Anda di halaman 1dari 24

Referat Amyotropic Lateral Sclerosis

BAB I PENDAHULUAN

Amyotrophic lateral sclerosis


(ALS) adalah penyakit saraf yang serius
yangmenyebabkan kelemahan otot, kecacatan, dan
akhirnya mati. ALS sering disebut jugapenyakit
Lou Gehrig, setelah pemain bisbol terkenal yang
meninggal karena penyakit tersebut pada tahun
1941. Genetik berperan dalam penyakit ini,
terjadi sekitar pada 510 % dari kasus. Tetapi
dalam kebanyakan kasus, belum diketahui mengapa
ALS terjadihanya pada beberapa orang saja.
ALS biasanya dimulai dengan kelemahan pada
otot tangan atau kaki, atau bicaramenjadi pelo.
Akhirnya, ALS mempengaruhi kemampuan seseorang
untuk mengontrolotot-otot yang diperlukan untuk
bergerak, berbicara, makan dan bernapas.
ALS adalah gangguan neurologis yang
mempengaruhi motor neuron di otak dan sumsum
tulangbelakang. Hal ini ditandai dengan
penumpukan neurofilamen dan serat saraf sakit
yangmengakibatkan hilangnya kontrol otot
sukarela individu. Seperti motor neuron
mati,otot-otot melemah dan atrofi.
Gejala awal ALS bervariasi dengan masing-
masingindividu tetapi mungkin termasuk penurunan
daya tahan tubuh yang signifikan,kekakuan dan
kejanggalan, kelemahan otot, bicara meracau, dan
kesulitan menelan.Manifestasi lainnya termasuk
tersandung, penurunan pegangan, kelelahan
abnormalpada lengan dan/atau kaki, kram otot dan
berkedut dan berlebihan tertawa ataumenangis.
Bentuk progesifitas lanjut, pasien secara
bertahap kehilangan penggunaantangan mereka,
lengan, kaki, dan otot leher, akhirnya menjadi
lumpuh. Pidato ataumenelan bisa hilang atau
paling tidak sulit. Namun, kemampuan berpikir,
kandungkemih, usus, dan fungsi seksual, dan
indra (penglihatan, pendengaran,
penciuman,perasa, dan sentuhan) tidak
terpengaruh.Durasi penyakit ini berdasarkan dari
awal terdiagnosis sampai meninggaldiperkirakan
sekitar 34 tahun, dengan perkiraan 10% pasien
dapat bertahan rata-rata 10 tahun. Pada onset
yang lebih tua dan disertai bulbar atau diikuti
dengangangguan pernafasan berat memiliki
prognosis yang buruk.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

ANATOMI & FISIOLOGI


UMN memiliki badan sel pada lapisan V dari
motor korteks primer (girus presentral, atau
Broadmanns area 4) dan dalam premotor dan
supplemental motor cortex (area 6).Akson dari
UMN turun melalui subkortikal substansia putih
danekstrimitas posterior dari kapsula interna.
Akson dari piramidal atau sistemkortikospinal
turun melalui batang otak pada pedunkulus
serebral dari otak tengah,basis pontis, dan
piramida medularis. Pada pertemuan
cervicomedularis, kebanyakanakson pyramidal
berdekusasio kea rah kontralateral jaras
kortikospinal dari lateralsaraf tulang belakang,
namun pada 1030 % kejadian tetap berjalan
ipsilateral padaanterior saraf tulang belakang.
Neuron pyramidal membuat koneksi
monosinaptik langsung dengan LMN.
Mereka menginervasi LMN dari otot tangan dan
gerakan halus.Neuron kortikobulbar mirip dengan
neuron kortikospinal, namun menginervasi
motornucleus batang otak.Bulbo spinal UMN
mempengaruhi kekuatan dan tonus, tetapi bukan
bagian dari system pyramidal. Jalur menurun
ventro medial bulbospinal yang berasal dari
tektumotak tengah (jalur tektospinal), nucleus
vestibuler (jalur vestibulospinal), dan formasi
reticular (jalur reticulospinal).
Jalur-jalur ini mempengaruhi otot axial dan
proximal dan terlibat dalam mempertahankan
postur dan integrasi gerakan dari ekstrimitas
dan tubuh. Jalur menurun ventrolateral
bulbospinal, yang berasal dari nukleus merah
(jalurrubrospinal), memfasilitasi otot
okstrimitas bagian distal. Sistem bulbospinal
kadang-kadang mengarah menjadi sistem
ekstrapiramidal UMN

Gambar 1.
Jalur neuroanatomik yang terlibat dalam ALS.
ALS mempengaruhi UMN,LMN, dan otot skeletal
(bulbar dan ekstrimitas) yang diinervasi oleh
LMN.

DEFINISI
Amyotrophic mengacu pada atrofi otot,
kelemahan dan fasikulasi yang menunjukan penyakit
LMN. Lateral Sclerosis mengacu pada kekerasan
terhadap
palpasi dari kolom lateral medulla spinalis
dalam contoh otopsi, dimana gliosis
diikutidengan degenerasi dari jaras
kortikospinal.
Ciri patologis dari penyakit motor neuron
dengan kematian dari LMN (terdiridari sel
anterior horn pada saraf tulang belakang dan
homolog batang otak yangmenginervasi otot
bulbar) dan UMN atau jaras kortikospinal (yang
berasal dari lapisankelima motor korteks dan
turun melalui jaras pyramidal untuk bersinaps
dengan LMN,baik secara langsung atau melalui
interneuron).

EPIDEMIOLOGI
Insiden ALS bervariasi antara 0.6
2.4 per 100.000 populasi. Onset
puncak terjadinya ALS antara 65
75 tahun, dengan umur rata-rata 58 tahun.
Sangat jarangALS dapat terdiagnosa pada onset
dibawah 20 tahun.
Laki-laki terserang penyakit inilebih
banyak dari wanita, dengan rasio 2:1. Kecuali
pada penderita dengan bulbar onset,dilaporkan
lebih sering pada wanita.

ETIOLOGI
Genetik:
a.Familial Motor Neuron Diseases
b.Mutasi pada gen pengkode Superoxide
Dismutase 1(SOD1).
c.Dementiad.

ParkinsonEnvironmental:
a.Intoksikasi timah
b.Infeksi virus.
PATOFISIOLOGI
Meskipun jalur molekul yang tepat yang dapat
menyebabkan kematian neuronmotor dalam ALS masih
belum dapat diketahui,mekanisme utama yang
mungkinseperti, efek toksik dari mutasi SOD1,
abnormal agregasi protein, disorganisasi
darifilament intermediate, dan glutamate-
mediated excititixicity dan berbagai
abnormalitaslain pada regulasi kalsium intra
seluler dalam proses yang dapat melibatkan
mitokondrial abnormalitas dan apoptosis.

SOD1-Induced Toxicity
ALS sporadis dan familial secara klinis dan
patologis serupa, sehingga adakemungkinan
memiliki patogenesis yang sama. Walau pun hanya
2 % pasien penderita ALS memiliki mutasi pada
SOD1,penemuan mutasi ini merupakan hal penting
pada penelitian ALS karena memungkinkan
penelitian berbasis molekular dalam pathogenesis
ALS.
SOD1, adalah enzim yang memerlukan tembaga,
mengkatalisasi konversi radikalsuperoksida yang
bersifat toksik menjadi hidrogen peroksida dan
oksigen. Atomtembaga memediasi proses katalisis
yang terjadi. SOD1 juga memiliki kemampuan pro-
oksidasi, termasuk peroksidasi, pembentukan
hidroksil radikal, dan nitrasi tirosin.
Mutasi pada SOD1 yang mengganggu fungsi
antioksidan menyebabkan akumulasisuperoksida
yang bersifat toksik. Hipotesis penurunan fungsi
sebagai penyebabpenyakit ternyata tidak terbukti
karena ekspresi berlebihan dari SOD1 yang
termutasi(di mana alanin mensubstitusi glisin
pada posisi 93SOD1[G93A]) menyebabkan penyakit
pada saraf motorik walaupun adanya peningkatan
aktivitas SOD1.
Oleh karena itu, mutasi SOD1 menyebabkan
penyakit dengan toksisitas yang
mengganggufungsi, bukan karena penurunan
aktivitas SOD1.

Peroxynitrite and Zinc


Menurut teori gain-of-function , mutasi
pada SOD1mengubah enzim sehinggameningkatkan
reaktivitas dengan substrat abnormal. Sebagai
contoh, nitrasi tirosinyang abnormal dapat
merusak protein jika peroksinitrit radikal
digunakan sebgaisubstrat SOD1.64
Kadar freenitrotirosin pada spinal korda
meningkat pada pasiendengan ALS baik sporadis
mau pun familial.
Mutasi SOD1dapat menyebabkankerusakan
oksidatif dengan mengganggu kemampuan enzim
untuk mengikat seng( zinc).
Dengan kurangnya seng, SOD1 menjadi kurang
efisien dalam superoksida, dantingkat nitrasi
tirosin meningkat. Mutasi SOD1 juga menurunkan
afinitas enzim denganseng, sehingga protein
bermutasi dan mengasumsikan kekurangan seng
menjadi toksik.Ada juga teori yang menyatakan
pasien dengan ALS sporadis, SOD1 yang
normalmungkin dapat mengalami kekurangan seng
menjadi toksik.

Copper and SOD1 Aggregates


SOD1 yang mengalami defisiensi seng tetap
memerlukan tembaga walaupunaktivitasnya
abnormal.Dua chelator membuang temabaga dari
SOD1 yang mengalamidefisiensi seng tapi tidak
dari normal SOD1. Kedua chelator melindungi
saraf motorik dari defisiensi seng SOD.
dan mungkin dapat bermanfaat dalam mengobati
ALS.

Disorganization of Intermediate
FilamentsNeurofilaments
Target SOD1 induce toxicity meliputi protein
neurofilamen yang terdiri darisubunit berat,
medium dan ringan. Mereka memiliki peranan dalam
transpor aksonaldan di dalam menentukan bentuk
sel dan kaliber akson. Akson berkaliber besar
yangkaya dengan neurofilamen sangat terpengaruh
pada ALS, dan kadar neurofilamenmungkin penting
padaselective neuronal vulnerability .
Abnormalitass padaneurofilamen dapat menyebabkan
degenerasi saraf.
Keterlibatan langsungneurofilamen dalam
patogenesis dipikirkan karena penemuan bahwa
ekspresi berlebihsubunit mutasi atau tipe liar
yang menyebabkan disfungsi saraf motorik dan
degenerasiakson dan berakibat pada pembengkakan
neurofilamen yang serupa dengan yangdialami
pasien ALS.

Calcium Homeostasis and Excitotoxicity


Calcium-Binding Proteins

ALS melibatkan kekacauan kalsium bebas


intraseluler. Homeostasis kalsiumabnormal
mengaktifkan berbagai peristiwa yang akhirnya
memicu kematian sel. Padapasien dengan ALS,
hambatan dari motor neuron tertentu (misalnya,
neuronoculomotor) mungkin terkait dengan
kehadiran kalsium pengikat protein
yangmelindungi terhadap efek racun dari level
kalsium intraseluler yang tinggi.

Glutamate Receptors and Transporters

Mekanisme cedera excitotoxic neuron


melibatkan masuknya kalsiumekstraseluler
berlebihan melalui aktivasi reseptor glutamat
tidak seharusnya. Glutamat merupakan
neurotransmitter perangsang utama dalam sistem
saraf pusat, bertindak melalui 2 kelas reseptor
G-protein coupled receptor , yang ketika
diaktifkan, mengarah kepelepasan cadangan
kalsium intraseluler, dan saluran ion-gated
glutamat, yang dibedakan oleh sensitivitas
mereka untuk asam N-metil-D-aspartat (NMDA).
SaluranNMDA-reseptor adalah kalsium-
permeabel, sedangkan permeabilitas saluran non-
NMDA receptor (diaktifkan oleh agonis selektif
kainate dan-amino-3-hydroxy-5-metil-4-isoxazole
asam propionat [AMPA]) bervariasi dengan
komposisi subunit reseptor. Jikasuatu subunit
khusus (GluR2) hadir, saluran tersebut kedap
kalsium. Sebaliknya,reseptor AMPA yang GluR2
kurangnya adalah kalsium-permeabel.
Kegiatan subunit GluR2 tergantung pada
editing pasca transkripsional GluR2 mRNA.
Kerentanan selektif neuron motor AMPA dapat
dijelaskan baik oleh fakta bahwa ekspresi GluR2
di neuronmotor biasanya lebih rendah daripada di
neuron lain atau suatu penurunan dalampengeditan
mRNA GluR2 pada pasien dengan ALS.
Kemungkinan excitotoxicity glutamat pada
pasien dengan ALS diketahui dengan ditemukannya
peningkatan kadar glutamat dalam CSS pada pasien
dengan ALS. Peningkatan glutamat bisa menjadi
excitotoxik,dengan meningkatkan kadar kalsium
gratis melalui aktivasi langsung
kalsiumpermeabel reseptor atau saluran kalsium.
Meningkatnya kadar glutamat dalam CSS jugadapat
hasil dari transportasi glutamat gangguan pada
sistem saraf pusat.
Kegiatan sinapsis glutamat biasanya
diakhiri oleh reuptake neurotransmitter oleh
rangsang transporter asam amino (EAATs),
biasanya protein EAAT1 dan EAAT2 pada
astrosit perisynaptic. Rothstein,mengatakan
bahwa hilangnya selektif EAAT2 pada pasien
dengan ALS mengganggu transportasi glutamat.
Kehilangan EAAT2 ini disebabkankelainan mRNA
EAAT2.Mutasi SOD1 juga dapat mempengaruhi
tingkat kalsium intraselular melalui efek toksik
langsung pada mitokondria, yang penting untuk
kalsium homeostasis. Bebanmetabolik yang tinggi
pada neuron motor dan ketergantungan akibat sel-
sel padafosforilasi oksidatif dapat membuat
mereka rentan terhadap hilangnya fungsi
mitokondria.

Apoptosis
Banyaknya pemicu ALS dapat mengganggu
beragam fungsi sel yang penting
untuk kelangsungan hidup neuron motor. Dalam
SOD1-mediated ALS, kemungkinan besarmotor neuron
mati akibat apoptosis.
Walaupun apoptosis adalah peristiwa di
akhirdegenerasi neuron motor, penghambatan
kematian sel terprogram mungkinmemperbaiki ALS.
Beberapa teori telah diusulkan untuk menjelaskan
patogenesismolekul ALS. Kemungkinan bahwa lebih
dari satu mekanisme ini memberikankontribusi
untuk ALS manusia.

Gambar 2.
Patogenesis ALS.
KLASIFIKASI
Klasifikasi idiopatik MND:
Amyotrophic lateral sclerosis(ALS)
(PLS)PLS melibatkan lateral kortikospinal.
Progressive muscular atrophy(PMA)Gangguan
primer pada segmen anterior yaitu adanya
destruksi sel.
Bulbar
Pseudobulbar palsy- Spastik
Progressive bulbar palsy- spastik
and flaccid
Tabel 1.
Perbedaan gejala pada tiap-tiap tipe MND.
* Bulbar region pada table diatas adalah mulut,
wajah, dan tenggorokan
Sedangkan pada ALS sendiri terdapat 3 tipe:

A.Classic sporadic
Acute :
Poliomielitis
Herpes zoster
Coxsackie virus
West nile virus
Chronic :
Upper and lower motor neurons
Amyotropic lateral sclerosis
Predominantly upper motor neurons
Primary lateral sclerosis
Predominantly lower motor neurons
Progressive muscular atrophy
Progresif bulbar palsy
B.Familial
C.Mariana Island forms
GEJALA KLINIS
Disfungsi UMN/LMN:

Kelemahan (klasik ALS kelemahan biasanya


karena disfungsi atau kehilanganLMN).
Kram otot.
Kesulitan berbicara dan mengunyah.
Ketidakseimbangan.

Disfungsi UMN:
Spastisitas.
Reflek tendon yang cepat atau menyebar
abnormal.
Adanya reflek patologis.
Hilangnya ketangkasan dengan kekuatan
normal.

Disfungsi LMN:
Fasikulasi.
Atrofi.
Foot drop
Kesulitan bernafas.Gejala emosional:
Tertawa dan menangis involunter

Depresi.

DIAGNOSIS
1.Kriteria El Escorial
Berdasarkan kriteria El Escorial, diagnosis ALS
didasarkan dari:
6 Bukti adanya degenerasi LMN dari klinikal,
elektro fisiologik atau pemeriksaan neuro
patologik (biopsy otot) Elektro fisiologik dan
bukti patologik dari proses penyakit lainyang
mungkin menjelaskan gejala dari degenerasi LMN
atau UMN.Bukti adanya degenerasi UMN dari
pemeriksaan klinis.
Bukti neuro imaging dari proses penyakit lain
yang mungkin menjelaskan gejala dan tanda
elektro fisiologik.
Penyebaran progresif dari gejala dan tanda dari
satu region keregion lainnya, sesuai dengan
anamnesis atau pemeriksaan.
Gambar 3.

Revised El Escorial criteria diagnosis of ALS.

Dapat juga menggunakan kriteria lain dari World


Federation of Neurology (WFN),dimana harus
terdapat:
Bukti adanya lesi UMN
Bukti adanya lesi LMN
Bukti adanya progresifitas

Dalam menggunakan kriteria WFN, ada 4 regio yang


harus diketahui:
Bulbar
Otot wajah, mulut, tenggorokan.
CervicalOtot belakang kepala, leher, bahu,
pundak, ekstrimitas atas.
Thoracic
Otot dada dan abdomen, dan bagian tengah
dari otot spinal.
Lumbosacral
Otot belakang bagian pundak bawah, paha, dan
ekstrimitas bawah.

2 Electrodiagnostic studies
Semua pasien yang diduga ALS harus menjalani
uji elektrodiagnostik, seperti
Nerveconduction studies dan Needle
electromyography (EMG)
untuk:
Memastikan keterlibatan dari LMN
Mendeteksi kemungkinan penyakit LMN lainnya.
Menyingkirkan penyebab neurologic lain yang
mengenai saraf perifer, NMJ,atau otot, yang
dapat memimik dan membingungkan diagnosis
ALS (multifokal neuropati dengan blok
konduksi,chronic inflammatory
demyelinating polyneuropathy, MG).
Untuk menegakkan diagnosis ALS menggunakan EMG
harus ditemukan tipikal disfungsiLMN pada
setidaknya 2 dari 4 regio system saraf.

3.Neuroimaging studies
Dilakukan MRI kepala/tulang belakang untuk
menyingkirkan lesi structural dandiagnosis lain
pada pasien yang dicurigai ALS
(tumor,spondylitis, siringomielia,
strokebilateral, dan MS).

4.Laboratory studiesPemeriksaan darah, urin, CSS


untuk menyingkirkan diagnosis lainpada pasien
didugaALS

5.Biopsi otot Terutama dilakukan pada pasien


dengan presentasi klinis yang tidak khas,
terutama dengan lesi UMN yang tidak jelas. Biosi
digunakan untuk menyingkirkan adanya miopati,
seperti inclusion body myositis.

DIAGNOSIS BANDING
Tabel 3.
Diagnosis banding dari ALS.
KOMPLIKASI
Breathing problems
Pada ALS biasanya terjadi paralisis dari
otot pernafasan. Pada ALS tahap lanjut,penderita
dapat ditrakeostomi. Kegagalan pernafasan
terutama terjadi 3 sampai 5tahun.
Eating problems
Saat otot untuk mengunyah sudah terkena, orang
dengan ALS menjadi malnutrisi dandehidrasi. Dan
juga beresiko tinggi akan terjadinya aspirasi
makanan, air, atau saliva keparu-paru, yang
akhirnya dapat menyebabkan pneumonia. Penggunaan
NGT dapat mengurangi insiden terjadinya
pneumonia.
Dementia
Penderita ALS, beresiko tinggi untuk timbulnya
dementia, hal ini masih belum terlaludapat
dimengerti.
Dementia yang sering pada ALS:
Frontotemporal dementia
Alzheimer's disease

TATALAKSANA
Medikamentosa
a.Simtomatik
Kram otot
Konstipasi
Fatigue
Nyeri
Depresi
b.Excitotoxicity
Antagonis glutamate
Karena pada ALS terdapat kelebihan glutamate,
sehingga pengobatannyamenggunakan antagonis
glutamate. Menurut penelitian penggunaan
100mg/hari
dapat meningkatkan survival, namun tidak berefek
untuk meningkatkankekuatan otot.

c.Neuroinflamasi
Tabel 4.

Obat yang digunakan pada ALS.

Non medikamentosa
Physical therapy.
Dilakukan untuk mempertahankan kekuatan otot
dan ROM selama mungkin
Speech therapy,
Karena ALS mempengaruhi otot-otot yang Anda
gunakan untuk berbicara,komunikasi menjadi
masalah karena penyakit berkembang. Seorang
terapisbicara dapat membantu mengajar teknik
untuk membuat pidato Anda lebih jelasdipahami.
Kemudian pada penyakit ini, ahli terapi bicara
dapat merekomendasikan perangkat seperti
synthesizer pidato dan komputer yangdapat
membantu Anda berkomunikasi

BAB III KESIMPULAN

ALS merupakan penyakit yang fatal dan jarang


ditemukan. Karena etiologipenyebab primer
terutama dikarenakan genetik. Banyak penelitian
yang sudahdilakukan namun belum juga dapat
ditemukan terapi yang efektif. Prognosis
daripenyakit inipun buruk, satu-satunya hal yang
dapat dilakukan adalah denganmeningkatkan
survival dan memperlambat progresifitas
penyakit.

DAFTAR PUSTAKA

Borasio GD, Miller RG, Clinical characteristics


and management of ALS. Semin Neurol2001;21:155-
66.
Belsh JM. Definition of terms, classification,
and diagnostic criteria of ALS. In: Belsh
JM,Schiffman PL, editors. Amyotrophic lateral
sclerosis:diagnosis and management for the
clinician.Armonk (NY): Futura Publishing
Company; 1996:27.
Murray B. Amyotropic lateral sclerosis. In:
Katirji B, Kaminski HJ, Preston DC, et al,
editors.Neuromuscular disorder in clinical
practice. Boston:Butterworth-Heinemann;2002:417-
44.
Cleveland DW. From Charcot to SOD1: mechanisms
of selective motor neuron death in ALS.Neuron
1999;24:515-20.
Gurney ME, Pu H, Chiu AY, et al. Motor neuron
degeneration in mice thet express a human,
Znsuperoxide dismutase mutation. Science
1994;264:1772-5
Estevez AG, Crow JP, et al. Induction of nitric
oxide-dependent apoptosis in motor neuron
byzinz-deficient superoxide dismutation. Science
1999:286:2498-500.
Sommer B, Kohler M, et al. RNA editing in brain
controls a determinant of ino flow
glutamategated channels. Cell 1991;67:11-9
Julien JP, et al. Cytoskeletal abnormalities in
amyotrophic lateral sclerosis:beneficial
ordetrimental effect? J Neurol Sci 2000;180:7-
14.
Elliot JL, Snider WD. Parvalbumin is marker of
ALS-resisitant motor neuron.
Neuroreport 1995;6:449-52.
Rothstein JD. Excitotoxicity and
neurodegeneration in ALS. Clinical Neuroscience
1999;170:45-50.
Carriedo SG, Sensi SL, et al. AMPA exposure
indecu mitochondrial calcium overload.
JNeuroscience 2000:20:240-50
Martin LJ. Neuronal death in amyotrophic lateral
sclerosis is apoptosis: possible contributionof
a programmed cell death mechanism. J Neuropathol
Exp Neurol 1999;58:459-71
Armon C.
ALS 1996 and Beyond: New Hopes and Challenges.
A manual for patients, families and friends
. Fourth Edition. California: Published by the
LLU Department of Neurology, LomaLinda; 2007
Brooks BR, Miller RG, Swash M. El Escorial
revisited: revisied criteria for diagnosis of
amyitrophic lateral sclerosis. Airlie House
Current Issues in ALS Therapeutic Trials Work
-shopcontributor. World Federation of Neurology.
Research Group on Motor Neuron
Diseases.Available
at www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/ele
scorial1988.htm.
Armon C.
ALS 1996 and Beyond: New Hopes and Challenges.
A manual for patients, families and friends
. Fourth Edition. California: Published by the
LLU Department of Neurology, LomaLinda; 2007
Rowland LP. Hereditary and acquired motor neuron
diseases. In: Rowland LP, ed. Merritts
Book of Neurology. Baltimore, Md: Wiliams &
Wilkins; 1995:742-749.
Bensimon G, Lacomblez L. Food and Drug
Administration. NEJM Med 1994;330:585-91