridades regulatorias.

11. Confirmacin de revisin y aprobacin del Comit de tica.

12. Informacin acerca del producto de investigacin.

13. Manufactura, empaquetamiento, etiquetado y codificacin del medicamento.

14. Abastecimiento y manejo del producto de investigacin.

15. Acceso a registros.

16. Informacin sobre seguridad

17. Reporte de reacciones adversas medicamentosas.

18. Supervisin.

19. Auditoria.

20. Vigilancia de adherencia al protocolo (falta de cumplimiento).

21. Terminacin prematura o suspensin del estudio.

22. Reportes generales o finales del estudio.

23. Ensayos multicntricos.

CONCLUSIONES

Los ensayos clnicos aleatorizados son los estudios ms cercanos al mtodo experimental, por lo
que forman el paradigma de la investigacin epidemiolgica. Representan el diseo con el nivel
ms alto de causalidad, donde el investigador tiene el control sobre la exposicin; son
prospectivos; tienen la ventaja de que, en teora pueden evitarse los sesgos, y tienen un elevado
nivel de comparabilidad de poblaciones(confusin) as como de informacin. Su prctica, sin
embargo, es muy compleja, y en pases en desarrollo se le debe dar prioridad, adems de a los
aspectos metodolgicos, a la garanta de asegurar los derechos de los pacientes.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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