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Un ensayo controlado aleatorio doble ciego

comparando dosis estndar de suplementos


de hierro para las mujeres embarazadas con
dos pantallas y tratamiento se aproxima
utilizando la hepcidina como un
biomarcador de forma fcil y segura para
recibir hierro
Amat BahAutor de correo electrnico ,
Rita Wegmller ,
Carla Cerami ,
Lindsay Kendall ,
Sant-Rayn Pasricha ,
Sophie E. Moore y
Andrew M. Prentice

BMC embarazo y el partoserie BMC - abierto, inclusivo y confiaron201616 :


157
DOI: 10.1186 / s12884-016-0934-8
El Autor (s). 2016
Recibido: 28 de de julio de el ao 2015
Aceptado: 14 de de junio de el ao 2016
Publicado: 13 de de julio de el ao 2016
Examinar los informes abierta Peer

Abstracto
Fondo
Hasta hace poco, la OMS recomienda la suplementacin de hierro al da para
todas las mujeres embarazadas (60 mg / da de hierro se combina con 400 ug
de cido flico / d), donde las tasas de anemia superaron el 40%. Estudios
recientes indican que esto puede suponer un riesgo para las mujeres
embarazadas. Por lo tanto, hay una necesidad de explorar las opciones de la
pantalla y tratar de reducir al mnimo la exposicin de hierro durante el
embarazo usando una dosis ms baja de hierro en general que permita
alcanzar resultados equivalentes como est actualmente recomendado por la
OMS. Sin embargo, hay una falta de acuerdo sobre la forma de evaluar mejor
la deficiencia de hierro cuando las infecciones son frecuentes. Aqu, se prueba
el uso de la hepcidina una hormona peptdica y regulador clave del
metabolismo del hierro, como un ndice de potencial de "seguro y listo para
recibir 'de hierro.

Diseo / Mtodos
Se trata de un ensayo de 3-aleatorizado controlado de prueba de
concepto. Vamos a probar la hiptesis de que un enfoque de la pantalla y
tratar de suplementos de hierro utilizando un valor de corte de hepcidina
predeterminado de <2,5 ng / ml lograr una eficacia similar en la prevencin
de la deficiencia de hierro y anemia en una dosis inferior de hierro y por lo
tanto haremos mejorar la seguridad. Una muestra de 462 mujeres embarazadas
en zonas rurales de Gambia se le asignar al azar para recibir: a) la UNU /
UNICEF / OMS internacional preparacin de micronutrientes mltiples
(UNIMMAP) que contiene d hierro (brazo 60 mg / referencia); b) UNIMMAP
que contiene 60 mg / da de hierro, pero sobre la base de una proyeccin
semanal hepcidina que indica si el hierro se puede dar durante los siguientes 7
das o no; c) o UNIMMAP que contiene 30 mg / d de hierro como en (b)
durante 12 semanas en Gambia rural. El estudio permite determinar si el
enfoque de la pantalla y tratar no es inferior al brazo de referencia utilizando
el criterio principal de valoracin de los niveles de hemoglobina en un margen
de no inferioridad de 0,5 g / dl. Tambin se evaluarn los resultados
secundarios de los efectos adversos, el cumplimiento y el impacto de la
suplementacin con hierro en la susceptibilidad a las infecciones.

Discusin
Se espera que este ensayo para contribuir a reducir al mnimo la exposicin de
las mujeres embarazadas para hierro que no pueda ser necesario y por lo tanto
potencialmente daino. Si la evidencia en este estudio muestra que la dosis
ms baja general de hierro no es inferior a 60 mg de hierro / da, esto puede
ayudar a disminuir los efectos secundarios, mejorar el cumplimiento y
aumentar la seguridad. El potencial para el uso de la hepcidina para un simple
(PoC) en el punto de atencin de diagnstico para cuando es ms seguro y
eficaz para dar hierro puede mejorar la salud materna.

el juicio de registro
ISRCTN21955180
Palabras clave

Embarazo hepcidina anemia UNIMMAP Baja dosis de hierro La deficiencia


de hierro

Fondo
La anemia es un problema de salud pblica mundial que afecta a todos los
grupos de poblacin, pero especialmente las mujeres embarazadas y nios
pequeos [ 1 ]. Para las mujeres embarazadas, las consecuencias de la anemia
incluyen la mortalidad, pobres resultados del embarazo y nacimiento,
incluyendo parto prematuro, bajo peso al nacer y el aumento de la mortalidad
perinatal [ 1 , 2 , 3 ]. El factor que ms contribuye a la aparicin de la anemia
por deficiencia de hierro es [ 1 ]. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
estima que la anemia por deficiencia de hierro (IDA) afecta a casi la mitad de
las mujeres embarazadas del mundo y los nios en edad preescolar con una
prevalencia de ms del 65% en frica y Asia, y que provoca (directa o
indirectamente) uno la cuarta parte de todas las muertes maternas [ 3 ]. En
Gambia, la anemia por deficiencia de hierro entre las mujeres y los nios se ha
encontrado para ser alto y de importancia para la salud pblica con un 73% de
las mujeres embarazadas y el 56% de las mujeres en periodo de lactancia
siendo anmica [ 4 ].

Aunque la deficiencia de hierro con o sin anemia tiene consecuencias


importantes para la salud humana y el desarrollo infantil, ha habido una
ausencia de un acuerdo internacional sobre la mejor manera de evaluar el
estado de las poblaciones de hierro. Serum ferritina (SF) es uno de los pocos
ndices bioqumicos de que bajos niveles reflejan las reservas de hierro
agotados [ 5 , 6 ], pero se sabe que es elevada por la infeccin y la
inflamacin, ya que es una protena de fase aguda y por lo tanto tiene muy alta
de falsos negativos las tasas de los pases menos desarrollados [ 7 ]. Tambin
surgen problemas similares con los otros indicadores de estado de hierro de
uso comn tal como se resume en la Tabla 1 a continuacin.
tabla 1
Limitacin de los mtodos actuales de evaluacin de IDA
Prueba Medida Limitacin

preparacin de la mdula
Las reservas de hierro Caro, invasivo y traumtico
sea de la mancha

La hemoglobina (Hb) Anemia No mide Identificacin per se

Ferritina srica (FS) Las reservas de hierro Planteada por la infeccin e inflamaci

El zinc protopopherin (ZnPP) El hierro en nuevas clulas Afectados por la infeccin y la inflam

receptor soluble de Severe Identificacin incluso Afectada por (>) prod de glbulos roj
transferrina (RsTf) con la inflamacin referencia normalizado para la medida

La falta rango de ensayo estandarizad


RsTf relacin / logSF Las reservas de hierro
afectado por una infeccin o inflamac

La saturacin de transferrina
Los niveles de hierro Afectada por (>) la concentracin plas
(TSAT)

Hierro srico El hierro en el suero Afectada por la ingestin de hierro y l

capacidad de unin del hierro


Hierro en suero Afectados por la infeccin
total (TIBC)
La hepcidina es una hormona peptdica que se ha demostrado recientemente
ser el regulador maestro de la absorcin y la distribucin de hierro en los seres
humanos [ 8 , 9 , 10 , 11 ]. El potencial de la hepcidina como marcador
superior para la deficiencia de hierro se ha puesto de manifiesto en muchos
estudios recientes [ 12, 13 , 14 , 15 , 16 ]. La hepcidina controla la
homeostasis del hierro mediante la inhibicin de la absorcin de hierro en la
dieta, la liberacin de hierro en los macrfagos y reduciendo el flujo de hierro
a la eritrn [ 8 , 11 ,17 , 18 , 19 ]. Esto lo hace mediante la unin a la
ferroportina exportador de hierro inducir su internalizacin y la degradacin
de [ 18 ].

Estudios recientes han sealado que en el transcurso de una estacin de la


malaria, la hepcidina integra las seales que surgen de la parasitemia, la
inflamacin y anemia [ 7 , 20 ]. El hecho de que la hepcidina juega un papel
crucial en las seales de arriba y acta a la vez como reportero del estado del
hierro y un regulador de hierro absorcin, distribucin y metabolismo sugiere
que puede ser el ndice ideal para la deficiencia de hierro y podra constituir la
base de un PoC de diagnstico por deficiencia de hierro en los grupos de
poblacin en situacin de riesgo en los pases en desarrollo [ 20 ].
OMS, originalmente recomienda la suplementacin de hierro universal para
todas las mujeres embarazadas con una dosis de 60 mg de hierro y cido
flico 400 ug al da [ 21 ]. Sin embargo, un estudio reciente ha demostrado
que las mujeres embarazadas que sufren de anemia y deficiencia de hierro
puede estar protegida contra la malaria [ 22 ]. Una revisin reciente tambin
indican que las mujeres embarazadas que recibieron hierro al da y los
suplementos de cido flico estn en un mayor riesgo de hemoconcentracin
(hemoglobina superior a 130 g / l) en el segundo y tercer trimestre del
embarazo [ 23 ]. Aunque el efecto de la hemoconcentracin en la revisin
anterior era incierta, Ziaei et al. [ 24 ] en un ensayo controlado aleatorio
(ECA) de ms de 700 mujeres embarazadas que tomaron 50 mg de hierro
como sulfato ferroso diario encontr que la tasa de natalidad de pequea edad
gestacional y el nmero de mujeres con trastornos hipertensivos aumentaron
significativamente. Llegaron a la conclusin de que la suplementacin con
hierro de rutina en mujeres sin anemia no es racional y puede ser
perjudicial. Recientemente, dos complicaciones peligrosas del
embarazo; diabetes mellitus y preeclampsia gestacional se han reconocido que
se asocia con niveles de hierro corporal elevados [ 25 ].

Ha habido poca evidencia especfica sobre la relacin entre el riesgo de la


malaria y otras infecciones con el estado del hierro y suplementos de hierro en
las mujeres embarazadas. Sin embargo, los beneficios de los suplementos de
hierro deben ser sopesados cuidadosamente frente a los riesgos en los pases
en desarrollo [26 , 27 ].

Ahora hay alguna evidencia de que dosis ms pequeas de 30 mg de hierro al


da podran lograr resultados similares como el diario 60 mg de hierro
[ 21 ]. Una revisin Cochrane sobre los tratamientos de la anemia por
deficiencia de hierro en el embarazo [ 28 ] indic que la suplementacin de
hierro de baja dosis diaria puede ser eficaz en el tratamiento de la anemia en el
embarazo con menos efectos secundarios gastrointestinales en comparacin
con las dosis ms altas. La OMS ha recomendado ahora el uso de dosis entre
30 y 60 mg para la suplementacin diaria para las mujeres embarazadas
[ 29 ]. Ms evidencia sugiere que el uso de suplementos de micronutrientes
mltiples con tres o ms micronutrientes se asocia con una reduccin del 39%
en la anemia materna en comparacin con placebo o con dos o menos
micronutrientes (riesgo relativo: 0 61, 95% CI 0 52-0 71). La
administracin de suplementos de micronutrientes mltiples Tambin es
sabido que da lugar a una disminucin en el riesgo de bebs con bajo peso al
nacer (0 83, 0 76-0 91) y pequeos para la edad gestacional bebs (0 92
86, 0 -0 99) [ 30 ].

En este estudio de prueba de concepto se pretende poner a prueba la hiptesis


de que un enfoque de la pantalla y tratar de suplementos de hierro va a lograr
una eficacia similar en la lucha contra la DH y la AF a una dosis total ms
baja de hierro. La suposicin de que las dosis ms bajas mejorarn la
seguridad y la tolerabilidad tambin se pondr a prueba. El diseo ser
establecer si el uso de la pantalla y tratar con UNIMMAP que contena 60 mg
o 30 mg de hierro por da no es inferior a UNIMMAP que contiene 60 mg /
da como un suplemento diario universal.

Diseo / Mtodos
Diseo del estudio
Este estudio est diseado como una prueba de concepto-3-brazo, doble ciego,
ECA durante un perodo de 12 semanas con una muestra de 462 mujeres
embarazadas asignados al azar para recibir: a) que contiene 60 mg / da de
hierro UNIMMAP; b) UNIMMAP que contiene 60 mg de hierro / da, pero
sobre la base de una proyeccin semanal hepcidina que indica si el hierro se
puede dar durante los siguientes 7 das o no; c) UNIMMAP que contiene 30
mg de hierro / da basado en el cribado como en (b).

La determinacin del valor de corte hecidin


La hepcidina de corte de <2,5 ng / ml como un umbral (para recibir hierro o
no) se basa en el anlisis de los sueros de 270 mujeres embarazadas que
participan en el estudio ENID [ 31 ] con muestras disponibles para los puntos
de tiempo 3 (12- 14 semanas, 20 semanas y 30 semanas de gestacin). Una
caractersticas de funcionamiento del receptor (ROC) -curve se gener para
medir el rea bajo la curva (AUC ROC ). Mtodo descrito en otra parte [ 12 ].

Estudio de ubicacin y los participantes


La hepcidina y anemia en el embarazo estudio (hAPN) se llevarn a cabo en
12 comunidades de Jarra Occidental y Oriental Kiang (zonas rurales de
Gambia) a unos 150 km de la capital, Banjul. El Equipo Regional de Salud,
los centros de salud del rea de estudio y las comunidades individuales han
sido sensibilizados y su aprobacin obtenida para llevar a cabo el estudio.

El estudio incluir 462 mujeres embarazadas sanas entre las edades de 18 y 45


aos (establecido por preguntar, el uso de certificados de nacimiento, tarjetas
de identidad o eventos de calendario) que estn embarazadas (estimado entre
14 y 22 semanas de gestacin, mediante la evaluacin de la altura uterina y
fecha de la ltima menstruacin (FUM)) y es probable que sean residentes en
el rea de estudio durante la duracin del perodo de estudio.

Las mujeres embarazadas que son identificados como posibles participantes


sern excluidos del estudio si se encuentra que (i) con anemia grave (<7 g /
dl), (ii) gravemente enfermos (enfermedades infecciosas de importancia
clnica) al momento del reclutamiento (iii) sufren de una enfermedad crnica
(iv) tiene complicaciones del embarazo (por ejemplo, pre-eclampsia) en la
inscripcin o (v) que ya participan en otro estudio.

Procedimiento estudio detallado


La deteccin y la inscripcin (lnea de base)
Se identificarn las mujeres embarazadas que viven dentro de las dos zonas de
captacin de establecimientos de salud en su visita a las clnicas de salud
reproductiva e infantil (RCH) para registrarse y reservar sus embarazos. Como
parte de los servicios de rutina proporcionadas, una enfermera partera
determina su estado de gestacin. Si una mujer est dentro de la ventana del
estudio (14-22 semanas de gestacin), que ser invitado por el equipo de
estudio para participar en el estudio y se solicitar el consentimiento
informado. Una vez que se obtiene un consentimiento informado firmado y la
totalidad de la inclusin y ninguno de los criterios de exclusin se cumplen,
que ser inscrito en el estudio, y se le pedir 5 ml de sangre venosa (Da 0
abajo). Los participantes debern posteriormente ser asignados a uno de los 3
grupos de estudio (ver la asignacin al azar , a continuacin). Todas las
mujeres incluidas en el estudio ser proporcionado con redes de larga
duracin tratados con insecticida (mosquiteros).

Seguir
Tras el reclutamiento, las mujeres sern objeto de seguimiento semanal en sus
comunidades. Cada semana, entrenados asistentes de campo MRC (FA) se
invitar a los participantes en el estudio a un lugar central dentro de sus
comunidades para la recoleccin de una muestra de sangre tomada del dedo
para el anlisis de la hemoglobina (Hb) utilizando un HemoCue Hb 301
Analyzer (HemoCueAB, ngelholm, Suecia) , malaria parasitemia usando
una tarjeta SD Bioline un paso antgeno de la malaria Pf prueba (SD Standard
Diagnostics, Inc. de Gyeonggi-do, Corea) y los niveles de hepcidina
utilizando el BACHEM hepcidina-25 ELISA. Evaluaciones de Hb y la
malaria se llevarn a cabo de inmediato; muestras para mediciones de
hepcidina se transferirn en el hielo a un laboratorio en MRC Keneba donde el
anlisis se iniciar dentro de la hora de llegada. Los resultados de la hepcidina
da siguiente estarn disponibles y un suministro de 7 das con suplementos
embalado segn los resultados de hepcidina (generada por ordenador). El da
despus, los participantes sern provistos de sus suplementos. Mientras que
los suplementos estn siendo distribuidas, la FA tambin evaluar los efectos
beneficiosos, eventos adversos y el cumplimiento. Todas las actividades sern
documentados en un cuaderno de recogida (CRF), utilizando la captura
electrnica de datos en forma de un dispositivo de mano (SAMSUNG Galaxy
en Tab3 Modelo SM-T211). Los datos se enviarn a travs de una conexin
de Internet segura a la base de datos del MRC.

tica y control de la seguridad


El ensayo ha sido aprobado por el Consejo de Investigacin Mdica Comit
de Coordinacin (MRC) Cientfico (SCC) y el Comit de tica del MRC
conjunto del Gobierno de Gambia. Que ser supervisado por una Junta de
Seguridad de Datos (DSMB) y un Comit Directivo de prueba asistido por un
monitor de prueba (TM). Juntos van a ser responsables de revisar todos los
datos provisionales, seguridad y eficacia del tratamiento incluyendo la
proteccin de los derechos y el bienestar de los participantes. El ensayo se
realizar de acuerdo con los principios de las Buenas Prcticas Clnicas
(GCP), teniendo en consideracin las disposiciones de la Declaracin de la
Asociacin Mdica Mundial (AMM) de Helsinki (octubre de 2013).

Los participantes sern supervisados en cada da de seguimiento programada


para todos los eventos adversos (AA) definidas como cualquier
acontecimiento adverso o desfavorable en un sujeto humano, incluidos los
signos y sntomas que son asociado temporalmente con el procedimiento de
investigacin o intervencin del ensayo, independientemente de ser
considerados en relacin con la participacin del sujeto en la
investigacin. Todos los eventos adversos graves (AAG) definidas como
cualquier AE que es peligrosa para la vida o resultado en la muerte o que
requieren hospitalizacin o prolongacin de la hospitalizacin, es una
discapacidad / incapacidad persistente o significativa o es una anomala
defecto congnito / nacimiento o una muerte materna reportada, aborto
involuntario o muerte quedar registrado como reacciones adversas graves e
investigados por un mdico. El seguimiento de los participantes continuar
entonces hasta que se entregan y el resultado del embarazo tanto para la madre
y el nio es conocido (posnatal chequeo dentro de las 72 horas despus del
parto).

Recogida y anlisis de muestras biolgicas durante la


inscripcin y las visitas de seguimiento
Como se ha descrito, pinchazo en el dedo muestras de sangre se recogieron
semanalmente. Otros 5 mL de las muestras de sangre venosa tambin sern
recogidos en 4 diferentes puntos de tiempo (das 0, 14, 49 y 84) dentro del
perodo de 12 semanas del estudio. Como tratamiento preventivo intermitente
(TPI) es de rutina en esta regin, los participantes reciben su IPT dosis
inmediatamente despus de extracciones de sangre se llevan a cabo en los das
14 y 49 con el fin de no influir en nuestros ex vivo de P.
falciparum ensayos. Toda la sangre venosa sorteos se llevar a cabo por la
enfermera del estudio y del dedo pinchazo muestras de sangre por los
asistentes de campo (FAS).

hematologa completa, incluyendo la hemoglobina y reticulocitos ser


evaluada en muestras recogidas en los das 0, 14, 49 y 84 en un tubo de 1,2 ml
de EDTA Sarstedt usando el analizador Medonic M Series.

anlisis de bioqumica de la ferritina plasmtica, hierro, saturacin de


transferrina (TSAT), receptor soluble de transferrina (RsTf), protena C-
reactiva (CRP), y la glicoprotena alfa-1-cido (AGP) se medir por Cobas
Integra 400+ usando 500 l a partir de muestras congeladas -20. El principio de
medicin Cobas para ferritina, transferrina y CRP ser a travs de principio
turbidimtrico en 552 nm, 340 nm y 552 nm, respectivamente, y para el
hierro, el mtodo FerroZine sin desproteinizacin. RsTf se medir por
fotometra a 583 nm y la glucoprotena alfa-1-cido ser a travs de la
turbidimetra. Hb genotipificacin se realiz mediante electroforesis de Hb
con Shandon Vokam 400 en todas las muestras recogidas en el da 0.

Este estudio no se alimenta de utilizar criterios de valoracin clnicos para


evaluar la seguridad. En cambio, el ensayo utilizar en ensayos in vitro para
evaluar la seguridad en cada una de las cuatro muestras de sangre venosa por
sujeto. Ex vivo crecimiento de P. falciparum se evaluar en clulas lavadas
rojos (GR) usando un mtodo de placa de 96 pocillos de campo listo con
fluorescencia clulas activadas por la clasificacin (FACS) de lectura
[ 32 ]. Un pequeo subconjunto de glbulos rojos se lisaron para la medicin
de riboflavina por el coeficiente de la activacin de la glutatin reductasa
eritrocitaria de prueba (CAGRE), ya que esto puede afectar a la estabilidad de
RBC.

El ex vivo el crecimiento de organismos centinelas ( Escherichia coli, Yersinia


enterocolitica, S. enterica serovar (Typhimurium), Staphylococcus
epidermidis, Staphylococcus aureus y Candida albicans) Los anlisis se
llevar a cabo en el congelado (-20 C) de plasma (400 l) como anteriormente
se describe en la investigacin de los efectos de la suplementacin de hierro
sobre la virulencia del patgeno en el suero humano [ 33 ].

ADN se extrae de las muestras de sangre entera de lnea de base para el


estudio de los genes implicados en el metabolismo del hierro. Conocidos
factores de riesgo genticos para ensayos de la malaria incluyen alfa-
talasemia, G6PD y rasgos falciformes. Adems, se proyectarn putativo
variantes funcionales de marcado y clave en las vas de regulacin e
inflamatorias de hierro.

La asignacin al azar y el cegamiento


La asignacin al azar
mujeres reclutadas sern asignados al azar (generado por ordenador) para uno
de los 3 grupos de tratamiento (nmero igual en cada brazo) equilibrada por la
concentracin de Hb de la muestra de sangre de referencia y la edad
gestacional. Para lograr esto, en cada da de reclutamiento, los sujetos se
pueden clasificar en dos clases de Hb (por encima y por debajo de la mediana
de Hb el da respectivo) y de acuerdo con 2 periodos de edad gestacional (14-
18 semanas, 19-22 semanas) haciendo 4 clases. En cada una de las 4 clases,
las mujeres se asignaron al azar a los 3 grupos de tratamiento utilizando un
bloque de asignacin al azar predeterminado.

La base de datos de asignacin al azar de los grupos de tratamiento (A, B, C)


ser protegida con el desarrollador de la base de datos y su asistente conocer
la contrasea contrasea. Si un sujeto debe ser no cegada a peticin de la
DSMB, su tratamiento se puede identificar fcilmente sin unblinding todo el
estudio.

Cegador
Los participantes, los trabajadores de campo, enfermera del estudio y PI sern
cegados en cuanto a que los participantes del grupo de tratamiento y
pertenecen a la cual los participantes reciben suplementos cada semana. Los
suplementos sern pre-empaquetados en una base semanal por el coordinador
de campo en Keneba el uso de listas de forma automtica (equipo) generado
por la oficina de datos teniendo en cuenta los resultados de hepcidina de los
participantes. La lista indicar la letra del suplemento del participante recibe
por los siguientes 7 das, pero el coordinador de campo no sabr qu cdigo se
asigna a qu suplemento. Se codifican las cpsulas (2 cdigos para brazo de
tratamiento A (60 mg y 60 mg de hierro), 2 cdigos para el brazo B (60 mg y
0 mg de hierro) y 2 cdigos para el brazo de C (30 mg y 0 mg de hierro), ver
figura . 1 . los suministros semanales pre-empaquetadas con la etiqueta de
identificacin de cada participante sern entregados a la PI que ser
responsable de entregarlos a los trabajadores de campo que va a distribuir a
los participantes individuales. los empleados del personal de laboratorio y de
entrada de datos tambin deslumbrarse.

Higo. 1
Un ejemplo de cegamiento utilizando cdigos de color
La asignacin del cdigo de color se har por 2 personas independientes del
estudio y la llave se mantendr en un armario cerrado con llave en Keneba. El
cegamiento para el estudio puede romperse si en cualquiera de los 3 grupos de
tratamiento, plantean cuestiones de seguridad y el equipo de ensayo es
asesorado por el DSMB para hacerlo.

producto de investigacin
El producto en investigacin que se utilizar es la preparacin de mltiples
micronutrientes internacional UNICEF / OMS / UNU (UNIMMAP). Se
administrarn tres productos (UNIMMAP con 60 mg de hierro, UNIMMAP
con 30 mg de hierro, UNIMMAP con 0 mg de hierro). Todas las
formulaciones tambin contienen cido flico 400 ug y otros 14
micronutrientes (Tabla 2 ). El suplemento UNIMMAP ya se ha utilizado con
seguridad en otras pruebas de embarazo [ 34 ]. Las formulaciones se preparan
por DSM Sudfrica bajo Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF) condiciones
en las que tambin se dosificar en cpsulas de gelatina y se embalan en
baeras. El etiquetado incluir una declaracin de que "los medicamentos de
prueba son slo para uso de participante en el ensayo '.
Tabla 2
producto de intervencin - formulacin a base de suplemento de la UNU /
UNICEF / OMS llama UNIMMAP
Los micronutrientes Dosis / da

La vitamina A (ug RE) 800

La vitamina D (IU) 200

Vitamina E (mg) 10

Tiamina (mg) 1.4

Riboflavina (mg) 1.4

Niacina (mg) 18

El cido flico (ug) 400

Vitamina B6 (mg) 1.9

Vitamina B12 (ug) 2.6

Vitamina C (mg) 70
Los micronutrientes Dosis / da

Zinc (mg) 15

Hierro (mg) 60 o 30 o 0 (placebo)

Yodo (ug) 150

Selenio (ug) sesenta y cinco

Cobre (mg) 2
Los productos se almacenan en condiciones controladas (en una instalacin de
almacenamiento de aire acondicionado, alrededor de 20 C) en MRC
Keneba. El producto es estable durante 18 meses si se mantiene en estas
condiciones.

Cada participante recibir 1 cpsula al da. Cada semana los trabajadores de


campo estarn visitando los participantes del estudio para distribuir el
suministro semanal respectiva (7 cpsulas) a cada participante en el
estudio. Los participantes sern instruidos para tomar 1 cpsula al da con
agua u otra bebida. Cada vez que los trabajadores de campo distribuir el nuevo
suministro semanal de cpsulas que representar el nmero de cpsulas
consumidos / no se consume desde la semana anterior con el fin de verificar el
cumplimiento. Las cpsulas sobrantes sern recogidos por los trabajadores de
campo.

Tamao de la muestra y el plan de anlisis estadstico


tamao de la muestra
Utilizando los datos de hemoglobina obtenidos de mujeres embarazadas que
participaron en el estudio ENID en West Kiang [ 31 ], una desviacin estndar
de 1.28 fue derivado. Esto se utiliz para obtener un tamao de muestra de
154 participantes para cada uno de los 3 brazos (Tabla 3 ), calculado
utilizando una 1 cara (alfa) de 2,5 con una correccin de tipo conservador-
Bonferroni ( 3) a fin de no inflar el tipo 1 las tasas de error al realizar
mltiples pruebas. Un tamao de muestra total de 462 mujeres embarazadas
de seguimiento durante 12 semanas con una prdida de menos del 10% en el
seguimiento proporcionar el 80% de potencia para establecer que:
Tabla 3
grupos de estudio
Grupo Dosis (mg / da Fe) Universal (N) Pantalla con hepcidina (S o N

UN 60 154 No

B una 60 154 S

C una 30 154 S
grupos B y C sern evaluados semanalmente y slo dan su prximo
un

suministro de siete da de hierro si la hepcidina plasma cae por debajo de corte


para "seguro y listo '

1. 1)

el brazo B no es inferior al brazo A en el criterio principal de valoracin se


define a continuacin.

2. 2)

el brazo de C no es inferior al brazo A en el mismo nivel como se describe en


el plan de anlisis estadstico.

3. 3)

el brazo de C no es inferior a armar B.

Nota: se est declar a priori que el brazo de C ser comparado con B de no


inferioridad para explorar si los resultados pueden influir en la poltica en la
reduccin del adicional de la dosis de hierro para aquellos que no deficiencia
de hierro. El estudio (tamao de la muestra) es accionado para este anlisis.

plan de anlisis estadstico


El enfoque para el anlisis de este ensayo ser una prueba de no
inferioridad. Como se recomienda para la aceptacin de anlisis de no
inferioridad, se realizar un anlisis (PP) por protocolo. Se estudiar el
anlisis adicional, incluyendo todas las mediciones de Hb (no slo el da
84). Estos se describirn en un plan de anlisis estadstico ms detalle.

Variable principal
El criterio de valoracin principal de no inferioridad es la hemoglobina por el
embarazo ajustado en el Da 84. Para ajustar para mltiples pruebas (3
brazos), de no inferioridad se pondr a prueba con un IC del 96,7% de la parte
baja de 0,83% (2,5% / 3) para el lmite diferencia. El lmite de confianza
inferior para la diferencia en la concentracin de hemoglobina entre los
tratamientos universales y seleccionados en el da 84 estar por encima de -0,5
g / dl (-5 g / L), el valor ms pequeo se considera de relevancia mnimo la
salud pblica. Vea la ilustracin en la Fig. 2 .

Higo. 2
Confianza enfoque de intervalos de anlisis de ensayo de no inferioridad

Los objetivos secundarios


1. yo.

Proporcin de Hb <11 g / dl (%) en el da 84.

2. ii.

La hepcidina en el da 84 (como una variable continua, sino tambin el uso de


un punto de corte de> 2,5 ng / ml para calcular la proporcin).

3. iii.

RsTf / log ferritina-ratio (ndice de ferritina <2,0) en el da 84 (variable


continua, pero tambin se calcula una proporcin).

4. iv.
La anemia por deficiencia de hierro (ADH) se define como Hb <11 g / dl y
ferritina <15 ug / L cuando la PCR es <5 mg / L o Hb <11 g / dl y ferritina
<30 ug / L cuando la PCR es> 5 mg / L y el ndice de ferritina <2,0.

5. v.

Hierro dosis (nmero de semanas complementado).

6. vi.

Los eventos adversos que pueden incluir nuseas / vmitos, mareos,


estreimiento, heces de color negro, molestias en el estmago evaluado
semanalmente sern evaluados en el da 28 y el da 84. Adems, tambin se
evaluar un marcador global.

7. vii.

Conformidad.

8. viii.

P. falciparum crecimiento en suero (diferencia entre las tasas de crecimiento


in vitro en los das 0, 14, 49 y 84).

9. ix.

Ex vivo crecimiento de bacterias centinela (diferencia entre las tasas de


crecimiento in vitro en los das 0, 14, 49 y 84).

El anlisis de las variables continuas (II) y (iii) se basar en la comparacin de


los medios usando una distribucin t donde se calcula CI 95% para la
diferencia en el brazo A en comparacin con B y C, respectivamente, y
tambin entre B y C. A logartmica la transformacin se aplicar a las
variables no distribuidas normalmente y prueba t no pareada realizados sobre
los datos transformados. Para las variables (i), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) y (ix),
una distribucin de frecuencia utilizando X 2 comparar proporciones entre los
brazos se realiz con una prueba estadstica para la significacin por la
diferencia entre el conjunto de los brazos en el 5% ( P <0,05). Adems, los
eventos adversos se analizaron mediante anlisis de regresin mltiple para
controlar la posible confusin para ver qu eventos o marcador global estn
asociados a la cual el brazo. El cumplimiento se evaluar la comparacin de
proporciones se consumen en cada brazo con el nmero consumida en el
numerador y el nmero total de cpsulas prescritas entre la matrcula y al final
del estudio como denominador. STATA 12.1 o cualquiera de sus versiones
ms recientes se utilizarn para todos los anlisis.

se llevar a cabo ms anlisis exploratorio y los criterios de valoracin


incluyen:

Criterios de valoracin primarios ajustados por PCR, AGP y la malaria (que


decidimos a priori que los puntos finales primarios no se ajustarn a lo
anterior, sin embargo, deseamos como parte de un anlisis exploratorio para
ajustar para ellos), RsTf, ferritina, y TSAT.

El consentimiento informado y confidencialidad


Todos los trabajadores de campo que participan en el reclutamiento de los
participantes sern capacitados en la traduccin y la emisin de la
documentacin de consentimiento informado. La hoja de informacin ser
traducido a todos los participantes analfabetos en un idioma que comprendan,
en presencia de un testigo independiente. Se permitir a los participantes leer
y escribir para leer la hoja informativa en su propio tiempo. Tambin se
animar a los participantes a hacer preguntas y pedir aclaraciones a los
trabajadores de campo y la PI. Si el participante se compromete a participar en
el estudio, el consentimiento informado es grabada por una firma o huella
digital.

Los participantes sern asignados un nmero de identificacin


individual. nmeros de identificacin de participantes sern utilizados en
todas las muestras y los formularios de datos generados durante el curso del
estudio. Tras la recogida de muestras y la entrada de datos, el ID de
vinculacin de nuevo a los participantes del estudio no ser posible sin una
tabla de consulta, que se llevar a cabo por el administrador de datos nica y
su personal designado de datos durante el curso del estudio. El trabajador de
campo tendr una versin impresa de la lista. Una vez que la recopilacin de
datos se completa, el anlisis se llevar a cabo en una copia annima de los
datos. Todas las formas y formas de Reporte de Caso (CRF) se mantendrn en
los archivos bloqueados. En todas las etapas, el personal / colaboradores
encargados del anlisis de la muestra sern cegados en cuanto a la
identificacin del sujeto. En conjunto, estos procesos se asegurar la total
confidencialidad de los datos recogidos y la imparcialidad de los anlisis de
datos.

Discusin
La OMS ha identificado la necesidad de una dosis ms baja en los
suplementos de hierro en forma de recomendaciones que usan los pases
pueden plantear riesgos para algunas mujeres embarazadas. Este ensayo
probar la eficacia de emplear un enfoque de la pantalla y tratar de reducir al
mnimo la exposicin de hierro, mientras que el logro de un efecto teraputico
similar.

Como el 50% de la anemia en el embarazo se supone que es debido a la


identificacin, la evaluacin del estado de hierro (no slo la anemia) en los
programas de suplementacin es crtica y la hepcidina ha mostrado el
potencial de ser un biomarcador mejora de los niveles de hierro y por lo tanto
una seal para la administracin segura de hierro en el embarazo. En este
estudio vamos a explorar este potencial de hepcidina con un valor de corte
predeterminado de <2,5 ng / ml para la deteccin de la disposicin a recibir
hierro. Cuando el hierro es necesario, vamos a complementar el uso, forma de
tableta formulacin UNIMMAP oral que contiene 60 mg de hierro al da
(universal) por un lado o proporcionar 60 o 30 mg de hierro al da slo cuando
los niveles de hepcidina son inferiores al valor de corte del umbral
mencionado anteriormente (pantalla -y-treat). Nuestra hiptesis es que un
enfoque de la pantalla y tratar de suplementos de hierro va a lograr una
eficacia similar en la lucha contra la DH y la AF a una dosis total ms baja de
hierro como tratamiento estar dirigido a los perodos en que los canales de
absorcin de hierro enterocito estn abiertas.Suponemos que las dosis ms
bajas mejorarn la seguridad y la tolerabilidad y stos sern probados como
resultados secundarios.

En resumen, este estudio contribuir a minimizar la exposicin a un exceso de


hierro que pueden no ser necesario y de hecho puede ser perjudicial y permitir
que la mujer embarazada para maximizar la absorcin y utilizacin del hierro,
cuando ms se necesita. Adems, la dosis ms baja en general puede ayudar a
disminuir los efectos secundarios y aumentar el cumplimiento. La exploracin
de la hepcidina como un potencial para un PoC sencilla de diagnstico para la
deteccin de la disposicin a recibir hierro ayudar a los trabajadores de salud
para tomar las decisiones adecuadas para la administracin de suplementos de
hierro que le ayudarn en la mejora de la prestacin de atencin de salud y
reducir la morbilidad y la mortalidad materna como parte de los esfuerzos
para cumplir con el Objetivo de Desarrollo del Milenio 5 y la prxima Agenda
de Salud Sostenible.

abreviaturas
AGP, glicoprotena cida alfa-1; CRF, caso formulario de informe; CRP,
protena C reactiva; DSM, holandeses del Estado de Minas; ELISA, ligado a
enzima ensayo inmunoenzimtico; FA, asistente de campo; FACS, la
clasificacin de clulas activadas por fluorescencia; FW, trabajador de
campo; GMP, buenas prcticas de fabricacin; Hb, la hemoglobina; ID, la
deficiencia de hierro; AIF, la anemia por deficiencia de hierro;Mosquiteros,
mosquiteros tratados con insecticida de larga duracin; MRC- ING, Grupo
Nutrition International Medical Research Council; MRC, Consejo de
Investigacin Mdica; representa Unidad de Consejo de Investigacin
Mdica, Gambia; PoC, punto de atencin; RCH, la salud reproductiva e
infantil; ECA, andomised ensayo de control; RDT, prueba de diagnstico
rpido; SAT, saturacin de transferrina; SCC, Comit de Coordinacin
Cientfica; SF, la ferritina srica; sTfR, receptores de transferrina
solubles; TM, monitor del ensayo; UNIMMAP, UNICEF / OMS / UNU
Internacional de micronutrientes mltiples Preparacin; OMS, Organizacin
Mundial de la Salud; Wimm, Weatherall de Medicina Molecular Insttitute

declaraciones
Reconocimiento
El juicio no ser posible sin la financiacin de la Fundacin Bill y Melinda
Gates para el MRC-ING. El ensayo tambin es apoyado por el MRC Reino
Unido y el Departamento Britnico para el Desarrollo Internacional (DFID) en
virtud del acuerdo Concorde MRC / DFID. Agradecemos la valiosa
contribucin de Momodou Jallow W. y Ebrima Ceesay para el anlisis de las
muestras de sangre para la determinacin del punto de hepcidina de corte
utilizado en este ensayo.

Contribuciones de los autores

AB es el autor principal y correspondiente ya que esto es parte de su tesis


doctoral. Form la propuesta. AMP es un factor que contribuye notablemente
a la concepcin y el diseo del protocolo. l es tambin el supervisor del
estudiante de doctorado. RCW es un contribuyente al diseo del protocolo, as
como la revisin de los contenidos. SEM contribuy a la revisin del
protocolo y ella es tambin el supervisor asociado de la estudiante de
doctorado. CC es un colaborador que est contribuyendo a la ex-vivo
anlisis. LK es el estadstico del proyecto y contribuy a la estadstica de
escritura en marcha del protocolo. SP es el colaborador que hizo el anlisis del
punto de corte hepcidina siendo utilizado y contribuy al diseo del
protocolo. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Datos de los autores '

AB es el director ejecutivo adjunto de la Agencia Nacional de Nutricin


[NANA] en Gambia que est adscrito a MRC-ING para seguir un
doctorado. l tiene una licenciatura en Nutricin Humana Aplicada de la
Universidad Queen Margaret, Edimburgo y un Master en Nutricin y Salud
Pblica de la LSHTM.

AMP es un profesor de nutricin de la LSHTM y temtico lder para el MRC-


ING.

RW es el jefe de estacin de la Unidad MRC Estacin de Campo Keneba


Gambia.

SEM es lder de grupo, la Madre y el Nio Grupo Helath, MRC Human


Nutrition Research.
CC es un profesor asistente en la Escuela Gillings de Salud Pblica Global de
la Universidad de Carolina del Norte y Cientfico Investigador Senior, Unidad
MRC Gambia.

LK es un estadstico en el MRC Unidad de Gambia Gambia.

SP es un Fellow en el Instituto Weatherall de Medicina Molecular (Wimm),


Universidad de Oxford.
Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.


El acceso abiertoEste artculo se distribuye bajo los trminos de la licencia
Creative Commons Reconocimiento 4.0 Licencia Internacional
( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), que permite el uso ilimitado,
distribucin y reproduccin en cualquier medio, siempre que se d crdito
correspondiente al autor (s) original y la fuente, proporcionar un enlace a la
licencia Creative Commons, e indicar si se han realizado cambios. La
renuncia Dedicacin Creative Commons Public Domain
( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplica a los datos
facilitados en este artculo, a menos que se indique lo contrario.
referencias
1. QUIEN. La prevalencia mundial de la anemia 1993-2005. 2008.Google
Acadmico

2. Galloway R, Dusch E, Elder L, Achadi E, Grajeda R, Hurtado E, Favin M,


Kanani S, Marsaban J, Meda N, Moore KM, Morison L, Raina N, Rajaratnam
J, Rodrguez J y percepciones Stephen C. de la Mujer de la deficiencia de
hierro y anemia prevencin y control en ocho pases en vas de desarrollo. Soc
Sci Med. 2002; 55 (4):. 529-44Ver artculo en PubMed Google Acadmico

3. QUIEN. El Informe Mundial de la Salud: Reducir los riesgos y promover una


vida sana. 2002.

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