Anda di halaman 1dari 19

SINDROAME EXTRAPIRAMIDALE N BOLI METABOLICE EREDITARE

Sindroame parkinsoniene
n sindromul parkinsonian tipic caracterizat prin rigiditate, tremor i bradikinezie, fora este
relativ intact i semnele corticospinale lipsesc, dar micrile sunt totui afectate datorit ezitrii
pacientului de a utiliza prile afectate (hipo- sau akinezie), de lentoare (bradikinezie), de rigiditate
i tremor.
Alte sindroame clinice din aceast categorie includ coreoatetoza, distonia i spasmul privirii.
Cand sindromul parkinsonian sau unele dintre componentele sale debuteaz n perioada de
adult sau mai tarziu, aceasta indic de obicei un parkinson idiopatic sau o form nrudit
multisistemic de degenerescen striatonigric. n schimb, dezvoltarea acestei simptomatologii
extrapiramidale n cursul copilriei sau adolescenei sugereaz boala Wilson, boala Hallervorden-
Spatz i distonia de tip Segawa responsiv la L-Dopa, ca i alte aa numite mutaii Parkin.

Degenerescena hepatolenticular (Boala Wilson. Pseudoscleroza Westphall-


Strumpell). Descrierea clasic a lui Wilson a degenerescenei lenticulare progresive: o boal
familial a sistemului nervos asociat cu ciroz hepatic aprea n 1912. Ali autori au descris
aceeai afeciune sub alte denumiri.
Prevalena este considerat ntre 1/50 000 i 1/100 000 n populaia general. Fraii
pacienilor cu boal Wilson au un risc de 25% de a face boala. Transmiterea este autosomal
recesiv, iar gena anormal se gsete pe cromozomul 13q14. Unul din aspectele genetice curioase
ale acestei boli este multitudinea de mutaii ale acestei gene, care dau natere bolii. Nici o mutaie
nu este rspunztoare de mai mult de 30% din cazuri. Gena ATP7B (omoloaga genei ATP7A care
este defect n boala Menkes) codific ATP-aza ........... Funcionarea inadecvat a acestei enzime
reduce excreia de cupru la nivelul bilei. Transplantul hepatic oprete evoluia bolii, indicand faptul
c efectul biochimic primar al mutaiei este mai degrab la nivelul ficatului decat a sistemului
nervos.
Defectul genetic produce 2 tulburri fundamentale n metabolismul cuprului:
- reducerea ratei de ncorporare a cuprului n ceruloplasmin
- diminuarea excreiei biliare a cuprului
Depunerea cuprului n esuturi st la baza tuturor manifestrilor bolii:
- ciroz
- anemie hemolitic
- afectare tubular renal
- inel Kayser-Fleischer
- afectare cerebral

Tablou clinic. Debutul manifestrilor neurologice n a 2-a i mai rar n a 3-a decad de via,
rareori dup acest interval. Jumtate dintre pacieni devin simptomatici naintea varstei de 15 ani,
dar rareori debutul poate fi tardiv (au fost cazuri cu debut la varsta de 55 ani). n toate cazurile
evenimentul iniial l constituie depunerea de cupru la nivelul ficatului, determinand o hepatopatie
acut sau cronic i eventual o ciroz multilobar i splenomegalie. n copilrie afectarea ficatului
se manifest deseori sub form de icter, hepatosplenomegalie inexplicabil sau hipersplenism cu
trombocitopenie i sangerri. Rareori exist dovezi clare de ciroz izolat. Anomaliile hepatice pot
fi asimptomatice (cu excepia creterii transaminazelor serice), caz n care manifestarea clinic
iniial este neurologic. n unele cazuri, prima manifestare este reprezentat de anemie hemolitic
sau, mai rar, de acidoza tubular renal.
Prima manifestare neurologic este cel mai adesea extrapiramidal, cu tendina de a afecta
musculatura orofaringian. Prezentarea tipic este cu tremor al membrelor sau a capului i lentoare
generalizat a micrilor (sindrom parkinsonian); sau lentoarea micrilor limbii, buzelor,

1
faringelui, laringelui i maxilarelor, avand ca efect dizartrie, disfagie i rgueal. n mod
excepional orice manifestare neurologic este precedat cu un an sau mai mult de anomalii de
comportament (iritabilitate, impulsivitate, emotivitate excesiv, depresii) sau o deteriorare
progresiv a facultilor intelectuale.
Odat cu progresia bolii se instaleaz sindromul clasic: disfagie, rigiditate i lentoare a
micrilor membrelor, atitudine n flexie a membrelor, fixitatea muchilor faciali cu gura constant
crispat, dand impresia de ranjet, dizartrie sau anartrie (sindrom bulbar extrapiramial) i tremor de
repaus care se accentueaz cand membrele sunt ntinse, ca o micare de btaie de arip. Sunt
caracteristice i micrile oculare lente i sacadate i limitarea micrilor verticale ale ochilor. O
caracteristic notabil este tendina afectrii motorii de a se concentra la nivelul misculaturii
bulbare i de a se extinde caudal. n acest fel, sindromul difer de parkinsonismul clasic. De obicei
se asociaz elemente de ataxie cerebelar i tremor intenional de intensitate variabil. Aproximativ
6% dintre pacieni fac crize epileptice. Progresiv, dizabilitatea crete datorit intensificrii rigiditii
i tremorului. Pacientul devine mut, imobil, extrem de rigid, distonic i prezint o lentoare mental
(care apare tardiv i are intensitate variabil).
Odat cu progresia afectrii neurologice inelul Kayser-Fleischer devine mai evident. Acesta
ia forma unei semilune de culoare ruginie-maronie la nivelul celui mai profind strat al corneei
(membrana lui Descemet). n stadiul strict hepatic al bolii inelul poate s nu fie evident (n 25% din
cazuri), dar este prezent n mod invariabil n stadiul neurologic al bolii. Pentru detectarea precoce a
acestuia este necesar examinarea cu lampa cu fant, n special la pacienii cu ochi cprui, dar la
majoritatea pacienilor cu semne neurologice inelul poate fi vzut cu ochiul liber sau cu ajutorul
oftalmoscopului.
Diagnosticul este mai sigur cand unul dintre frai prezint un sindrom similar sau cand o
afectare motorie extrapiramidal de acest tip se asociaz cu afectarea ficatului i cu inel cornean.
Variante ale sindromului descris anterior:
- coreoatetoza precoce (ca i coreea Sydenham)
- posturi distonice proeminente
- ataxie cerebelar cu rigiditate minim
- un sindrom de tremor de aciune sau intenional semanand cu cel din degenerescena
dentorubric
- o stare imobil, mutism, cu rigiditate important
- demen, modificarea caracterului
- psihoz asociat cu manifestri extrapiramidale uoare
- au fost descrise de asemenea mioclonii ca manifestare precoce predominant a bolii
Sindromul parkinsonian nu rspunde la tratamentul cu L-Dopa.

Date de laborator. Atat n forma tipic, cat i n variante avem:


- nivel seric sczut al ceruloplasminei (sub 20 mg/dl la 80 - 90% dintre pacieni)
- cuprul seric sczut (ntre 3 - 10 mMol/l; VN 11 - 24 mMol/l)
- creterea excreiei urinare a cuprului ( > 100 mg Cu/24h )
Deoarece 90% din cupru se leag de ceruloplasmin care, n general, este redus n boala
Wilson valorile cuprului seric pot fi normale.
Biopsia hepatic pune n eviden chiar n stadiile precoce de boal un coninut de cupru
crescut n esutul hepatic i imposibilitatea de a ncorpora cuprul marcat (64Cu) n ceruloplasmin.
Totui, ultimul test nu poate diferenia purttorii asimptomatici de indivizii afectai.
Msurarea creterii cupruriei dup administrarea de D-penicilamin nu s-a dovedit un test
mai sensibil decat msurarea cupruriei din urina pe 24 ore. Aminoaciduria persistent este
prezent la majoritatea pacienilor (dar nu la toi) reflectand afectarea tubular renal.
Testele hepatice sunt anormale; unii pacieni sunt icterici i alte semne ale afectrii hepatice
pot s apar mai tarziu n evoluia bolii. La aceti pacieni amoniemia este crescut iar
simptomatologia se agraveaz n cazul creterii coninutului proteic al dietei. Ciroza nu este
ntotdeauna evident la biopsie (unii noduli de regenerare sunt mari iar proba de biopsie poate fi

2
recoltat din unul din aceti noduli). Pe de alt parte, la copii, diagnosticul poate fi stabilit n
momentul n care se face biopsia hepatic pentru evaluarea cirozei.
Aa cum s-a menionat anterior, testul genetic nu poate fi practicat pentru diagnostic datorit
multiplelor mutaii care pot produce boala, dar dac mutaia a fost detectat ntr-o familie se poate
cuta aceeai mutaie i la ali membrii ai familiei.
S-a stabilit c depunerile de cupru la nivelul ficatului constituie modificarea iniial; n timp
apare ciroza, deci, aa cum s-a menionat anterior, stadiul hepatic al bolii precede afectarea
neurologic.
CT-ul cranian este anormal chiar i n stadiul hepatic i este invariabil modificat cand
survine afectarea neurologic. Deseori ventriculii laterali sunt uor mrii, iar anurile cerebrale i
cerebelare sunt largi, trunchiul cerebral apare micorat (atrofic?) i partea posterioar a nucleului
lenticular, nucleului rou i nucleului dinat devine hipodens. Dup tratament aceste modificri
radiologice se estompeaz.
IRM este mai sensibil decat CT n evidenierea modificrilor structurale, n special a celor
din materia alb subcortical, mezencefal, punte i cerebel. Survey i colaboratorii au gsit c
puntea este modificat mai frecvent, evideniindu-se o modificare simetric a semnalului n T2 sub
form laminar; exista de asemenea un hipersemnal T1 la nivelul ganglionilor bazali, n special la
nivelul nucleului palidal. Modificrile de semnal se gsesc aproape ntotdeauna la nivelul
claustrumului i n mezencefal (pars compacta a substanei negre), nucleul dinat cerebelar, punte i
talamus.

Morfopatologie. Se modific n cursul evoluiei bolii. n mod excepional, n formele cu


evoluie rapid i fatal, exist caviti la nivelul nucleilor lenticulari (putamen i globul palid), aa
cum a descris Wilson n cazul original. n formele cu evoluie mai cronic exist numai o atrofie i
o coloraie maronie a acestor structuri. De obicei se observ o distrucie a celulelor nervoase i un
oarecare grad de degenerare a fibrelor mielinizate n nucleii lenticulari, substana neagr i nucleii
dinai. n unele cazuri se observ o degenerare mielinic subcortical. Mai evident este hiperplazia
protoplasmic a astrocitelor (celule tip Alzheimer II) n cortexul cerebral, ganglionii bazali, nucleii
trunchiului cerebral i cerebel, modificare care apare foarte probabil ca o reacie la afectarea
hepatic i hiperamoniemie.

Tratament. Ideal este ca tratamentul s fie debutat naintea apariiei primelor semne
neurologice, caz n care afectarea neurologic ar putea fi prevenit o lung perioad de timp.
Tratamentul const n:
- reducerea cuprului alimentar la < 1mg/zi, lucru care poate fi realizat prin eliminarea din
alimentaie a alimentelor bogate n cupru (ficat, cacao, ciocolat, nuci, ciuperci, molute,
etc.)
- administrarea de ageni chelatori de cupru D-penicilamina (1 - 3 g/zi) per os, n mai multe
prize. Efecte secundare (rash, artralgii, febr, leucopenie), apar la 20% dintre pacieni i
necesit reducerea temporar a dozelor sau asocierea de Prednison. Reinstituirea
tratamentului ar trebui ncercat utilizand doze mai mici (250 mg/zi)m cu creterea lent
progresiv.
- n cazul n care sensibilitatea se menine sau pacientul face reacii severe de tipul
sindromului lupus-like sau un sindrom nefrotic, tratamentul se ntrerupe i se nlocuiete cu
ali ageni chelatori: trietilen tetramina (trientene) sau tetramolibdat de amoniu.
- Zincul, care blocheaz absorbia intestinal a cuprului, poate fi i el utilizat, dar singur nu
este eficient. Se administreaz sub form de acetat de zinc, 100 - 150 mg/zi n 3 sau 4 prize,
cu cel puin 1 or nainte de mas. Tratamentul se continu ntreaga via.
- se poate asocia Pyridoxina 25 mg/zi pentru prevenirea anemiei
Unele femei au raportat o oarecare ameliorare a simptomatologiei neurologice n cursul
sarcinii, dei nu exist modificri evidente ale metabolismului cuprului n aceast perioad.

3
La majoritatea pacienilor semnele neurologice se amelioreaz ca rspuns la tratamentele
care reduc cuprul. Inelul Kayser-Fleischer dispare i testele hepatice pot reveni la normal, dei
anomaliile metabolismului cuprului rman neschimbate. n cazurile moderate, severe, i n cazurile
avansate, ameliorarea clinic poate s nu apar timp de cateva luni n ciuda dozelor maxime de D-
penicilamin, i este important ca n acest timp s nu se ntrerup tratamentul.
Se tie c instituirea tratamentului cu D-penicilamin poate induce o agravare brutal a
manifestrilor neurologice. Mai mult, la unii dintre aceti pacieni funciile pierdute nu au fost
niciodat recuperate. Se presupune c aceast agravare apare datorit mobilizrii rapide a cuprului
din ficat i redistribuirii lui la nivelul creierului. Introducerea lent a D-penicilaminei poate evita
aceste complicaii. Asocierea zincului sau a unuia din noii ageni menionai anterior ar trebui
realizat de ndat ce deteriorarea neurologic devine evident. La unii pacieni care au prezentat
crize acestea au aprut la scurt timp dup debutul tratamentului.
Muli pacieni cu boala Wilson cu afectare grav a ficatului au fost supui transplantului
hepatic, care a permis eliminarea defectului metabolic. Gradul de recuperare neurologic a fost
variabil; la unii a fost remarcabil i durabil, confirmand faptul c defectul hepatic este primar i c
creierul este afectat secundar. n mod normal indicaia de transplant se pune n cazul afectrii
hepatice severe i progresive, dar la unii pacieni, cu deteriorare neurologic important i cu
afectare moderat a ficatului, acesta a fost utilizat cu succes.
Un aspect important al tratamentului este realizarea unui secreening pentru depistarea
rudelor cu anomalii ale cuprului seric i ceruloplasminei; n cazul n care o rud este depistat cu
aceste anomalii, se administreaz D-penicilamina pe timp nelimitat pentru a evita afectarea
neurologic.

Deficitul ereditar de ceruloplasmin. Este o boal rar, destul de asemntoare bolii


Wilson, care apare la pacienii cu deficit ereditar de ceruloplasmin. Transmiterea este recesiv. Nu
este vorba pur i simplu despre o form heterozigot a bolii Wilson, anomalia genetic fiind diferit.
Ciroza i inelul Kayser-Fleischer nu sunt caracteristice bolii, iar semnele extrapiramidale pot
s apar sau nu. n schimb, diabetul apare n mod obinuit.
La nivelul creierului i ficatului depozitele sunt constituite mai degrab din fier decat din
cupru. Cateva cazuri care au fost bine studiate, n principal japonezi, prezentau n special o ataxie.
A fost rareori notat i o uoar mielopatie progresiv care simula degenerescena combinat
datorat deficitului de vitamin B12, i care a fost asociat recent cu un nivel sczut al cuprului
seric.

Boala Hallervorden-Spatz. Este cunoscut i ca degenerescen pigmentar a globului


palid, substanei negre i nucleului rou. Transmiterea este autosomal recesiv, i se datoreaz, n
toate cazurile clasice unui defect al genei care encodeaz pentru pantotenat kinaza 2 (PANK 2).
Debutul simptomatologiei este n copilria tardiv sau n adolescena timpurie, i progreseaz lent
timp de 10 ani sau mai mult. Semnele iniiale sunt extrem de variabile dar sunt predominant
motorii, atat corticospinale (spasticitate, hiperreflexie, semn Babinski) i cat i extrapiramidale
(rigiditate, distonie i coreo-atetoz). n general se asociaz i deteriorare intelectual. n unele
cazuri s-au descris ataxie i mioclonii. Spasticitatea i rigiditatea sunt mai evidente la nivelul
membrelor inferioare, dar n unele cazuri debuteaz la nivelul musculaturii bulbare, afectand
vorbirea i deglutiia, aa cum se ntampl n boala Wilson. Noi am observat pacieni care timp de
mai muli ani au prezentat numai distonie la nivelul limbii, blefarospasm sau contractura spatelui.
Nu este clar relaia dintre aceast form limitat i sindromul complet. Eventual, pacientul devine
aproape mut, incapabil s mearg sau s i utilizeze braele. Atrofia optic a fost menionat n
cateva cazuri. Hayflick a gsit mutaia genei PANK 2 numai la o treime dintre pacieni, i aceasta
era diferit de cea din tipul clasic. Mai mult, celelalte forme nu prezint modificrile IRM descrise
n forma clasic.
Diminuarea nivelului de PANK 2 contribuie la stabilirea diagnosticului, dar testul este
disponibil numai n laboratoarele de cercetare. Depozitele caracteristice de fier din ganglionii bazali

4
nu au fost asociate cu tulburri ale nivelului seric al fierului i nici cu anomalii ale metabolismului
fierului. Exist totui o hipercaptare a fierului radioactiv n ganglionii bazali dup injectarea
intravenoas a citratului de fier marcat radioactiv.
CT cranian evideniaz zone hipodense n nucleii lenticulari, asemntoare celor din
degenerescena hepatolenticular, deficitului de sulfit oxidaz, acidemiei glutarice i bolii Leigh. Cu
toate acestea, leziuni hiperdense au fost descrise la unul din cazurile cu boala confirmat la
autopsie.
Modificrile IRM sunt importante. n T2 globul palid apare negru intens, cu o mic zon
alb n partea medial (semnul ochilor de tigru).
Morfopatologia este mai caracteristic. Exist o pigmentare maronie intens a globului
palid, substanei negre (n special partea anteromedial) i a nucleului rou. Depozite granulare mari
i amorfe de fier amestecate cu calciu cptuesc pereii vaselor sanguine mici sau se gsesc libere n
esut. O pierdere a neuronilor i a fibrelor nervoase apare n cea mai mare parte a zonelor afectate.
O alt caracteristic este prezena unor fragmente de axon tumefiate, asemntoare celor din
distrofia neuroaxonal; din aceast cauz, unii neuropatologi consider boala Hallervorden Spatz ca
fiind o form juvenil de distrofie neuroaxonal. n distrofia neuroaxonal depozitele de fier sunt
mai puin evidente. Semnificaia depozitelor de fier este dificil de interpretat. ntro anumit msur
exist o cretere a fierului n ganglionii bazali i n alte boli degenerative. De exemplu, n boala
Parkinson i n degenerescena striato-nigric depunerile de fier sunt de 2 - 3 ori mai mari decat
normal, probabil ca urmare a degenerrii acelor esuturi cunoscute a fi bogate n fier.
Nu se cunoate nici un tratament eficient. Unii dintre pacieni rspund temporar la L-Dopa,
dar efectele sunt slabe. Utilizarea chelatorilor de fier nu a dat rezultate.

Diagnosticul diferenial al bolii Wilson i al bolii Hallervorden Spatz.


1. Diskinezia tardiv
2. Formele limitate de distonie
3. Boala Parkinson forma adult i juvenil
4. Distonia tip Segawa sensibil la L-Dopa
5. Formele precoce de coree Huntington forma rigid
6. Status demielinatus
7. Boala Fahr
8. Boala corpusculilor Lafora
9. Encefalomielopatia necrozant subacut Leigh
10. Scleroza multipl
11. Degenerescena dento-rubro-palido-luysian
12. Lipofuscinoza ceroid
13. Boala poliglucosanului
14. Alte afeciuni biochimice rare
n familiile cu coree Huntington, copiii i unii aduli pot prezenta o form predominant
rigid-parkinsonian (formaWesthpal). Aproximativ 5% din totalul cazurilor de coree Huntington
sunt reprezentate de aceast form juvenil. Mai degrab decat o afectare a micrilor, aceast
form este marcat de o deteriorare intelectual lent, tulburri de vorbire (vorbire neclar), mers cu
pai mici i hipertonia n flexie a membrelor i trunchiului. Cu toate acestea, coreoatetoza apare n
cele din urm n toate cazurile. Micrile oculare sunt complete exceptand privirea vertical. Boala
este inexorabil progresiv i n cele din urm pacientul devine mut i prezint o imobilitate rigid,
cu gura ncletat, membrele flectate, inclusiv degetele de la maini, posturi distonice.
Paralizia supranuclear progresiv poate s nu prezinte pentru o perioad de timp
considerabil paralizia de verticalitate a privirii care este caracteristic pentru aceast afeciune. n
aceste condiii principalele caracteristici sunt rigiditatea axial, extensia distonic a gatului i o
oarecare rigiditate i distonie a membrelor.
Paralizia agitans juvenil a fost descris de Ramsay Hunt n 1917. Descrierea este
asemntoare bolii Parkinson a adultului. Evoluia a fost lent progresiv. Examinarea postmortem a

5
artat o atrofie a nucleilor lenticulari i o distrucie a celulelor mari din palid, iar ntrun alt caz i din
substana neagr. Aceste cazuri sunt probabil nrudite cu distonia-parkinsonian cu debut timpuriu
sensibil la L-Dopa sau cu cea care deriv din grupul de mutaii ale genei Parkin.
n cazuri izolate cu debut tardiv ale bolii corpusculilor Lafora putem ntalni rigiditate,
akinezie i tremor, dar de obicei tabloul clinic este dominat de mioclonii, crize epileptice i
demen.
Rareori, boala Leigh (afeciune mitocondrial) produce o rigiditate extrapiramidal care
evolueaz din copilria tardiv sau n adolescen, cu aspect CT cavitar la nivelul putamenului.

Sindromul distonic, coreic generalizat i atetozic


Diferenele dintre distonie i coreoatetoz nu sunt fundamentale. La pacienii cu atetoz i
distonie se pot asocia hiper- sau hipotonia.
Anumite boli metabolice ereditare, toate dintre ele rare, se manifest prin aceste sindroame
distonice, coreice, atetozice.

Sindromul Lesch-Nyhan i hiperuricemia. Este o boal metabolic ereditar rar cu


transmitere recesiv legat de X. Se caracterizeaz prin uricemie n asociaie cu spasticitate i
coreoatetoz n copilria timpurie. Esenial este coreoatetoza cu automutilare i hiperuricemia.
Copiii afectai par normali la natere i dezvoltarea este normal pan la 3 - 6 luni. ntarzierea n
dezvoltare se manifest iniial cu o hipotonie care ulterior devine hipertonie. De asemenea,
pacientul ncepe s prezinte tulburri de comportament cu agresivitate i aciuni compulsive.
Automutilri necontrolate, n special ale buzelor, apar timpuriu (n al doilea sau al treilea an), iar
spasticitatea, coreoatetoza i tremorul apar mai tarziu. Cea mai mare parte a copiilor nva s
mearg. Vorbirea este ntarziat, i odat nvat este dizartric i rmane astfel de-a lungul vieii.
Retardul mental este moderat - sever. La pacienii cu varste peste 10 ani apar tofi gutoi la nivelul
urechilor i exist un risc crescut de nefropatie gutoas. Acidul uric seric este ntre 7 - 10 mg/dl.
Un deficit de hipoxantin-guanin-fosforibozil transferaz (HPRT) a fost gsit n cazurile
tipice de boal. Gena pentru HPRT se gsete pe cromozomul X (Xq26-q27), iar diagnosticul de
certitudine la brbaii afectai i la purttori se stabilete cu ajutorul testului ADN. Ca rezultat al
acestui deficit, hipoxantina este fie excretat, fie catabolizat n xantin sau acid uric. n ce fel
aceast anomalie afecteaz SNC nu este clar.
Diagnostic diferenial :
- retardul mental nespecific
- autism cu auto-mutilare
- atetoza post traumatism la natere
- encefalopatia cu boal renal cronic
- a fost raportat o familie cu ataxie spinocerebelar cu hiperuricemie i surditate i alta cu
autism, retard mental i hiperuricemie, i la nici una din aceste familii nu s-a decelat
defectul genetic caracteristic bolii Lesch-Nyhan
- boli ale metabolismului purinelor i pirimidinelor, unele dintre ele cu hiperuricemie, cu un
sindrom neurologic asemntor celui din boala Lesch-Nyhan

Tratament. Se administreaz inhibitori de xantin oxidaz - allopurinol, cu blocarea


ultimelor etape ale sintezei de acid uric, reducand acidul uric n boala Lesch-Nyhan, i prevenind
nefropatia uricozuric, dar se pare c nu influeneaz manifestrile neurologice.
Administrarea de guanozin 5 monofosfat i de inozin 5 monofosfat (ambele sunt deficitare
n boala Lesch-Nyhan) nu au avut efect. Un succes tranzitor a fost obinut prin administrarea de 5-
hidroxitriptofan n combinaie cu L-Dopa. Fluphenazina (Prolixin) poate suprima auto-mutilarea
dup ce Haloperidolul nu a avut efect n acest caz.

Calcificri ale vaselor din ganglionii bazali i cerebel (hipoparatiroidism i sindromul


Fahr). Oxidarea fierului i calcificrile la nivelul vaselor din ganglionii bazali apar ntr-o form

6
uoar la muli pacieni varstnici (i la alte mamifere) care nu au manifestri clinice. Utilizarea la
scar larg a CT-ului i IRM-ului a evideniat aceste modificri cu o frecven crescut. De obicei se
consider un fenomen de mbtranire fr semnificaie clinic. Cand aceste modificri apar timpuriu
n cursul vieii i sunt atat de importante ncat pot fi vzute pe scanrile simple de craniu trebuie
considerate anormale.
Muli autori au acordat atenie unei forme de calcificare la nivelul ganglionilor bazali i
cerebelului n care predomin rigiditatea i coreoatetoza. Tabloul clinic poate lua forma unui
sindrom parkinsonian sau a unei atetoze bilaterale. Unii pacieni prezentau retard mental.
n hipoparatiroidism (ereditar sau dobandit) i n pseudohipoparatiroidism (o boal familial
rar caracterizat prin simptome i semne de hipoparatiroidism asociate cu anomalii scheletale i de
dezvoltare), scderea calciului ionic seric induce nu numai tetanie i crize, dar uneori i
coreoatetoz. Acest ultim simptom se datoreaz probabil calcificrilor ganglionilor bazali care apar
la aproximativ jumtate din pacieni. n unele cazuri se ntalnesc i semne de afectare cerebelar.
Sly i colaboratorii au descris apariia familial a calcificrilor n nucleul caudat, lenticular,
n talamus i materia alb a lobului frontal n asociaie cu osteoporoza ("oase de marmur") i
acidoza tubular renal. Clinic: multiple paralizii de nervi cranieni inclusiv atrofie optic,
ntarziere n dezvoltarea psihomotorie i a achiziiilor dar fr semne extrapiramidale. Paraliziile
de nervi cranieni, care se datoreaz compresiei osoase n gaura neural, au fost mult mai puin
severe decat n formele letale de osteopetrosis. Modul de transmitere este autosomal recesiv, iar
defectul de baz este o deficien a anhidrazei carbonice II n hematii (red blood corpuscles ?) i
probabil n rinichi i creier.

Alte boli metabolice asociate cu coreoatetoz i distonie. n mod excepional,


lipofuscinoza-ceroid de tip Kufs, gangliozidoza GM1, leucodistrofia metacromatic cu debut
tardiv, boala Niemann-Pick (tip C), boala Hallervorden-Spatz i boala Wilson pot prezenta un
sindrom n care distonia i atetoza sunt predominante. De obicei exist i alte simptome asociate,
deci diagnosticul corect este de multe ori nesigur.
Acidemia glutaric (tip I) este o alt boal metabolic rar, n care coreoatetoza i distonia
sunt asociate cu acidemie intermitent. n unele cazuri se asociaz i ataxia micrilor i un grad
variabil de retardare intelectual. n urin se gsete acid glutaric i metaboliii si 3 hidroxi-glutarat
i glutamat. Defectul se gsete la nivelul glutaryl CoA dehidrogenazei, care a fost gsit n
leucocite, hepatocite i fibroblati. Morfopatologic distrucia neuronilor n caudat, putamen i
globul palid, cu glioz. Substana alb are aspect spongios.
Copiii cu acidemie glutaric prezint deseori episoade brute de acidoz, com i flascitate.
Pe IRM se remarc modificri de semnal corespunztoare necrozei celulelor nervoase din ganglionii
bazali. Aceste crize pot fi prevenite i copiii se pot dezvolta normal dac diagnosticul se stabilete
naintea apariiei semnelor neurologice i se instituie o diet cu coninut sczut de proteine, n
special triptofan i lisin.
Afeciunile extrapiramidale dobandite sunt mult mai frecvente decat cele ereditare. Un
prototip de atetoz este considerat atetoza postencefalopatie hipoxic la natere care conduce la
aspectul marmorat ("tat marbr") al ganglionilor bazali. Aceasta st la baza atetozei bilaterale care,
de obicei, devine manifest numai dup primul an de via i persist dup aceea. Alte cauze de
atetoz bilateral : incompatibiliatea Rh i a sistemului ABO care induc eritroblastoz fetal i
kernicterus, care debuteaz aproximativ n aceeai perioad, dar care se caracterizeaz prin icter
neonatal prelungit, surditate i paralizia verticalitii privirii. Acelai lucru este valabil i pentru
sindromul Crigler-Najjar, form de hiperbilirubinemie ereditar n care kernicterus (cu ataxie i
atetoz) poate, rareori, s apar tarziu n copilrie sau n adolescen, defectul fiind la nivelul
conjugrii glucuronid-bilirubinei. n viaa adult coreea poate constitui simptomul inaugural al
sindromului anticorpilor antifosfolipidici.
Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu alte boli rare care sunt considerate degenerescene
heredofamiliale : - distonia de torsiune

7
- distonia familial cu unele elemente de boal
Parkinson care sunt extrem de sensibile la L-
Dopa
- sindromul coree-acantocitoz (pag 913)
- coreea Huntington
- neuroacantocitoza
- calcificrile familiale ale ganglionilor bazali
- boala Hallervorden-Spatz
- coreea acantocitic
- atrofia dento-rubro-talamic

SINDROAME DE HEMIPLEGIE BILATERAL, ORBIRE CORTICAL I ALTE


MANIFESTRI DE DECEREBRARE (LEUCODISTROFIILE)

Aici sunt incluse manifestrile ce caracterizeaz afeciunile substanei albe (leucodistrofiile),


dintre care unele sunt cu siguran de natur metabolic iar altele au origine necunoscut. Termenii
de metacromatic, sudanofilic, ortocromatic, se refer la produii de degenerare ai mielinei, la
caracteristicile produilor de degenerare ai mielinei i la aspectele caracteristice ale substanei albe
(sau lipsa acestora) n anumite leucodistrofii. Aa cum s-a menionat anterior, toate acestea difer de
afeciunile substanei cenuii (polidistrofii), care au un mod diferit de prezentare crize epileptice,
mioclonii, coree, coreoatetoz i tremor. n schimb, recunoaterea ntregului grup al
leucodistrofiilor se bazeaz pe simptomele i semnele care pot fi atribuite afectrii tracturilor
(corticospinal, corticobulbar, peduncular cerebelar, senzitive i a fasciculului longitudinal medial) i
a cilor vizuale (nervul optic, calea optic, geniculocalcarin) i raritatea sau absena crizelor
epileptice, miocloniilor i anomaliilor EEG de tip varf-und. n stadiile tardive ale bolii
diferenierea nu este uor de fcut.
Sindromul spasticitii i rigiditii progresive cu dizartrie spastic i paralizie
pseudobulbar pune alte dificulti de diagnostic. Primul impuls este de a considera c este vorba
despre o afeciune corticospinal, n special dac ROT sunt vii, dar frecvent reflexele plantare sunt
n flexie i reflexele faciale nu sunt intense. n plus, pot s apar posturi neobinuite i o rigiditate
mai plastic, ca n afeciunile extrapiramidale. n plus, combinaia dintre ROT diminuate sau
absente i semnul Babinski (leziune corticospinal + leziune a nervilor periferici) este caracteristic
leucoencefalopatiei metacromatice, adrenomieloneuropatiei sau degenerescenei combinate
subacute (deficit de vitamin B12). Asemenea combinaii, cu lentoare ideatorie i demen,
caracterizeaz formele uoare i tardive de leucodistrofie metacromatic.
Leucodistrofia cu debut aparent tardiv trebuie difereniat de scleroza multipl cerebral. n
caz de debut timpuriu, n care mielina nu este nc bine format, tulburarea metabolic poate duce la
hipomielinizare (ex. boala Pelizaeus-Merzbacher) ; prin contrast, n cazurile care debuteaz n
adolescen sau n viaa adult procesul este de distrucie a mielinei deja formate. n identificarea
bolilor metabolice ale mielinei, un rol important l au relativa simetrie i caracterul progresiv al
semnelor clinice, apariia precoce a tulburrilor cognitive (care nu caracterizeaz scleroza multipl),
i degenerarea masiv i simetric a substanei albe cerebrale (spre deosebire de leziunile multiple i
adesea asimetrice din bolile demielinizante). n funcie de varsta pacientului, n special la tineri,
trebuie fcut diagnosticul diferenial cu o boal vascular rar numit CADASIL ; la varstnici se
face diagnosticul diferenial cu infarctele subcorticale multiple din boala Binswanger i cu rarefacia
ubiquitar a regiunilor periventriculare. Mai puin dificil este diferenierea de gliomatoza
cerebral, limfomul cerebral i leucoencefalopatia multifocal progresiv, toate afectand structurile
cerebrale profunde sau substana alb.

8
Adrenoleucodistrofia (ALD. Leucodistrofie sudanofilic cu bronzarea tegumentelor i
atrofie adrenal)

Aceast combinaie de leucodistrofie i boala Addison, inclus iniial n boala Schilder, este
privit acum ca o encefalopatie metabolic independent. Transmiterea este recesiv legat de
cromozomul X, incidena 1 la 20000 nou nscui de sex masculin. Defectul de baz deficit de
oxidare peroxizomal a acizilor grai cu lan foarte lung de carbon (VLFCAs), conducand la
acumularea lor n creier i glandele adrenale). Proteina membranar deficitar, codat de gena
localizat la nivelul X28, este un transportor membranar peroxizomal (ABCD1). Gena este
localizat aproape de gena pentru vederea n culori. n ALD X-linkat tipic VLFCAs nu pot fi
metabolizai, dar surprinztor, boala nu este produs de un deficit enzimatic. Clasificarea modern
ncadreaz aceast boal n afeciunile peroxizomale, organite subcelulare care conin numeroase
enzime, ca i boala Zellweger i boala Refsum.
Debutul este de obicei ntre 4 i 8 ani, uneori mai tarziu. Numai barbaii prezint sindromul
complet (femeile purttoare pot dezvolta o mielopatie particular). Primele semne pot fi cele de
afectare adrenal sau de afectare cerebral.
Severitatea bolii este variabil.
Griffin i colaboratorii au descris o form spinal-neuropatic a bolii (adrenomielopatie,
AMN). n cazurile descrise de ei au fost prezente semne de insuficien adrenal din copilrie dar
numai n decada a 3-a de via a aprut parapareza spastic progresiv i o polineuropatie uoar.
Spasticitatea poate fi asimetric, iar mersul poate avea o component ataxic. Aceast form
neurologic uoar, fr insuficien adrenal, poate fi i forma de prezentare la femeile purttoare.
Ca i ALD, AMN are o transmitere X-linkat. Totui, noi am ntalnit o familie cu
adrenomieloneuropatie n care erau afectai atat femeile cat i brbaii, pattern-ul sugerand o
transmitere autosomal dominant. VLCFAs sunt uor crescui la indivizii afectai, i nu exist
semne de implicare cerebral.
Moser i colaboratorii au utilizat criterii biochimice i clinice pentru a identifica urmtoarele
subtipuri de ALD:
1. Degenerare progresiv a materiei albe cerebrale la brbaii tineri, deseori cu orbire
cortical tipul clasic, apare n jumtate din cazuri
2. O form intermediar juvenil sau la adulii tineri de sex masculin cu afectare cerebral
i spinal (5% din cazuri)
3. O degenerare progresiv a tracturilor spinale la brbaii tineri (25% din cazuri)
4. O paraparez spastic cronic uoar, neprogresiv, la femeile heterozigote purttoare
(10% din cazuri)
5. Cazuri familiale de boal Addison fr afectare neurologic, la brbai (10% din cazuri)
6. Posibil, la copiii de sex masculin, o form debutat la natere (boala Zellweger)

Alte forme descrise:


- sindrom spinocerebelar familial
- caz sporadic de adrenoleucodistrofie care se prezenta ca o atrofie olivopontocerebelar

Femei heterozigote. Se pare c manifestrile neurologice apar la aproximativ 50% din


femeile purttoare, dar datele nu coincid cu cele nregistrate de noi (n care procentul a fost mai
mic). O paraparez spastic debuteaz tardiv (n decada a treia sau a patra) i are evoluie
progresiv lent, dar au fost raportate i cazuri cu debut brusc. Aa cum s-a menionat, principalul
diagnostic diferenial se face cu scleroza multipl, mai ales c 20% din heterozigoi au modificri
ale substanei albe la IRM. Manifestrile adrenale sunt rare i extrem de subtile.
Morfopatologic, la cazurile clasice, apare o degenerare masiv a mielinei, deseori asimetric
n diferite pri ale creierului, trunchiului cerebral, nervilor optici i uneori mduvei spinrii.
Produii de degradare ai mielinei (sudanofil pozitivi) sunt vizibili n macrofagele leziunilor recente
demielinizare sudanofilic. Se asociaz o glioz astrocitic extins. Axonii sunt afectai, dar ntr-o

9
msur mai mic. Cortexul glandelor adrenale este atrofic, iar celulele i histiocitele invadatoare
conin un material lipidic anormal. Testele au artat o fibroz interstiial marcat i atrofia tubilor
seminiferi. Microscopie electronic: macrofagele creierului i adrenale i celulele Leydig ale
testiculelor conin incluziuni citoplasmatice lamelare caracteristice.

Diagostic de laborator. Specific excesul de VLCFAs; sunt valoroase n special 3


msurtori:
- nivelul absolut al acidului hexacosanoic (C26)
- raportul dintre acidul hexacosanoic i tetracosanoic (C26:C24)
- raportul dintre acidul hexacosanoic i docosanoic (C26:C22)
Acestea se msoar n plasm, eritrocite, leucocite sau culturi de fibroblati, reflectand
defectul biochimic de baz din aceast boal, n special defectul de oxidare al acizilor grai la
nivelul peroxizomilor. Dac se face testarea fibroblatilor din piele i plasm, 93% dintre femeile
purttoare vor prezenta anomalii ale VLCFAs. IRM cerebral este anormal la majoritatea pacienilor
cu simptome cerebrale i ntr-o proporie mai mic i la alii.
Alte teste de laborator:
- nivel seric sczut de Na i Cl i nivel seric crescut de K reflectand atrofia glandelor
adrenale
- reducerea excreiei de corticosteroizi
- nivel seric sczut de cortizol
- absena creterii 17-hidroxisteroizilor dup stimulare cu ACTH
- proteinorahia poate fi crescut

Tratament. Tratamentele cu substituente adrenale prelungesc viaa i uneori produc i o


remisie parial a manifestrilor neurologice. Se presupune c o diet bogat n acizi grai
monosaturai i srac n acizi grai cu lan lung de carbon ncetinete evoluia bolii dac este
nceput naintea varstei de 6 ani. Transplantul de mduv osoas a fost singurul tratament care a
stabilizat boala i a ameliorat ntro oarecare msur aspectul IRM.

Leucodistrofia metacromatic juvenil i adult (MLD)


A fost descris deja anterior. Poate debuta la orice varst. Forma juvenil poate debuta ntre
4 i 12 ani, iar forma adult de la jumtatea adolescenei pan n decada a aptea. n aproape toate
cazurile cu debut la varsta adult tabloul clinic era constituit din: deteriorare intelectual lent sau
anomalii de comportament, urmate de parez, hiperreflexie, semn Babinski i redoare, mers cu pai
mici, cu sau fr polineuropatie. Fr manifestrile neurologice, boala poate fi uor considerat o
afeciune psihiatric. n aproximativ 3 5 ani de evoluie se poate observa o pierdere a vederii i
vorbirii, apoi a auzului, i n final o stare de decerebrare.
n unele cazuri este imposibil de difereniat o afeciune a substanei albe de boala Pelizaeus-
Merzbacher i Cockayne.

Leucodistrofia ortocromatic. Aceasta se refer la un grup heterogen de boli, denumite i


leucodistrofii nonmetacromatice, n care nu a fost identificat nici un defect enzimatic i nici o
modificare de culoare sau degenerare a substanei albe cerebrale. Majoritatea cazurilor sunt
sporadice. O form este asociat cu ataxie cerebelar i demen. Alte cazuri descrise la aduli
prezentau epilepsie asociat cu demen de tip frontal. Nu se evideniaz modificri IRM, nici chiar
n secvenele mai sensibile (FLAIR).

Xantomatoza cerebrotendinoas. Transmitere probabil autosomal recesiv. Debuteaz, de


obicei, la copilul mare, cu cataract i xantoame ale tecilor tendoanelor i plmanilor. n evoluie,
dificultile de nvare, tulburri ale memoriei de lung i scurt durat, deficitele de atenie i
percepie spaial (manifestri neurologice precoce) duc la demen, mers ataxic sau spastico-ataxic,
dizartrie i disfagie, polineuropatie. n stadiile finale (dup 5 15 ani), pacientul ajunge imobilizat

10
la pat i neajutorat. Decesul survine la varsta de 20 30 ani. n alte cazuri evoluia este mult mai
benign. Morfopatologic mase de cristale de colesterol n trunchiul cerebral, cerebel i uneori n
maduva spinrii, cu distrugerea simetric a mielinei n zonele afectate. Leziunile sunt vizibile la
examinarea CT i IRM.
Defectul de baz este n sinteza acizilor biliari primari, ducand la o producie crescut de
colesterol i colestanol hepatic, care se acumuleaz n creier i tendoane. Nivelul seric de colesterol
este normal n majoritatea cazurilor, dar uneori poate ajunge la 450 mg/dl. Xantoamele din tendoane
conin colesterol, din care 4 9 % este colestanol (dihidrocolesterol), conform studiilor lui Moser.
Nivelul de colestanol este crescut n ser i n celulele roii. Acelai nivel crescut se gsete i la
heterozigoi.
Tratament. ntr-un studiu realizat de Berginer, administrarea de 750 mg/zi de acid
chenodeoxicolic, a ameliorat semnele corticospinale, cerebelare i demena. Ideal ar fi ca
tratamentul s debuteze naintea apariiei semnelor neurologice.

STROKE-URILE N ASOCIERE CU BOLILE EREDITARE METABOLICE

Stroke aprut la copii sau aduli tineri:


- tulburri de coagulare ex. deficit de proteina C
- alte tulburri metabolice, inclusiv MELAS (boal mitocondrial)
- 3 boli metabolice sunt mai frecvente: - homocisteinuria
- boala Fabry
- deficiena de sulfat oxidaz
- altele mai puin frecvente: - boala Tangier
- hipercolesterolemia familial
- CADASIL microvasculopatie determinat genetic

Homocysteinuria. Aminoacidurie cu transmitere autosomal recesiv care simuleaz


sindromul Marfan. Aspect - constituie hipostenic, nali, membre lungi, uneori scolioz i
arahnodactilie, musculatur slab dezvoltat, membre inferioare strambe, picior arcuit (bolta nalt),
cifoz; pr blond, subire, fragil; eritroz facial, livedo reticularis; poate s apar o luxaie (de
obicei inferioar) a unuia sau a ambelor cristaline, dand o impresie de tremor al irisului
(iridodenesis). Singura anomalie neurologic este retardarea intelectual, de obicei uoar, care
difereniaz acest sindrom de sindromul Marfan, n care intelectul este intact.
Modificrile vaselor sanguine ngroarea i fibrozarea coronarelor, a arterelor cerebrale i
renale apar tardiv. A fost remarcat o anomalie a plachetelor care favorizeaz formarea de trombi
i tromboza arterelor cerebrale. Unii pacieni au decedat la varsta adolescenei datorit ocluziei
arterelor coronare, i leziunile miocardice pot constitui surse de emboli care migreaz n arterele
cerebrale.
Homocysteina este crescut n sange, LCR i urin. Aceasta se datoreaz unui deficit
motenit de cystathionin sintetaz care duce la formarea unei cystationine inadecvate (substan
esenial pentru multe esuturi, inclusiv creier, ceea ce poate explica retardul mental). i nivelul
plasmatic al metioninei este ridicat. Infarctele cerebrale sunt n mod evident legate de ocluziile
arteriale trombotice i embolice. O diet cu coninut sczut n metionin i administrarea de doze
mari de piridoxin (50 500 mg) o coenzim a sintezei cystathioninei, reduc excreia de
homocistein. n cazul apariiei leziunilor vasculare se presupune c tratamentul anticoagulant
previne ocluziile ulterioare.
Homocysteinuria poate fi i expresia deficitului de 5,10 metilen tetrathidrofolat reductaz.
Tabloul clinic const i n acest caz din leziuni cerebrovasculare multiple, demen, epilepsie i
polineuropatie. Se presupune c polineuropatia se datoreaz unui deficit concomitent de acid folic,
dar n unele cazuri se poate datora administrrii cronice de fenitoin.

11
Creteri mult mai uoare ale nivelului seric al homocysteinei sunt recunoscute acum ca fiind
un factor de risc pentru bolile coronare i stroke la indivizii care n rest sunt normali.

Boala Fabry (Boala Anderson-Fabry. Lipidoza distopic ereditar). Aceast boal,


cunoscut i ca angiokeratoma corporis diffusum, are transmitere recesiv X-linkat. Apare n
form complet la brbai i incomplet la femeile purttoare. Deficitul primar este al enzimei -
galactozidaza A, al crei rezultat este acumularea de trihexoside ceramida n :
- endoteliu, peritelial i n celulele musculaturii netede a vaselor
- tubii renali i celulele glomerulare
- alte viscere
- celulele nervoase din multe zone ale sistemului nervos
hipotalamus
nc. amigdalieni
substana neagr
nucleii reticulari i ali nuclei ai trunchiului cerebral
coarnele anterioare i intermediolaterale ale mduvei spinrii
ganglionii simpatici
ganglionii rdcinii dorsale
Boala devine manifest clinic n copilrie sau adolescen, cu dureri lancinante intermitente
i disestezii ale extremitilor. O caracteristic esenial a acestei dureri este evocarea lor prin febr,
ap cald i efort fizic. De obicei nu exist hipoestezie. n unele cazuri au fost raportate tulburri ale
sistemului nervos autonom. Dup muli ani, exist o afectare vascular difuz care determin
hipertensiune, afectare renal, cardiomegalie i ischemie miocardic. Infarctele trombotice cerebrale
apar la adulii tineri.
Angiokeratoamele caracteristice tind s fie mai proeminente periombilical i seamn cu
micile angioame care dispar uor la presiune.
Tratament. Exist enzime nlocuitoare ale celor deficitare care pot fi administrate sub form
de infuzie. Studii diferite au artat o ameliorare a funciei renale i a altor organe, dar numai unul a
demonstrat ameliorarea durerii neuropatice, i nici unul nu a demonstrat reducerea riscului de
stroke. Tratamentul prelungit este scump.

Deficitul de sulfit oxidaz (vezi pag 804). Stroke-ul apare ca o complicaie a acestei boli.
Un copil de 4,5 ani, care avea deficit n dezvoltare de la natere i prezenta crize epileptice i
opistotonus, a devenit hemiplegic. Un alt copil, considerat normal pan la varsta de 2 ani, a fost
internat pentru febr, convulsii, hemiplegie dreapt i afazie (hemiplegie infantil). Subluxaia de
cristalin a fost decelat mai tarziu. S-a gsit n sange un nivel crescut de sulfit, thio-sulfit i un
aminoacid anormal, S-sulfocystein. Se pare c un copil a reacionat pozitiv la o diet cu un
coninut sczut n acid amino-sulfuric.

MODIFICRI COMPORTAMENTALE I INTELECTUALE CA MANIFESTARE A


BOLILOR EREDITARE METABOLICE

Toate bolile metabolice ale copilului mare i adolescentului pot asocia ntro oarecare msur
tulburri de comportament, de gandire i reacii emoionale. De obicei, dac aceste manifestri
debuteaz tardiv n adolescen sau n viaa adult ele evolueaz mai lent decat cele aprute n
copilrie. Cele mai uor de detectat i mai evidente sunt tulburrile cognitive, reducerea capacitii
de nvare i de recuperare a informaiei, de calcul, de rezolvare a problemelor i de a executa
sarcini verbale. Cele mai jenante tulburri de comportament sunt impulsivitatea, pierderea
autocontrolului i comportamentul antisocial. Unele forme ale acestor tulburri sunt atribuite
sistemelor de integrare i sunt recunoscute ca deficite neurologice speciale, ca dezinhibiia,
amnezia, afazia, discalculia i dezorientarea perceptual vizual. Fiecare dintre aceste fenomene are
propria lui anatomie i demena conine combinaii variate ale acestor deficite.

12
Funciile intelectuale sunt puin dezvoltate n copilrie, deci este dificil de apreciat la aceast
varst. Dificultile n procesul de nvare i n achiziia funciilor de limbaj devin manifeste la
coal. Mai dificil de identificat sunt tulburrile de personalitate i comportament care trebuie
apreciate n funcie de standardele culturale ale comunitii din care face parte pacientul.
Toate bolile metabolice ereditare care debuteaz cu tulburri de comportament, fiind astfel
dificil de diagnosticat, vor determina mai devreme sau mai tarziu regresia funciilor cognitive i
intelectuale, fapt care nu se ntampl n schizofrenie, psihoza maniaco-depresiv sau n afeciunile
sociopate sau de caracter (aceasta nu nseamn c n encefalopatiile metabolice nu pot s apar
tulburrile de personalitate ele apar cu siguran). Deteriorarea cognitiv i intelectual poate fi
identificat pe baza tulburrilor de memorie, de gandire, dificulti n procesul de nvare i
pierderea abilitilor verbale i aritmetice, dintre care multe sunt msurabile prin teste de
inteligen. Apariia semnelor piramidale, a afaziei, apraxiei, ataxiei sau arreflexiei, ajut la
stabilirea diagnosticului.
Principalele boli caracterizate prin regresia funciilor cognitive asociate cu tulburri de
personalite i comportament:
1. Boala Wilson
2. Degenerescena pigmentar Hallervorden-Spatz
3. Epilepsia mioclonic Lafora-body
4. Lipofuscinoza-ceroid neuronal cu debut tardiv (forma Kufs)
5. Boala Gaucher juvenil i adult (tipul III)
6. Unele mucopolizaharidoze
7. Adrenoleucodistrofie
8. Leucodistrofie metacromatic
9. Gangliozidoza GM2 a adultului
10. Mucolipidoza I (sialidoza tip I)
11. Boli ale cuprului nonwilsoniene (deficiena ereditar de ceruloplasmin)

n fiecare dintre aceste boli, demena i tulburrile de personalitate se pot instala progresiv i
persist mai multe luni, chiar 1 an sau 2, naintea apariiei semnelor neurologice. Trebuie urmrit
cu atenie apariia primelor semne neurologice, care vor clarifica diagnosticul. Este prudent s
presupunem c n toate aceste boli, modificrile de personalitate i comportament coexist cu semne
neurologice subtile. Utilizarea neurolepticelor, prin producerea diskineziilor tardive, constituie un
obstacol major n aplicarea acestei reguli.
Diagnosticul diferenial include mai multe afeciuni ale dezvoltrii, n special autismul i
sindromul Rett.

FORME ADULTE ALE BOLILOR METABOLICE EREDITARE

Creterea preciziei testelor biochimice i citologice au scos la lumin un numr de boli


metabolice ereditare care erau considerate candva boli ale adultului datorit debutului
simptomatologiei la aceast varst. Aceste afeciuni, dei rare, sunt importante mai ales datorit
faptului c trebuie luate n considerare n cadrul diagnosticului diferenial al bolilor degenerative i
atrofiilor cerebrale. Diagnosticul diferenial al acestor boli se face i cu afeciunile mitocondriale.

Boli metabolice care debuteaz tardiv n adolescen sau n viaa de adult:


1. Leucoencefalopatia metacromatic
2. Adrenoleucodistrofia
3. Leucodistrofia corpilor globoizi (boala Krabbe)
4. Forma Kufs a lipofuscinzei neuronale ceroide
5. Gangliozidoza GM2
6. Boala Wilson
7. Boala Leigh

13
8. Boala Gaucher
9. Boala Niemann-Pick
10. Encefalopatia mucopolizaharidic
11. Mucolipidoza tipI
12. Polineuropatii (boala Andrade, boala Fabry, porfiria, boala Refsum)
13. Bolile mitocondriale, n special oftalmoplegia extern progresiv i boala Leigh

n formele encefalopatice ale bolilor metabolice i mitocondriale, diagnosticul se stabilete


de obicei numai dup ce simptomele evolueaz cateva luni sau chiar ani, pan atunci manifestrile
fiind atribuite altor boli, n special depresiei sau demenei degenerative. Rareori, n aceste boli poate
s apar chiar i o psihoz manifest.
Aceste forme rare de boli metabolice ereditare sunt importante datorit cronicitii i pentru
apariia precoce a semnelor i simptomelor neurologice. Odat ce boala este instalat, se pot,
aproape ntotdeauna, pune n eviden semne de afectare nervoas multisistemic, reflectate prin
demen, tulburri de caracter, semne corticospinale, cerebelare, extrapiramidale, vizuale i de
afectare a structurilor nervoase periferice. Implicarea mai multor sisteme neurologice
caracterizeaz mai degrab bolile metabolice ereditare decat bolile degenerative, i aceast
caracteristic trebuie s determine cutarea unei astfel de boli.
Altfel spus, unele simptome care sunt atribuite cel mai adesea unor boli comune ale
sistemului nervos central ca scleroza multipl i ateroscleroza, se datoreaz uneori bolilor
metabolice ereditare. Aceste cazuri sunt amintite n tabelul 37-8 pag 841.
Faptul c semnele de ci lungi (tracturi corticospinale, cerebelare, pedunculare, senzitive,
nervul optic) indic o leucodistrofie i c cele de substan cenuie (crize epileptice, mioclonii,
demen, leziuni retiniene) indic o poliodistrofie este util n special n fazele iniiale ale bolii.
Unele dintre bolile lizozomale de stocaj afecteaz atat galactolipidele (galactocerebrozidele i
sulfatidele) i cat i gangliozidele; deci, sunt implicate atat substana alb cat i substana cenuie.

BOLI MITOCONDRIALE

Mare variabilitate clinic, a varstei de apariie i uneori a debutului (care poate fi brutal).
Aceast variabilitate poate fi explicat n special prin mozaicismul mitocondriei n interiorul celulei
i de la o celul la alta i prin rolul crucial pe care l joac organitele n metabolismul energetic
oxidativ care menine funcionarea celulelor n toate organele. Din fericire pentru clinicieni, cele
mai importante dintre aceste boli pot fi grupate n cateva sindroame centrale i n cateva variante ale
acestora. Un numr de acronime formate din iniialele principalelor simptome au fost utilizate
pentru a desemna principalele sindroame mitocondriale: MERRF, MELAS, PEO, NARP, etc
(tabelul 37-9 pag 842). Adugarea unor caracteristici dismorfice inclusiv statura mic,
endocrinopatii, n special diabet, i alte anomalii sistemice ca acidoza lactic orienteaz
diagnosticul.
Aceste boli sunt rezultatul mutaiilor n genomul mitocondrial, un ADN spiralat de 16569
perechi de baze i 37 de gene coninute n organite, sau a mutaiilor n cateva gene nucleare care
codific anumite componente mitocondriale. Pan n prezent au fost identificate peste 100 de
mutaii punctiforme i 200 de deleii, inserii i rearanjamente. Se estimeaz c 2/3 din mutaiile
punctiforme afecteaz ARN-ul mitocondrial de transfer, 1/3 afecteaz unitile polipeptidice ale
lanului respirator, i un numr mic afecteaz ARN-ul ribozomal mitocondrial. Aceasta corespunde
aproximativ proporiei de gene dedicat fiecrei funcii.
Prima descris i cea mai bine caracterizat din acest grup este o miopatie proximal
simetric care apare singur sau n combinaie cu alte sindroame mitocondriale majore. n 1966 au
fost descrise modificrile histochimice i de miocroscopie electronic ale mitocondriilor musculare
n miopatia infantil, care a fost denumit megaconial (mitocondrii mari) sau pleconial (numr
mare de mitocondrii. Mai tarziu aceste modificri au fost denumite ragged red fibers, denumit

14
astfel datorit coleciilor subsarcolemice i intermiofibrilare de material membranos (mitocondrial)
n fibrele musculare roii (tip I). Aceast modificare morfologic poate fi asimptomatic i s
acompanieze bolile mitocondriale, sau, invers, o afeciune mitocondrial a SNC poate exista fr
aceast modificare ultrastructural a muchilor.
O alt caracteristic comun acestor afeciuni este creterea lactatului sau a raportului
lactat/pyruvat n sange i LCR, ca rezultat al anomaliilor lanului respirator. Aceast cretere este
mult mai evident dup efort, infecii, febr, ingestie de alcool i, n anumite condiii, este capabil
s induc come cetoacidozice recurente, care pot constitui manifestarea inaugural a bolilor
mitocondriale. Lactatul este crescut n special n boala Leigh i MELAS; totui, nu putem exclude
nici una dintre aceste boli dac nivelul de lactat este normal chiar, i dup efort fizic. Utilizand
scanri IRM fosforice, putem compara nivelul de fosfat anorganic cu cel de fosfocreatin din
muchi: acest raport crete i n unele afeciuni musculare genetice, dar este mai mare n cele
mitocondriale.
MERRF a fost discutat n capitolul de epilepsie.
Oftalmoplegia extern progresiv la capitolul de anomalii ale micrilor oculare
MELAS n capitolul de accidente vasculare cerebrale
Neuropatia optic ereditar Leber cu alte cauze de pierdere a vederii
Sindromul Leigh, o encefalomielopatie necrotic subacut, de obicei cu acidoz lactic, are
de asemenea forme de prezentare complexe i este menionat n diagnosticul diferenial al catorva
sindroame. Uneori se pot ntalni combinaii de sindroame mitocondriale, cele mai cunoscute fiind
sindromul Kearns-Sayre + MELAS sau MERRF, oftalmoplegia progresiv + MERRF, MERRF +
MELAS.
Recent, anomaliile mitocondriale au fost aduse n atenie i n legtur cu unele boli
degenerative (Alzheimer, Parkinson), dar nu a fost dovedit, pan n prezent, implicarea nici unei
mutaii mitocondriale n aceste boli.

Miopatii mitocondriale
Cea mai uoar form de afectare muscular datorat bolilor mitocondriale este o scdere
benign i proximal a forei musculare, cu o uoar predominan la nivelul braelor. Mai mult de
dintre pacieni se plang numai de o intoleran la efort. Exist cazuri care debuteaz la varsta
adult, dar o anamnez atent reveleaz de obicei simptome prezente cu mult nainte (slbiciune,
rezisten sczut, disconfort, dispnee de efort, tahicardie), care pot fi atat de subtile i s
progreseze atat de lent ncat bolnavul poate duce o via relativ normal timp de decenii. Forme mai
rare includ slbiciunea facio-scapulo-humeral sau a centurilor ca i episoade ocazionale de
mioglobinurie de efort. Unii pacieni dezvolt oftalmoplegie extern progresiv la caiva ani dup
ce slbiciunea membrelor devine evident. Cateva mutaii sunt asociate cu sindrom miopatic pur
sau predominant, cea mai frecvent fiind localizat n poziia 3250 a genomului mitocondrial.
Variante rare, cum ar fi combinaia dintre fragilitate scheletal i cardiomiopatie, sunt raportate
mutaiilor localizate n alte poziii.
La polul opus se gsete o miopatie infantil n care slbiciunea muscular i acidoza lactic
devin evidente n prima sptman de via i sunt fatale n primul an. Muli dintre aceti pacieni
sau dintre membrii familiilor lor au n antecedente disfuncie renal combinat cu slbiciune
muscular cu debut precoce. esutul muscular conine numeroase fibre ragged red, iar activitatea
citocrom oxidazei este practic absent.
Aa cum s-a menionat anterior, caracteristica histologic ce unete citopatiile mitocondriale
este prezena fibrelor ragged red. Aceasta stabilete diagnosticul de afectare mitocondrial n toate
cazurile de asociere a slbiciunii musculare, intoleranei la efort i nivelului crescut de lactat, n
special dac exist istoric familial relevant. De asemenea, prezena fibrelor ragged red difereniaz
miopatiile mitocondriale de glicogenoze, dar trebuie subliniat faptul c fibrele ragged red sunt rare
la sugari i copii mici, chiar i la cei la care boala mitocondrial a fost confirmat.

Oftalmoplegia extern progresiv (PEO) i sindromul Kearns-Sayre

15
Combinaia ptoz progresiv i oftalmoplegie simetric este o manifestare comun a bolii
mitocondriale. De obicei nu exist diplopie sau strabism sau cel mult o diplopie tranzitorie, n ciuda
unei priviri uor disconjugate. Anomaliile mitocondriale se gsesc n muchii extraoculari. Boala
poate evolua mult timp nainte ca pacientul s se adreseze medicului. Trebuie difereniat de
miastenia gravis n care slbiciunea se accentueaz la oboseal i rspunde la tratament colinergic
(nici una dintre acestea nu se ntalnesc n afeciunile mitocondriale). Din experiena noastr,
aproape toate cazurile de PEO se datoreaz afeciunilor mitocondriale, dar rareori aceasta poate fi
simulat de una din cele cateva distrofii musculare determinate genetic, incluzand distrofia
oculofaringian i o form n care nu exist ali muchi afectai dar care este, totui, legat de
distrofia facioscapulohumeral.
PEO se poate asocia cu sindromul Kearns-Sayre retinit pigmentar (debut nainte de 20
de ani), ataxie, bloc cardiac i proteinorahie crescut; se pot asocia i surditate senzorial, crize
epileptice sau semne piramidale.
Ocazional PEO se poate asocia i cu sindroamele MELAS sau MERRF.

Encefalopatia necrozant subacut (Boala Leigh. SNE)


Este o afeciune mitocondrial familial sau sporadic cu o mare varietate de manifestri
clinice. Numai n unele cezuri a fost identificat o transmitere matern. La mai mult de jumtate
dintre pacieni manifestrile neurologice apar n primul an de via, de cele mai multe ori nainte de
6 luni. Dar, se cunosc i forme cu debut tardiv i cu mare heterogenitate de prezentare. Simptomele
neurologice apar adesea subacut sau acut, precipitate uneori de un sindrom febril sau intervenie
chirurgical. Dup prerea noastr acest debut este mai caracteristic bolii Leigh decat altor afeciuni
mitocondriale.
La sugari, pierderea controlului capului i a altor achiziii motorii recente, hipotonia,
dificultile la supt, anorexia i vrsturile, iritabilitatea i plansul continuu, crizele epileptice
generalizate i miocloniile, constituie tabloul clinic obinuit. Dac debutul este n al doilea an,
mersul este ntarziat, apare ataxie, dizartrie, regresie psihomotorie, spasme tonice, tulburri
respiratorii caracteristice (hiperventilaie episodic, n special n cursul infeciilor i perioade de
apnee), oftalmoplegie extern, nistagmus i difuncii ale privirii (ca cele din boala Wernicke),
paralizia deglutiiei i micri anormale ale membrelor (n special distonii, dar i micri brute i
coreice). Cazuri mai uoare, manifestate n special prin ntarziere n dezvoltare, au fost greit
interpretate ca paralizie cerebral. n unele cazuri sunt implicai i nervii periferici (areflexie,
slbiciune muscular, atrofie, viteza de conducere diminuat la nivelul nervilor periferici). n puine
cazuri, predomin afectarea sistemului nervos autonom. La unii copii boala este episodic, la alii
intermitent progresiv, cu exacerbarea semnelor neurologice n asociere cu infecii nespecifice.
LCR este de obicei normal, dar proteinorahia poate fi crescut.
Modificrile morfopatologice apar ca leziuni bilaterale i simetrice de necroz spongioas cu
degenerarea mielinei, proliferare vascular i glioz n talamus, mezencefal, punte, bulb i mduva
spinrii. Ganglionii bazali sunt afectai n mod caracteristic, dar nu invariabil. Putem ntalni, de
asemenea, o form de neuropatie periferic demielinizant. Din punct de vedere al distribuiei i
aspectului histologic, leziunile SNC sunt asemntoare celor din boala Wernicke (datorat
deficitului de tiamin), cu excepia faptului c leziunile din boala Leigh sunt mai extinse afectand
uneori i striatul i au tendina de a lsa indemni corpii mamilari. Leziunile, n special cele din
nucleii lenticulari i trunchiul cerebral se pot vedea pe CT dar sunt mult mai evidente pe IRM.
Aspectul histochimic al muchiului este normal, cu toate c la microscopie electronic se poate
vedea un numr crescut de mitocondrii.
Limitele tabloului clinic al bolii Leigh nu au fost bine stabilite. O boal familial a sugarului
i copilului mic descris ca necroz striatal bilateral i asociat cu distonie, tulburri de vedere
i alte defecte neurologice este probabil o form a acestei boli. De asemenea, putem avea i un

16
sindrom obscur de demen progresiv care debuteaz la varsta adult, datorat unor leziuni talamice
sub form de necroz, proliferare vascular i glioz.
Mutaia genei mitocondriale cel mai des asociat cu boala Leigh va fi discutat n relaie cu
sindromul NARP. Relaia strans dintre cele 2 procese subliniaz nc o dat faptul c unele mutaii
mitocondriale par a da natere unui tablou clinic i morfopatologic de encefalopatie necrotic
subacut.

Sindromul neuropatiei, ataxiei, retinitei pigmentare (NARP)


Aa cum tocmai s-a menionat, sindromul Leigh exemplific n mod remarcabil
heterogenitatea anomaliilor care pot fi asociate cu deficiene ale citocrom oxidazei datorate unei
singure mutaii genetice mitocondriale. O eroare minor de translaie, substituia unui aminoacid n
poziia 8993 a ADN-ului mitocondrial, acelai locus implicat n boala Leigh, d natere i unui
sindrom cu transmitere matern de neuropatie senzitiv, ataxie i retinit pigmentar (NARP). n
unele cazuri pot s apar i ntarziere n dezvoltare, crize epileptice i slbiciune muscular
proximal. Aceast anomalie genetic produce o defectuoas ATP-az 6 a complexului V al lanului
respirator mitocondrial.
Severitatea sindromului NARP corespunde cantitii de ADN aberant din genomul
mitocondrial; mutaia care implic peste 90% din ADN-ul mitocondrial produce cel mai sever
fenotip al sindromului Leigh. n cadrul aceleiai familii tabloul clinic poate varia de la o uoar
ntarziere n dezvoltare, la NARP, la un sindrom Leigh complet, sau la o moarte precoce prin
acidoz lactic. Se presupune ca aceast variabilitate se datoreaz mozaicismului geneticii
mitocondriale. Primele manifestri pot s nu apar pan la varsta adult, cu toate c debutul este
rareori dup varsta de 20 de ani. Asemnrile cu boala Refsum sunt discutate la pagina 1157.
Derutant n ncadrarea acestei boli este observaia c muli pacieni cu sindrom Leigh au un
deficit de pyruvat dehidrogenaz (de obicei X-linkat) sau pyruvat decarboxilaz sau un deficit de
citocrom oxidaz. Acestea sunt comune multor boli mitocondriale i sunt transmise, de obicei,
autosomal recesiv. Totui, pacienii cu sindrom Leigh i mutaie n poziia 8993 nu au, de obicei,
aceste deficiene enzimatice. Fcand legatura ntre aceste cazuri complexe i cele tipice exist
cazuri cu deficit de citocrom oxidaz cu retard psihomotor, cretere lent i acidoz lactic, multe
fr necrozele de la nivelul striatului sau trunchiului cerebral care apar n sindromul Leigh.

Acidoza lactic congenital i cetoacidoza recurent


Sindromul const n regresie psihomotorie, hiperventilaie, hipotonie i convulsii, cu
perioade de normalitate. Uneori se asociaz coreoatetoz sau oftalmoplegie progresiv. Probabil c
cea mai mare parte a acestor cazuri se datoreaz disfunciilor lanului respirator mitocondrial, n
special a complexului pyruvat-decarboxilaz. Unii copii sunt dismorfici, cu o piramid nazal larg,
micrognaie, urechi orientate posterior, brae i degete scurte, i alte modificri dismorfice similare
dar uoare. De obicei decesul survine naintea varstei de 3 ani. Analizele de laborator pun n
eviden o acidoz cu nivel crescut de lactat i hiperalaninemie. La cateva cazuri examinate
postmortem s-au evideniat necroze i caviti la nivelul globului palid i a substanei albe cerebrale,
ca n SNE. Diagnosticul este pus pe baza fibrelor ragged red n muchi sau prin msurarea activitii
enzimatice. Procesul trebuie difereniat de cateva boli ale copilriei care se complic cu acidoz
lactic.

Epilepsia mioclonic cu miopatie fibre ragged red (MERRF)


Aceasta este probabil cea mai reprezentativ afeciune mitocondrial, care se prezint cu
epilepsie mioclonic progresiv sau ataxie mioclonic. Aceste cazuri trebuie difereniate de alte
cateva entiti cu un parcurs clinic mai previzibil, ca epilepsia mioclinic juvenil, boala
Unverricht-Lundborg, boala corpilor Lafora, mioclonia baltic i lipofuscinoza ceroid neuronal.
Din experiena noastr limitat cu aceste boli, mioclonia la copii sau aduli tineri este cel mai
tipic simptom i de multe ori constituie debutul micrilor involuntarea la nivelul membrelor.

17
Natura crizelor variaz, dar include drop-attack-uri, epilepsie focal sau tonico-clonic, dintre care
unele sunt fotosensibile. Ataxia tinde s se agraveze progresiv, nlocuind uneori miocloniile i
crizele, iar alteori persistand n form minor. De obicei miopatia produce slbiciune uoar sau
inaparent, iar prezena anomaliilor mitocondriale musculare este necesar pentru diagnostic. La
aceast constelaie poate fi asociat oricare din celelalte elemente ale bolilor mitocondriale, inclusiv
surditate, declin intelectual, atrofie optic, oftalmoplegie, lipom cervical, statur mic sau
neuropatie.
Majoritatea cazurilor sunt familiale, cu transmitere matern, dar varsta de debut variaz (la
unii indivizi simptomele debuteaz i n decada a asea). Aproape ntotdeauna pacienii a cror
boal debuteaz tardiv au forme uoare, numai cu epilepsie mioclonic. Invers, cei cu debut n
prima decad au forme mai severe i decedeaz de obicei naintea celei de-a treia decade. Ca i n
celelalte procese mitocondriale, proporia de ADN mutant este n relaie cu varsta de debut i
severitatea bolii. 80% dintre pacienii cu MERRF au o mutaie punctiform a genomului
mitocondrial n poziia 8344, care codific un ARN de transfer, i, invers, cea mai mare parte a
pacienilor cu aceast mutaie vor manifesta n cele din urm una dintre caracteristicile clinice ale
MERRF.

Miopatie mitocondrial, encefalopatie, acidoz lactic i episoade stroke-like (MELAS)


Pacienii cu acest sindrom au o dezvoltare iniial normal, ulterior aprand deficiene n
cretere, crize focale sau generalizate i episoade acute recurente asemntoare stroke-ului sau AIT-
urilor prelungite. Deficitul datorat stroke-ului se amelioreaz deseori, dar uneori poate conduce la o
encefalopatie progresiv. Unii prezint hemicranie care nu poate fi difereniat de migren, iar alii
prezint episoade repetitive de vrsturi sau de acidoz lactic. Caracteristic este un pattern clinic
neobinuit de crize focale, uneori prelungite, care preced un stroke i produc un aspect radiografic
unic de infarct care implic cortexul i substana alb subcortical situat n imediata vecintate. CT
cranian poate evidenia i numeroase zone hipodense care nu au corespondent clinic. Cei mai muli
pacieni au fibre ragged red, dar numai o mic parte au slbiciune muscular i intoleran la efort.
Aproximativ 80% din cazurile de MELAS sunt legate de o mutaie genetic mitocondrial n
poziia 3243, sau, n cateva cazuri, ntr-un locus alternativ care codific, de asemenea, pentru un
ARN de transfer. Transmiterea matern este obinuit, dar se cunosc i cazuri sporadice. S-a sugerat
existena unor anomalii ale genomului mitocondrial n endoteliu i n musculatura neted a vaselor
cerebrale ca baz a stroke-ului i cefaleei migrenoase.

Diagnosticul bolilor mitocondriale


4 grupe principale de semne neurologice:
1. combinaii ntre ataxie, crize epileptice i mioclonii, reprezentate de MERRF
2. cefalei tip migren, stroke-uri mici repetate precedate de crize, reprezentate de MELAS
3. oftalmoplegia i retinita pigmentar cu polineuropatie, atrofie optic (tip Leber) sau
surditate (sindromul Kearns-Sayre)
4. miopatie lent progresiv sau fluctuant

Acestea pot fi combinate cu demen, acidoz lactic, statur mic, ptoz, degenerescen
retinian pigmentar i tulburri de conducere cardiac (ca n sindromul Kearns-Sayre), sau cu
lipoame simetrice multiple. Implicarea nervilor periferici, dei obinuit n aceste afeciuni, este de
obicei asimptomatic; tulburri ale sistemului nervos autonom sunt rare. Se poate asocia o panoplie
de disfuncii viscerale incluzand modificri ale mduvei osoase din anemia sideroblastic,
defectele tubulare renale, endocrinopatii (n special diabet zaharat, dar i hipotiroidism sau deficitul
hormonului de cretere), hepatopatii, cardiomiopatii i vrsturi recurente cu pseudo-obstrucii
intestinale. Diabetul a fost un marker n cateva cazuri de MELAS i MERRF cu debut precoce.

18
Investigarea unui caz suspect de afeciune mitocondrial ncepe prin explorarea
antecedentelor familiale n ceea ce privete afeciuni ciudate ale copilriei, incluzand deces neo-
natal, crize epileptice inexplicabile i deficite neurologice progresive de tipul celor deja descrise.
Surditatea inexplicabil i diabetul la unii membrii ai familiei poate ridica suspiciunea de boal
mitocondrial. Diagnosticul trebuie suspectat i cand aceste afeciuni sunt motenite ntr-un mod
care sugereaz transmiterea matern (dar se pot ntalni i modele de transmitere mendelian).
Teste utile:
- mutaii mai frecvent ntalnite utile numai n aproximativ 15% din cazuri, poate la un
procent mai ridicat n cazurile de MELAS i MERRF
- lactat i pyruvat n repaus i dup efort limitat
- msurarea presiunii pariale a O2 n sangele venos al antebraului dup efort ischemic (testul
antebraului ischemic) poate fi util n diferenierea pacienilor cu afeciuni mitocondriale (la
care exist o cretere paradoxal a valorii PO2 n condiii de ischemie) de subiecii normali
(la care PO2 are tendina s scad).
- biopsia muscular poate evidenia fibre ragged red, deficitul de succinat dehidrogenaz i
citocrom oxidaz
- CT sau IRM sunt utile n cazurile suspecte de sindrom Leigh sau MELAS, artand leziuni
cerebrale caracteristice. n alte afeciuni mitocondriale, se descriu adesea hipersemnale T2
localizate, ca i atrofie, lucencies (?) sau calcificri
- diagnosticul prenatal prin prelevarea unei probe de viloziti corionice poate revela un ADN
mitocondrial mutant, dar aceast informaie nu este 100% sigur.
Trebuie tiut c rezultate normale obinute la oricare dintre aceste teste nu exclud o afeciune
mitocondrial. Toate datele trebuie coroborate pentru stabilirea diagnosticului. Se consider c
fenomene izolate ca demena, slbiciunea muscular, epilepsia, surditatea, migrena cu stroke,
statura mic, epilepsia mioclonic sau cardiomiopatia trebuie considerate manifestri ale unei
citopatii mitocondriale i investigate n acest sens, dac nu exist nici o alt explicaie.

19