Anda di halaman 1dari 27

1

BAB I

PENDAHULUAN

Perlemakan hepar non alkoholik merupakan kondisi yang semakin disadari dapat

berkembang menjadi penyakit hepar lanjut. Spektrum penyakit perlemakan hepar ini mulai dari

perlemakan hepar sederhana (simple steatosis) sampai pada steatohepatitis non alkoholik (non

alcoholic steatohepatitis = NASH), fibrosis dan sirosis hepatis. Setelah mendapat berbagai nama,

seperti penyakit Laennec non alkoholik, hepatitis metabolik, dan hepatitis diabetes akhirnya

steatohepatitis non alkoholik seperti diperkenalkan Ludwig tahun 1980 menjadi nama yang

dipergunakan secara luas. Istilah tersebut muncul setelah Ludwig dan kawan-kawan melaporkan

sekelompok pasien yang dapat dikatakan tidak mengkonsumsi alkohol tetapi memperlihatkan

gambaran biopsi hepar yang sulit dibedakan dengan hepatitis akibat alkohol.
2

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Anatomi Hepar

Hepar adalah organ intestinal terbesar dengan berat badan 1,2-1,8 kg atau kurang lebih

25% berat badan orang dewasa yang menempati sebagian besar kuadran kanan atas andomen dan

merupakan pusat metabolisme tubuh dengan fungsi yang sangat kompleks. Batas atas hepar

berada sejajar dengan ruang interkostal V kanan dan batas bawah menyerong ke atas dari iga IX

kanan ke iga VIII kiri.

Permukaan posterior hepar berbentuk cekung dan terdapat celah tranversal sepanjang 5

cm dari sistem porta hepatis. Omentum minor terdapat mulai dari sistem porta yang mengandung

arteri hepatika, vena porta dan duktus koledokus. Sistem porta terletak di depan vena kava dan di

balik kandung empedu. Permukaan anterior yang cembung dibagi menjadi 2 lobus oleh adanya
3

perlekatan ligamentum falsiform yaitu lobus kiri dan lobus kanan yang berukuran kira-kira 2 kali

lobus kiri. Pada daerah antara ligamentum falsiform dengan kandung empedu di lobus kanan

kadang-kadang dapat ditemukan lobus kuadratus dan sebuah daerah yang disebut sebagai lobus

kaudatus yang biasanya tertutup oleh vena kava inferior dan ligamentum venosum pada

permukaan posterior.
4

Secara mikroskopis di dalam hepar manusia terdapat 50.000-100.000 lobuli, setiap

lobulus berbentuk heksagonal yang terdiri atas sel hepar berbentuk kubus yang tersusun radial

mengelilingi vena sentralis. Di antara lembaran sel hepar terdapat kapiler yang disebut sinusoid

yang merupakan cabang vena porta dan arteri hepatika. Sinusoid dibatasi oleh sel fagositik (sel

kupffer) yang merupakan sistem retikuloendotelial dan berfungsi menghancurkan bakteri dan

benda asing lain di dalam tubuh, jadi hepar merupakan salah satu organ utama pertahanan tubuh

terhadap serangan bakteri dan organ toksik. Selain cabang-cabang vena porta dan arteri hepatika

yang mengelilingi bagian perifer lobulus hepar, juga terdapat saluran empedu yang membentuk

kapiler empedu yang dinamakan kanalikuli empedu berjalan diantara lembaran sel hepar. Hepar

terdiri atas bermacam-macam sel. Hepatosit meliputi + 60% sel hepar, sedangkan sisanya terdiri

atas sel-sel epitelial sistem empedu dalam jumlah yang bermakna dan sel-sel parenkima yang

termasuk di dalamnya endotelium, sel Kupffer dan sel Stellata yang berbentuk seperti bintang.
5

2.2 Fisiologi

Hati merupakan pusat dari metabolisme seluruh tubuh, merupakan sumber energi tubuh

sebanyak 20% serta menggunakan 20 25% oksigen darah. Ada beberapa fungsi hati yaitu :

1. Fungsi hati sebagai metabolisme karbohidrat

Pembentukan, perubahan dan pemecahan KH, lemak dan protein saling berkaitan 1 sama

lain.Hati mengubah pentosa dan heksosa yang diserap dari usus halus menjadi glikogen,

mekanisme ini disebut glikogenesis. Glikogen lalu ditimbun di dalam hati kemudian hati

akan memecahkan glikogen menjadi glukosa. Proses pemecahan glikogen mjd glukosa

disebut glikogenelisis.Karena proses-proses ini, hati merupakan sumber utama glukosa dalam

tubuh, selanjutnya hati mengubah glukosa melalui heksosa monophosphat shunt dan

terbentuklah pentosa. Pembentukan pentosa mempunyai beberapa tujuan: Menghasilkan

energi, biosintesis dari nukleotida, nucleic acid dan ATP, dan membentuk/ biosintesis

senyawa 3 karbon (3C)yaitu piruvic acid (asam piruvat diperlukan dalam siklus krebs).

2. Fungsi hati sebagai metabolisme lemak

Hati tidak hanya membentuk/ mensintesis lemak tapi sekaligus mengadakan katabolisis asam

lemak Asam lemak dipecah menjadi beberapa komponen :

1. Senyawa 4 karbon Keton Bodies

2. Senyawa 2 karbon Active Acetate (dipecah menjadi asam lemak dan gliserol)

3. Pembentukan cholesterol

4. Pembentukan dan pemecahan fosfolipid

Hati merupakan pembentukan utama, sintesis, esterifikasi dan ekskresi kholesterol .Dimana

serum Cholesterol menjadi standar pemeriksaan metabolisme lipid


6

3. Fungsi hati sebagai metabolisme protein

Hati mensintesis banyak macam protein dari asam amino. dengan proses deaminasi, hati

juga mensintesis gula dari asam lemak dan asam amino. Dengan proses transaminasi, hati

memproduksi asam amino dari bahan-bahan non nitrogen. Hati merupakan satu-satunya

organ yg membentuk plasma albumin dan - globulin dan organ utama bagi produksi urea.

Urea merupakan end product metabolisme protein. - globulin selain dibentuk di dalam hati,

juga dibentuk di limpa dan sumsum tulang globulin hanya dibentuk di dalam hati.

Albumin mengandung 584 asam amino dengan BM sekitar 66.000.

4. Fungsi hati sehubungan dengan pembekuan darah

Hati merupakan organ penting bagi sintesis protein-protein yang berkaitan dengan koagulasi

darah, misalnya: membentuk fibrinogen, protrombin, faktor V, VII, IX, X. Benda asing

menusuk kena pembuluh darah yang beraksi adalah faktor ekstrinsi, bila ada hubungan

dengan katup jantung yang beraksi adalah faktor intrinsik. Fibrin harus isomer biar kuat

pembekuannya dan ditambah dengan faktor XIII, sedangakan Vitamin K dibutuhkan untuk

pembentukan protrombin dan beberapa faktor koagulasi.

5. Fungsi hati sebagai metabolisme vitamin

Semua vitamin disimpan di dalam hati khususnya vitamin A, D, E, dan K

6. Fungsi hati sebagai detoksikasi

Hati adalah pusat detoksikasi tubuh, Proses detoksikasi terjadi pada proses oksidasi, reduksi,

metilasi, esterifikasi dan konjugasi terhadap berbagai macam bahan seperti zat racun dan

obat-obatan.
7

7. Fungsi hati sebagai fagositosis dan imunitas

Sel kupfer merupakan saringan penting bakteri, pigmen dan berbagai bahan melalui proses

fagositosis. Selain itu sel kupfer juga ikut memproduksi - globulin sebagai immune livers

mechanism.

8. Fungsi hemodinamik

Hati menerima 25% dari cardiac output, aliran darah hati yang normal 1500 cc/ menit

atau 1000 1800 cc/ menit. Darah yang mengalir di dalam a.hepatica 25% dan di dalam

v.porta 75% dari seluruh aliran darah ke hati. Aliran darah ke hepar dipengaruhi oleh faktor

mekanis, pengaruh persarafan dan hormonal, aliran ini berubah cepat pada waktu

berolahraga, terpapar terik matahari, dan syok. Hepar merupakan organ penting untuk

mempertahankan aliran darah.

2.3 Definisi Fatty Liver

Sampai saat ini masih terdapat beberapa ketidaksepahaman dalam terminologi penyakit

perlemakan hepar, misalnya mengenai pemilihan istilah perlemakan hepar non alkoholik

(nonalcoholic fatty liver = NAFL) atau penyakit perlemakan hepar non alkoholik (nonalcoholic

fatty liver disease = NAFLD). Pada umumnya disepakati bahwa steatohepatitis non alkoholik

(nonalcoholic steatohepatitis = NASH) merupakan perlemakan hepar pada tingkat yang lebih

berat.

Dikatakan sebagai perlemakan hepar apabila kandungan lemak di hepar (sebagian besar

terdiri dari trigliserida) melebihi 5% dari seluruh berat hepar. Karena pengukuran berat hepar
8

sangat sulit dan tidak praktis, diagnosis dibuat berdasarkan analisis spesimen biopsi jaringan

hepar, yaitu ditemukannya minimal 5-10% sel lemak dari keseluruhan hepatosit.

Kriteria lain yang juga sangat penting adalah pengertian non alkoholik. Batas untuk

menyatakan seseorang minum alkohol yang tidak bermakna sempat menjadi perdebatan, tetapi

lebih banyak ahli yang bahwa konsumsi alkohol sampai 20 g per hari masih bisa digolongkan

sebagai non alkoholik.

2.4 Epidemiologi

Di banyak penelitian terbukti bahwa abnormalitas tes fungsi hepar akibat perlemakan

hepar maupun steatohepatitis non alkoholik merupakan kelainan yang sangat sering ditemukan di

masyarakat. Angka yang dilaporkan sangat bervariasi karena metodologi survei yang berbeda-

beda. Prevalensi penyakit perlemakan hepar non alkoholik berkisar antara 15-20% pada populasi

dewasa di Amerika Serikat, Jepang dan Italia. Diperkirakan 20-30% diantaranya berada pada

fase yang lebih berat (steatohepatitis non alkoholik). Sebuah penelitian terhadap populasi dengan

obesitas di negara maju mendapatkan 60% perlemakan hepar sederhana, 20-25% steatohepatitis

non alkoholik dan 2-3% sirosis. Dalam laporan yang sama disebutkan pula bahwa 70% pasien

diabetes melitus tipe 2 mengalami perlemakan hepar, sedangkan pada pasien dislipidemia

angkanya 60%.

Di Indonesia penelitian mengenai perlemakan hepar non alkoholik masih belum banyak.

Lesmana melaporkan 17 pasien steatohepatitis non alkoholik, rata-rata berumur 42 tahun

dengann 29% gambaran hepar menunjukkan steatohepatitis disertai fibrosis. Sebuah studi

populasi dengan sampel cukup besar oleh Hasan dkk mendapatkan prevalensi perlemakan hepar
9

non alkoholik sebesar 30,6%. Faktor resiko penting yang dilaporkan adalah obesitas, diabetes

melitus (DM) dan hipertrigliseridemia. Steatohepatitis non alkoholik dapat terjadi pada semua

usia, termasuk anak-anak, walaupun penyakit ini dikatakan paling banyak pada dekade keempat

dan kelima kehidupan. Jenis kelamin yang dominan berbeda-beda dalam berbagai penelitian,

namun umumnya menunjukkan adanya predileksi perempuan. Obesitas, DM tipe 2, dan

dislipidemia juga merupakan kondisi yang sering berkaitan dengan perlemakan hepar non

alkoholik. Walaupun demikian, steatohepatitis non alkoholik dapat terjadi pada individu yang

tidak gemuk tanpa resiko seperti diatas.

2.5 Patogenesis

Pengetahuan mengenai patogenesis steatohepatitis non alkoholik masih belum

memuaskan. Dua kondisi yang sering berhubungan dengan steatohepatitis non alkoholik adalah

obesitas dan diabetes melitus, serta duan abnormalitas metabolik yang sangat kuat kaitannya

dengan penyakit ini adalah peningkatan suplai asam lemak ke hepar serta resistensi insulin.

Hipotesis yang sampai saat ini banyak diterima adalah the two hit theory yang diajukan oleh Day

dan James.

Hit pertama terjadi akibat penumpukan lemak di hepatosit yang dapat terjadi karena

berbagai keadaan, seperti dislipidemia, diabetes melitus, dan obesitas. Seperti diketahui bahwa

dalam keadaan normal, asam lemak bebas dihantarkan memasuki hepar lewat sirkulasi darah

arteri dan portal. Di dalam hepar, asam lemak bebas akan mengalami metabolisme lebih lanjut,

seperti proses re-esterifikasi menjadi trigliserida atau digunakan untuk pembentukan lemak

lainnya. Adanya peningkatan massa jaringan lemak tubuh, khususnya pada obesitas sentral, akan
10

meningkatkan penglepasan asam lemak bebas yang kemudian akan menumpuk di dalam

hepatosit. Bertambahnya asam lemak bebas di dalam hepar akan menimbulkan peningkatan

oksidasi dan esterifikasi lemak. Proses ini terfokus pada mitokondria sel hepar sehingga pada

akhirnya akan menimbulkan kerusakan mitokondria itu sendiri. Inilah yang disebut sebagai hit

kedua. Peningkatan stres oksidatif sendiri dapat juga terjadi karena resistensi insulin,

peningkatan konsentrasi endotoksin di hepar, peningkatan aktivitas un-coupling protein

mitokondria, peningkatan aktivitas sitokrom P-450 2E1, peningkatan cadangan besi dan

menurunnya aktivitas anti oksidan. Ketika stres oksidatif yang terjadi di hepar melebihi

kemampuan perlawanan anti oksidan, maka aktivasi sel stelata dan sitokin pro inflamasi akan

berlanjut dengan inflamasi progresif, pembengkakan hepatosit dan kematian sel, pembentukan

badan Mallory, serta fibrosis. Meskipun teori two-hit sangat populer dan dapat diterima, agaknya

penyempurnaan akan terus dilakukan karena makin banyak yang berpendapat bahwa yang terjadi

sesungguhnya lebih dari dua hit.

2.6 Perjalanan Penyakit

Perjalanan alamiah penyakit perlemakan hepar non alkoholik masih belum jelas iketahui

karena masih terbatasnya penelitian prospektif, tapi tampaknya sangat dipengaruhi oleh derajat

kerusakan jaringan. Selama ini disepakati bahwa ada beberapa tingkat gambaran histologik

sepanjang perjalanan ilmiah penyakit ini, yaitu simple steatosis, steatohepatitis, steatohepatitis

disertai fibrosis dan sirosis. Terbukti pula bahwa setelah berkembang menjadi sirosis,

perlemakan sebaliknya makin menghilang.


11

Pada sebuah penelitian terhadap 257 orang pasien perlemakan hepar non alkoholik yang

dipantau selama 3,5 sampai 11 tahun melalui biospi hepar, didapatkan 28% mengalami

kerusakan hepar progresif, 59% tidak mengalami perubahan, dan 13% justru membaik. Pada

beberapa kasus terlihat jelas perkembangan mulai dari steatosis menuju steatohepatitis sampai

akhirnya menjadi sirosis hepatis. Sampai saat ini resiko mortalitas pasien-pasien perlemakan

hepar non alkoholik masih menjadi kontradiksi. Studi oleh Propst dan kawan-kawan

membandingkan survival 30 pasien steatohepatitis non alkoholik dengan kontrol yang

disesuaikan usia dan jenis kelamin. Ternyata kelompok pasien steatohepatitis non alkoholik

memiliki kesintasan (survival) yang lebih pendek 5-10 tahun. Suatu penelitian retrospektif

potong lintang melaporkan 11 kematian diantara 299 pasien (31%). Selanjutnya dalam studi lain

didapatkan hanya 1 kematian diantara 42 pasien selama pemantauan 4,5 tahun, sehingga

mendukung pendapat mortalitas yang rendah dari studi sebelumnya. Hasil sebaliknya

ditunjukkan beberapa penelitian terbaru. Studi terhadap 30 pasien steatohepatitis non alkoholik

yang diikuti lebih dari 10 tahun, mendapatkan kesintasan 5 tahun hanya 67% dan kesintasan 10

tahun 59%. Harus diingat bahwa semua data dikumpulkan secara retrospektif dengan berbagai

keterbatasan, sehingga penelitian prospektif untuk menilai mortalitas masih sangat diperlukan.

Banyak faktor yang berperan dalam mortalitas pasien dengan perlemakan hepar non

alkoholik, seperti obesitas, diabetes melitus beserta komplikasinya, komorbiditas lain yang

berkaitan dengan obesitas, serta kondisi hepar itu sendiri. Belum ada publikasi yang secara jelas

menilai kontribusi faktor-faktor tersebut terhadap kematian pasien, walaupun sebuah studi

mendapatkan bahwa terjadinya sirosis meningkatkan risiko relatif mortalitas. Perbaikan

histologik juga dapat terjadi, khususnya pada pasien-pasien dengan fibrosis minimal. Stelah

mengalami penurunan berat badan, histologi hepar dapat membaik antara lain berupa
12

berkurangnya inflamasi serta Mallory bodies, sampai perbaikan fibrosis. Tentunya hal ini terjadi

jika penurunan dilakukan secara bertahap, karena terbukti bahwa kehilangan berat badan

mendadak justru memicu progresi penyakit bahkan sampai mengalami gagal hepar.

2.7 Grading & Staging

Grading Dan Staging Perlemakan Hati Non Alkoholik menurut Saas et al. 2005
Grading Untuk Steatosis

Grade 1 : <33% hepatosit terisi lemak

Grade 2 : 33-66% hepatosit terisi lemak

Grade 3 : >66% hepatosit terisi lemak

Grading Untuk Steatohepatitis

Grade 1 : Ringan

Steatosis : Didominasi makrovesikular, melibatkan hingga 66% dari lobules

Degenerasi Balon : Kadangkala terlihat; di zona 3 hepatosit

Inflamasi lobular : Inflamasi akut tersebar dan ringan (sel PMN), kadangkala inflamasi kronik
(sel MN)

Inflamasi Portal : Tidak ada atau ringan

Grade 2 : Sedang

Steatosis : Berbagai derajat, biasanya campuran makrovesikular dan mikrovesikular

Degenerasi Balon : Jelas terlihat dan terdapat di zona 3

Inflamasi lobular : Adanya sel PMN dikaitkan dengan hepatosit yang mengalami degenerasi
balon, fibrosis perisuler; inflamasi kronik ringan mungkin ada

Inflamasi Portal : Ringan sampai sedang

Grade 3 : Berat

Steatosis : Meliputi >66% lobules (panasinar), umumnya steatosis campuran


13

Degenerasi Balon : Nyata dan terutama di zona 3

Inflamasi lobular : Inflamasi akut dan kronik yang tersebar; sel PMN terkonsentrasi di area
zona 3 yang mengalami degenerasi balon dan fibrosis perisinusoidal

Inflamasi Portal : Ringan sampai sedang

Staging Untuk Fibrosis

Stage 1 : Fibrosis perivenuler zona 3, perisinusoidal, periseluler; ekstensif atau fokal

Stage 2 : Seperti di atas, dengan fibrosis peiportal yang fokal atau ekstensif

Stage 3 : Fibrosis jembatan, fokal atau ekstensif

Stage 4 : Sirosis

2.8 Manifestasi Klinis

Sebagian besar pasien dengan perlemakan hepar non alkoholik tidak menunjukkan gejala

maupun tanda-tanda adanya penyakit hepar. Beberapa pasien melaporkan adanya rasa lemah,

malaise, keluhan tidak enak dan seperti mengganjal di perut kanan atas. Pada kebanyakan pasien,

hepatomegali merupakan satu-satunya kelainan fisis yang didapatkan. Umumnya pasien dengan

perlemakan hepar non alkoholik ditemukan secara kebetulan pada saat dilakukan pemeriksaan

lain, misalnya dalam medical check-up. Sebagian lagi datang dengan komplikasi sirosis seperti

asites, perdarahan varises, atau bahkan sudah berkembang menjadi hepatoma.


14

2.9 Diagnosis

Biopsi merupakan gold standard pemeriksaan penunjang untuk menegakkan diagnosis

dan sejauh ini masih menjadi satu-satunya metoda untuk membedakan steatosis non alkoholik

dengan perlemakan hepar tanpa atau disertai inflamasi. Masih menjadi perdebatan apakah biopsi

hepar perlu dilakukan sebagai pemeriksaan rutin dalam menegakkan diagnosis perlemakan hepar

non alkoholik. Sebagian ahli mendukung dilakukannya biopsi karena pemeriksaan histopatologi

mampu menyingkirkan etiologi penyakit hepar lain, membedakan steatosis dari steatohepatitis,

memperkirakan prognosis, dan menilai progresi fibrosis dari waktu ke waktu. Alasan dari

kelompok yang menentang biopsi hepar antara lain prognosis yang umumnya baik, belum

tersedianya terapi yang benar-benar efektif, dan resiko serta biaya dari tindakan biopsi itu

sendiri. Oleh karenanya pemeriksaan radiologis dan kimia darah terus menerus diteliti dan

dioptimalkan sebagai metoda pemeriksaan alternatif yang bersifat non invasif.

2.10 Pemeriksaan Laboratorium

Tidak ada pemeriksaan laboratorium yang bisa secara akurat membedakan steatosis

dengan steatohepatitis, atau perlemakan hepar non alkoholik dengan perlemakan hepar alkoholik.

Peningkatan ringan sampai sedang, konsentrasi aspartate aminotransferase (AST), alanine

aminotransferase (ALT), atau keduanya merupakan hasil pemeriksaan laboratorium yang paling

sering didapatkan pada pasien-pasien dengan perlemakan hepar non alkoholik. Beberapa pasien
15

datang dengan enzim hepar yang normal sama sekali. Kenaikan enzim hepar biasanya tidak

melebihi empat kali dengan rasio AST:ALT kurang dari satu, tetapi pada fibrosis lanjut rasio ini

dapat mendekati atau melebihi satu. Perlu menjadi perhatian beberapa studi yang melaporkan

konsentrasi AST dan ALT tidak memiliki korelasi dengan aktivitas histologis, bahkan konsentrasi

enzim hepar dapat tetap normal pada penyakit hepar yang sudah lanjut. Pemeriksaan

labooratorium lain seperti fosfatase alkali, g-glutamiltransferase, feritin darah atau saturasi

trasnferin juga dapat meningkat, sedangkan hipoalbuminemia, waktu protrombin yang

memanjang, dan hiperbilirubinemia biasanya ditemukan pada pasien yang sudah menjadi sirosis.

Dislipidemia ditemukan pada 21-83% pasien dan biasanya berupa peningkatan

konsentrasi trigliserida. Karena diabetes merupakan salah satu faktor resiko perlemakan hepar

non alkoholik, maka tidak jarang terdapat pula peningkatan konsentrasi gula darah.

2.11 Evaluasi Pencitraan

Berbagai modalitas pencitraan telah dicoba untuk mendeteksi perlemakan hepar. Agaknya

ultrasonografi merupakan pilihan terbaik saat ini, walaupun computerized tomography (CT) dan

magnetic resonance imaging (MRI) juga dapat digunakan. Pada ultrasonografi, infiltrasi lemak

di hepar akan menghasilkan peningkatan difus ekogenisitas (hiperekoik, bright liver) bila

dibandingkan dengan ginjal. Sensitivitas USG 89% dan spesivisitasnya 93% dalam mendeteksi

steatosis. Terbukti ketiga teknik pencitraan diatas memiliki sensitivitas yang baik untuk

mendeteksi perlemakan hepar non alkoholik dengan deposisi lemak di hepar lebih dari 30%,

tetapi tidak satupun dari ketiga alat tersebut dapat membedakan perlemakan hepar sederhana dari

steatohepatitis.
16

Infiltrasi lemak di hepar menghasilkan gambaran parenkim hepar dengan densitas rendah

yang bersifat difus pada CT, meskipun adakalanya berbentuk fokal. Gambaran fokal ini dapat

disalahartikan sebagai massa ganas di hepar. Pada keadaan seperti itu MRI bisa dipakai untuk

membedakan nodula akibat dari infiltrasi fokal lemak di hepar.

2.12 Temuan Histologi

Secara histologis, perlemakan hepar non alkoholik tidak dapat dibedakan dengan

kerusakan hepar akibat alkohol. Gambaran biopsi hepar antara lain berupa steatosis, infiltrasi sel

radang, hepatocyte ballooning dan nekrosis, nukleus glikogen, Mallorys hyaline, fibrosis.

Ditemukannya fibrosis pada perlemakan hepar non alkoholik menunjukkan kerusakan

hepar lebih lanjut dan lebih berat. Dari berbagai penelitian terhadap gambaran histologi hepar

yang pernah dilakukan terlihat bahwa fibrosis dalam berbagai derajat ditemukan pada hampir

66% kasus ketika diagnosis ditegakkan, 25% di antaranya dengan fibrosis berat (Fibrosis septa

atau sirosis) dan 14% sirosis nyata.

Karakteristik histologis perlemakan hepar non alkoholik adalah ditemukannya

perlemakan hepar dengan atau tanpa inflamasi. Perlemakan umumnya didominasi oleh gambaran

sel makrovesikuler yang mendesak inti hepatosit ke tepi sel. Pada fase awal atau steatosis ringan,

lemak ditemukan pada zona 3 hepatosit. Inflamasi merupakan komponen dasar untuk

menyatakan adanya steatohepatitis non alkoholik. Sel-sel inflamasi tersebut terdiri dari netrofil

dan sel mononuklear yang ditemukan pada lobulus-lobulus hepar. Sel-sel inflamasi tidak

ditemukan berarti pasien masih berada dalam tahap perlemakan hepar saja. Adanya badan

Mallory dan anak inti glikogen merupakan variasi dari gambaran histologis steatohepatitis non
17

alkoholik. Biasanya badan Mallory ini memiliki ukuran yangb lebih kecil daripada yang biasa

ditemukan pada steatohepatitis alkoholik.

Sampai saat ini masih terdapat perbedaan pendapat mengenai interpretasi histopatologis

steatohepatitis non alkoholik. Kontroversi terutama mengemuka dalam hal penentuan kriteria

untuk membedakan perlemakan hepar sederhana dengan steatohepatitis non alkoholik.

Disamping itu, meskipun penilaian derajat fibrosis hampir seragam, para ahli patologi seringkali

tidak sepaham menyangkut grading inflamasi. Klasifikasi dari Brunt merupakan kriteria

histopatologis yang banyak dipakai untuk menentukan derajat steatohepatitis non alkoholik.

2.13 Penatalaksanaan

Sampai sekarang modalitas pengobatan yang terbukti baik masih terbatas. Belum ada

terapi yang secara universal dapat dikatakan efektif, strategi pengobatan cenderung dilakukan

dengan pendekatan empiris karena patogenesis penyakit belum begitu jelas diketahui. Penelitian

yang menggunakan uji kontrol umumnya digunakan pada pasien dalam jumlah kecil atau

bervariasi dalam menentukan kriteria steatohepatitis dan parameter keberhasilan. Oleh karena

itu, pengobatan lebih ditujukan pada tindakan untuk mengontrol faktor resiko, seperti

memperbaiki resistensi insulin dan mengurangi asupan asam lemak bebas ke hepar, selanjutnya

baru pemakaian obat yang dianggap memiliki potensi hepatoprotektor.

Pengontrolan Faktor Resiko


18

Mengurangi Berat Badan dengan Diet dan Latihan Jasmani. Intervensi terhadap gaya

hidup dengan tujuan mengurangi berat badan merupakan terapi lini pertama bagi steatohepatitis

non alkoholik. Target penurunan berat badan adalah untuk mengoreksi resistensi insulin dan

obesitas sentral, bukan untuk memperbaiki bentuk tubuh. Penurunan berat badan secara bertahap

terbukti dapat memperbaiki konsentrasi serum aminotransferase (AST dan ALT) serta gambaran

histologi hepar pada pasien dengan steatohepatitis non alkoholik. Erikson dkk melaporkan efek

penurunan berat badan pada tiga pasien yang sebelumnya mengalami kelebihan berat badan

antara 50-60%. Ternyata semua mengalami perbaikan dengan konsentrasi enzim

aminotransferase mendekati normal, dan dua pasien menunjukkan normalisasi histologi hepar.

Sebuah studi di jepang menggunakan intervensi diet dan olahraga untuk menurunkan berat badan

juga memberikan hasil yang sama. Perlu diperhatikan bahwa penurunan berat badan yang bolak-

balik naik turun (sindrom yo-yo) justru memicu progresi penyakit hepar. Hal ini terjadi akibat

meningkatnya aliran asam lemak bebas ke hepar sehinggan peroksidasi lemakpun turut

meningkat. Sebaliknya penurunan berat badan bertahap ternyata tidak mudah dilakukan dan

seringkali sulit dipertahankan.

Latihan jasmani dan pengaturan diet menjadi inti terapi dalam usaha mengurangi berat

badan. Aktivitas fisik hendaknya berupa latihan bersifat aerobik paling sedikit 30 menit per hari.

Sangat penting untuk mencapai target denyut nadi, tetapi tidak perlu menjalankan latihan yang

terlalu berat.

Esensi pengaturan diet tidak berbeda dengan diet pada diabetes: mengurangi asupan asam

lemak total menjadi <30% daro total asupan energi, mengurangi asupan lemak jenuh, mengganti

dengan karbohidrat kompleks yang mengandung setidaknya 15 g serat serta kaya akan buah dan

sayuran. Walaupun dianjurkan untuk merujuk pasien kepada ahli gixi untuk mendapatkan
19

pengetahuan lebih rinci mengenai pengaturan diet, namun setiap dokter diharapkan mampu

memberikan informasi prinsip diet rendah lemak yang sesungguhnya tidaklah terlalu rumit.

Mengurangi berat badan dengan tindakan bedah. Setelah gagal dengan pengaturan

diet dan latihan jasmani tidakjarang pasien beralih kepada terapi pembedahan. Beberapa

penelitian melaporkan manfaat operasi bariatrik terhadap pasien dengan perlemakan hepar.

Terlihat adanya perbaikan pada gambaran histologi hepar serta parameter umum sindrom

metabolik. Sekali lagi harus diingat potensi timbulnya eksaserbasi steatohepatitis pada

penurunan berat badan yang terlalu cepat.

Terapi Farmakologis

Antidiabetik dan insulin sensitizer. Metformin meningkatkan kerja insulin pada sel

hepar dan menurunkan produksi glukosa hepar. Lin dkk menunjukkan perbaikan penyakit

perlemakan hepar dan model hewan dengan steatohepatitis non alkoholik. Hal ini dianggap

terjadi melalui penghambatan TNF sehingga terjadi perbaikan insulin, downregulation

konsentrasi UCP-2 messenger RNA di hepar, dan penurunan pengikatan DNA oleh SREBP-1

pada ekstrak hepar tikus. Penelitian lain dilakukan oleh Marchesini dkk. Empat belas pasien

steatohepatitis non alkoholik mendapat terapi metformin 3 x 500mg/hari selama 4 bulan dan

sebagai kelompok kontrol adalah 6 pasien steatohepatitis non alkoholik yang hanya mendapat

terapi diet. Didapatkan perbaikan konsentrasi rata-rata SGPT, peningkatan sensitivitas insulin

dan penurunan volume hepar pada pasien yang mendapatkan terapi metformin. Namun

sayangnya, pada penelitian ini tidak dilakukan evaluasi histopatologis setelah terapi.

Tiazolidindion adalah obat antidiabetik yang bekerja sebagai ligan untuk PPARg dan

memperbaiki sensitivitas insulin pada jaringan adiposa. Selain itu jugamenghambat ekspresi
20

leptin dan TNF, konstituen yang dianggap terlibat dalam patogenesis steatohepatitis non

alkoholik.

Obat anti hiperlipidemia. Studi menggunakan gemfibrozil menunjukkan perbaikan ALT

dan konsentrasi lipid setelah pemberian obat selama satu bulan, tetapi evaluasi histologi tidak

dilakukan. Uji klinis terhadap statin juga telah dilakukan. Sebuah studi pendahuluan dengan

sampel kecil memperlihatkan perbaikan parameter biokimiawi dan histologi pada sekelompok

pasien yang mendapat atorvastatin. Sebaliknya studi lain menunjukkan tidak adanya perbedaan

bermakna antara kontrol dan pasien yang menggunakan berbagai jenis statin

Antioksidan

Berdasarkan patogenesisnya, terapi antioksidan diduga berpotensi untuk mencegah

progresi steatosis menjadi steatohepatitis dan fibrosis. Antioksidan yang pernah dievaluasi

sebagai alternatif terapi pasien perlemakan hepar non alkoholik antara lain vitamin E (a-

tokoferol), vitamin C, betain dan N-asetilsistein. Penelitian-penelitian sebelumnya telah

menunjukkan bahwa vitamin E menghambat produksi sitokin oleh leukosit. Betain berfungsi

sebagai donor metil dalam pembentukan lesitin dalam siklus metabolik metionin. Pada sebuah

penelitian oleh group dari klinis Mayo, betain 20 mg/hari diberikan pada delapan pasien dengan

steatohepatitis non alkoholik selama 12 bulan. Pasca terapi terlihat perbaikan bermakna

konsentrasi ALT, steatosis, aktivitas nekroinflamasi dan fibrosis.

Hepatoprotektor
21

Ursodeoxycholic acid (UDCA) adalah asam empedu dengan banyak potensi, seperti efek

imunomodulator, pengaturan lipid, dan sitoproteksi. Pertama kali digunakan secara empiris pada

seorang perempuan berusia 66 tahun dengan steatohepatitis non alkoholik yang menunjukkan

normalisasi enzim transaminase setelah terapi UDCA selama satu tahun. Sampai saat ini terdapat

empat uji klinis terbuka untuk menilai manfaat terapi UDCA pada pasien steatohepatitis non

alkoholik. Pada sebuah studi pendahuluan terhadap 40 pasien yang mendapat UDCA 13-15

mg/kg/hari selama satu tahun terbukti adanya perbaikan ALT, fosfatase alkali, g-GT, dan

steatosis, tetapi tidak ada perbaikan dalam derajat inflamasi dan fibrosis. Pada studi lain tes

fungsi hati mengalami perbaikan pada 13 pasien setelah mendapat UDCA 10 mg/kg/hari selama

6 bulan. Studi paling akhir menyangkut UDCA dilakukan terhadap 24 pasien dengan dosis 250

mg tiga kali sehari selama 6-12 bulan. Dilaporkan adanya perbaikan konsentrasi

aminotransferase dan petanda fibrogenesis.

2.14 Perlemakan Hati Alkoholik

Batasan

Konsumsi alkohol berlebihan > 60 gram perhari.Penyebab utama penyakit hati di negara-

negara Barat. Proses awal bersifat sementara dan reversible. Dari semua peminum berat kronis ,

hanya 15-20 % berkembang menjadi hepatitis atau sirosis.

Patologi Dan Patogenesis

Alkohol adalah hepatotoxin, tapi konsumsi alkohol memulai berbagai tanggapan

metabolik yang mempengaruhi respons hepatotoksik. Konsep awal malnutrisi sebagai

mekanisme patogen utama telah digantikan oleh pemahaman bahwa metabolisme alkohol

hepatik memulai proses patogen termasuk produksi toxic protein-aldehyde adducts. Endotoxins,
22

oxidative stress, immunologic activity, dan pro-inflammatory cytokine release berkontribusi

terhadap kerusakan hati. Interaksi kompleks sel-sel usus dan hati sangat penting untuk kerusakan

hati alkoholik. Tumor necrosis factor (TNF-) dan intestine-derived endotoxemia memfasilitasi

apoptosis hepatosit dan nekrosis. Aktivasi sel stellata dan produksi kolagen merupakan peristiwa

penting dalam fibrogenesis hati. Fibrosis yang dihasilkan menentukan kekacauan arsitektur hati

setelah asupan alkohol kronis.

Hati memiliki repertoar terbatas dalam menanggapi cedera. Fatty liver adalah respon

histologis awal dan paling umum untuk rangsangan hepatotoksik, termasuk konsumsi alkohol

yang berlebihan. Akumulasi lemak dalam hepatosit perivenular bertepatan dengan lokasi alkohol
23

dehidrogenase, enzim utama yang bertanggung jawab untuk metabolisme alkohol. Konsumsi

alkohol yang berkelanjutan menghasilkan akumulasi lemak di seluruh lobulus hati. penghentian

konsumsi alkohol menormalisasi arsitektur hati dan kadar lemak dalam hati. Fatty liver

alkoholik secara tradisional dianggap sebagai sepenuhnya jinak, tetapi mirip dengan spektrum

penyakit lemak hati non-alkohol (Bab. 309), penampilan steatohepatitis dan fitur patologis

tertentu seperti mitokondria raksasa, fibrosis perivenular, dan lemak macrovesicular mungkin

terkait dengan cedera hati progresif. Transisi antara fatty liver dan pengembangan hepatitis

alkoholik masih kabur.

Manifestasi Klinis

Gambaran klinis perlemakan hati alkoholik sering minimal atau tidak ada sama sekali,

dan kelainan ini mungkin tidak diketahui kecuali timbul penyakit lain (sering berkaitan juga

dengan alcohol) yang membawa pasein berobat. Hepatomegaly, kadang disertai nyeri, mungkin

merupakan satu-satunya temuan.Icterus, edema, dan ascites hanya tampak pada kerusakan hati

yang lebih serius.

Diagnosis.

Perlemakan hati alkoholik harus dicurigai pada pasien alkholik dengan hepatomegalidan

uji fungsi hati yang normal atau sedikit terganggu. Perlemakan hati alkoholik dapat terjadi

bersama dengan hepatitis alkoholik atau sirosis. Hepatitis alkoholik harus dipikirkan pada

individu alkoholik yang banyak konsumsi dan mengalami ikterus, demam, pembesaran hati yang

nyeri, atau ascites. Gambaran klinik sering ditunjang oleh gangguan uji fungsi hati dan kelainan

laboratorium lain sepertidijelaskan di atas. Hepatitis atau perlemakan hati alkoholik dapat terjadi

bersama dengan sirosis alkoholik.


24

Prognosis

Pasien perlemakan hati alkoholik tanpa komplikasi memiliki prognosis baik; penghentian

minum alcohol biasanya diikuti oleh resolusi yang cepat dan tuntas. Pada pasien hepatitis

alkoholik, adanya hiperbilirubinemia yang tinggi, penignkatan kreatinin serum, pemanjangan

waktu protrombin yang mencolok (>1,5 kali control), ascites, dan ensefalopati dikaitkan dengan

prognosis jangka pendek yang buruk; ortalitas pasien rawat inap pada pasien ini dapat melebihi

50 persen. Pada kasus yang lebih ringan, dapat terjadi pemulihan klinis yang sempurna, tetapi

serangan berulang hepatitisalkoholik biasanya menyebabkan cedera hati progresif dan

ireversibel.Berpantanganalcohol serta perawatan medis yang dini dan sesuai dapat memperkecil

morbiditas dan mortalitas jangka panjang dan memperlambat atau mencegah munculnya

komplikasi lebih lanjut.Pasien yang pernah mengalami komplikasi besar sirosis dan yang terus

minum memiliki kesintasan 5 tahun kurang dari 50 persen.Namun, para pasien yang berpantang

minum alcohol biasanya memiliki prognosis yang lebih baik.Secara umum.Prognosis

keseluruhan pasien yang mengalami pemyakit hati tahap lanjut buruk; sebagian besar pasien ini

akhirnya meninggal akibat perdarahan varises massif dan/atau ensefalopati hati.

BAB III

RINGKASAN

Perlemakan hepar non alkoholik merupakan kondisi yang semakin disadari dapat

berkembang menjadi penyakit hepar lanjut. Spektrum penyakit perlemakan hepar ini mulai dari
25

perlemakan hepar sederhana (simple steatosis) sampai pada steatohepatitis non alkoholik (non

alcoholic steatohepatitis = NASH), fibrosis dan sirosis hepatis. Dikatakan sebagai perlemakan

hepar apabila kandungan lemak di hepar (sebagian besar terdiri dari trigliserida) melebihi 5%

dari seluruh berat hepar. Karena pengukuran berat hepar sangat sulit dan tidak praktis, diagnosis

dibuat berdasarkan analisis spesimen biopsi jaringan hepar, yaitu ditemukannya minimal 5-10%

sel lemak dari keseluruhan hepatosit. Kriteria lain yang juga sangat penting adalah pengertian

non alkoholik. Batas untuk menyatakan seseorang minum alkohol yang tidak bermakna sempat

menjadi perdebatan, tetapi lebih banyak ahli yang bahwa konsumsi alkohol sampai 20 g per hari

masih bisa digolongkan sebagai non alkoholik. Konsumsi alkohol berlebihan > 60 gram perhari

menjadi penyebab utama penyakit hati di negara-negara Barat. Proses awal bersifat sementara

dan reversible. Dari semua peminum berat kronis , hanya 15-20 % berkembang menjadi hepatitis

atau sirosis.

Patogenesis yang sampai saat ini banyak diterima adalah the two hit theory yang diajukan

oleh Day dan James. Perjalanan alamiah penyakit perlemakan hepar non alkoholik tampaknya

sangat dipengaruhi oleh derajat kerusakan jaringan. Selama ini disepakati bahwa ada beberapa

tingkat gambaran histologik sepanjang perjalanan ilmiah penyakit ini, yaitu simple steatosis,

steatohepatitis, steatohepatitis disertai fibrosis dan sirosis. Terbukti pula bahwa setelah

berkembang menjadi sirosis, perlemakan sebaliknya makin menghilang. Biopsi merupakan gold

standard pemeriksaan penunjang untuk menegakkan diagnosis dan sejauh ini masih menjadi

satu-satunya metoda untuk membedakan steatosis non alkoholik dengan perlemakan hepar tanpa

atau disertai inflamasi. Belum ada terapi yang secara universal dapat dikatakan efektif, strategi

pengobatan cenderung dilakukan dengan pendekatan empiris karena patogenesis penyakit belum

begitu jelas diketahui. Oleh karena itu, pengobatan lebih ditujukan pada tindakan untuk
26

mengontrol faktor resiko, seperti memperbaiki resistensi insulin dan mengurangi asupan asam

lemak bebas ke hepar, selanjutnya baru pemakaian obat yang dianggap memiliki potensi

hepatoprotektor.
27

DAFTAR PUSTAKA

1. Hasan I. 2009. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam : Perlemakan Hati Non Alkoholik.
InternaPublishing. Jakarta. Hal: 695-700

2. Saas et al. 2005. Nonalcoholic Fatty Liver Disease : A clinical Review. Springer
Science&Business Media, Inc. Available from :
https://www.med.upenn.edu/gastro/documents/DDSNAFLD.pdf

3. Adams, L.A., Angulo, P. 2006. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Postgrad
Med J 2006;82:315322. Available from: pmj.bmj.com/content/82/967/315.short.
Accessed August 27rd,2014

4. Amarapurkar, Deepak. 2010. NAFLD Current Concepts. International Journal of


Hepatology vol.1 no.4. Available from:
http://www.banglajol.info/index.php/IJH/article/view/6574/5046. Accessed August 27th,
2014

5. Mark EM, et al. 2012. Harrison's Principles of Internal Medicine, 18th : Alcoholic Liver
Disease. McGraw-Hill. USA. Hal: 4136-4140