EVALUASI PERCOBAAN HPV UNTUK TONSIL SQUAMOUS CELL CARCINOMA DI PRAKTEK KLINIK

Abstract

Latar belakang

Onkogenik HPV berhubungan dengan orofaringeal SCC adalah subtype dari kanker kepala leher dengan
berbeda klinis dan prognostik profil. Meskipun ada panggilan untuk melakukan tes HPV untuk SCCs
orofaringeal dalam pengaturan diagnostik dan untuk uji klinis, saat ini ada standar yang diterima tidak
secara internasional.
Metode 142 SCCs tonsil diuji menggunakan p16 imunohistokimia (IHC), berisiko tinggi HPV DNA in situ
hibridisasi (ISH) dan HPV DNA polymerase chain reaction (PCR; GP5 + / 6 + primer).

Hasil Ada tingkat tinggi perjanjian antara patolog untuk p16 IHC dan HPV ISH gol; Namun, sekitar 10%
dari kasus HPV ISH menunjukkan beberapa perbedaan interobserver yang diselesaikan dengan ulasan
slide. Kombinasi p16 Posyandu dan HPV ISH diklasifikasikan 53% dari sampel sebagai HPV-positif,
sedangkan kombinasi p16 Posyandu dan HPV PCR diklasifikasikan 61% dari sampel sebagai HPV-positif.
Dengan menggunakan berjenjang tiga, dipentaskan algoritma (p16 IHC / HPV ISH / HPV PCR), penulis
mampu mengklasifikasikan 98% dari kasus baik sebagai HPV-positif (p16 IHC + / HPV DNA +; 62%) atau
HPV-
negatif (p16 IHC- / HPV DNA; 35%).
Kesimpulan penelitian ini menunjukkan bahwa menggunakan
kombinasi p16 IHC / HPV ISH / HPV PCR, dalam berjenjang tiga, dipentaskan algoritma, dalam
hubungannya dengan pelaporan konsensus HPV ISH, menyebabkan kurang samar-samar klasifikasi
molekul. Dalam rangka untuk memastikan pelaporan yang konsisten penyakit ini muncul, maka semakin
penting bagi masyarakat kepala-dan-leher onkologi untuk menentukan persyaratan minimum untuk
menetapkan diagnosis 'HPV- terkait' orofaringeal SCC untuk menginformasikan prognosis dan untuk
stratifikasi di uji klinis

PENGANTAR
Ada bukti kuat bahwa manusia papil- lomavirus (HPV) -associated oropharyngeal squa- karsinoma sel
MoU (OPSCCs) secara biologis yang berbeda dan bahwa pasien ini memiliki panjang, tahap-spesifik
bertahan hidup dibandingkan pasien dengan HPV-
tumor negatif pada saat yang sama site.1e5 Dua
asosiasi profesional, The menyeluruh, Jaringan Kanker hensive Nasional dan The College of American
Patolog, merekomendasikan bahwa tes HPV rutin dilakukan untuk semua OPSCCs. Meskipun ada saat ini
tidak ada standar yang diakui internasional untuk deteksi HPV pada kanker kepala dan leher, dua
algoritma diagnostik baru-baru ini emerged.6 Yang pertama menggunakan p16 imunohistokimia (IHC)
yang diikuti oleh

polymerase chain reaction (PCR) untuk HPV DNA.7 kedua mempekerjakan p16 IHC diikuti oleh deteksi
DNA HPV oleh in situ hibridisasi (ISH) 0,8 Mantan algoritma manfaat ts dari yang telah divalidasi untuk
formalin- yang tetap parafin fi n tertanam (FFPE) biopsi materi dengan membandingkan dengan HPV E6
/ E7 mRNA di dicocokkan sampel jaringan beku, yang merupakan tes acuan atau 'standar emas' untuk
biologis signifikan HPV onkogenik infection.7 algoritma kedua telah digunakan dalam studi epidemiologi
dan uji klinis AS, dan secara klinis divalidasi sebagai independen prognostik marker.3 4 9
Kedua algoritma merekomendasikan sistem deteksi p16 yang sama (CINtec Histologi, mtm laboratorium
yang, Heidelberg, Jerman). reagen dipatenkan di Eropa dan Amerika Serikat, dan merupakan recog-
nised in vitro perangkat medis diagnostik (IVD) dengan CE. PCR yang direkomendasikan untuk HPV
mempekerjakan banyak digunakan GP5 + / 6 + konsensus primer set yang memperkuat gen HPV L1
pengkodean HPV kapsid utama protein.10 primer ini telah divalidasi untuk skrining serviks purposes.11
tes ISH yang paling sering digunakan adalah kromogenik proprietary reagen ISH memanfaatkan baik
genotipe-spesifik probe (HPV-16, HPV16 / 18; Dako, Glostrup, Denmark) atau probe HPV risiko tinggi
yang berisi koktail urutan HPV (Dako; Ventana Medical Systems, Tucson, Arizona) 0,3 4 8 9 Genotipe-
spesifik probe tidak tersedia untuk digunakan diagnostik di Eropa karena pembatasan lisensi (Dako). The
HPV risiko tinggi cocktail probe tersedia dari kedua Dako dan Ventana Medical Systems diakui IVD
dengan CE.
Studi saat ini meneliti pengalaman kami memperkenalkan pengujian HPV untuk OPSCC. Kami membuat
rekomendasi berdasarkan pengamatan kami.

BAHAN DAN METODE

Pasien dan spesimen
Dua unit menyediakan layanan patologi spesialis kepala dan leher (Cellular Patologi, Newcastle upon
Tyne Rumah Sakit NHS Foundation Trust dan Patologi Oral, King College London Dental Institute)
memperkenalkan pengujian HPV untuk OPSCC sebagai pengembangan layanan pada tahun 2009.
Spesimen dimasukkan dalam penelitian ini yang SCCs tonsil berturut-turut yang masih harus dibayar
pengenalan berikut pengujian HPV untuk
layanan diagnostik (n152); subsites orofaringeal lainnya dikeluarkan. Sepuluh sampel tonsil dihapus
untuk tonsilitis kronis digunakan sebagai kontrol.

pengujian HPV
p16 imunohistokimia
p16 IHC dilakukan menggunakan kit proprietary (CINtec Histologi, mtm Laboratories) pada Ventana
benchmark Autos- tainer (Ventana Medical Systems). Sebuah SCC tonsil dengan ekspresi p16 tinggi
digunakan sebagai kontrol positif. Antibodi primer dihilangkan dari kontrol negatif. p16 IHC itu dinilai
sebagai positif jika ada yang kuat dan menyebar hadir pewarnaan nuklir dan sitoplasma di lebih dari 70%
dari cells.8 ganas Semua pola pewarnaan lainnya dicetak negatif.

HPV risiko tinggi dalam hibridisasi in situ

Risiko tinggi HPV ISH dilakukan dengan menggunakan reagen proprietary (Menginformasikan HPV III
Keluarga 16 Probe (B), Ventana Medical Systems) pada benchmark Autostainer (Ventana Medical
Systems). The Menginformasikan HPV III Keluarga 16 Probe (B) mendeteksi risiko tinggi genotipe HPV-
16, -18, -31, -33, -35, -39, -51, -52, -56, -58 dan -66. Tiga
sampel kontrol yang digunakan: sel FFPE CaSki (HPV-16-positif; 200e400 eksemplar per sel), sel-sel HeLa
(HPV-18-positif; 10e50 eksemplar per sel) dan C-33A (HPV-negatif; Ventana Medical Systems). Berisiko
tinggi tes HPV ISH dicetak sebagai positif jika ada produk reaksi biru yang colocalised dengan inti dari sel-
sel ganas. Difus (pola 'episom') nuklir dan sitoplasma pewarnaan dan belang-belang nuklir ( 'terintegrasi'
pola) pewarnaan dicetak sebagai positif. Focal spesifik pewarnaan hanya bagian dari bagian tumor
dianggap sebagai positif. Difus pewarnaan tumor dan stroma jaringan, dianggap mewakili non-spesifik
chromogen endapan, itu mencetak negatif. pewarnaan pucat terbatas pada nukleolus dari sel dan
pewarnaan leukosit dan sel stroma sesekali juga diabaikan, sejalan dengan instruksi produsen.

Deteksi DNA HPV dengan PCR

DNA diekstraksi dari 25 mm bagian dari FFPE biopsi menggunakan QIAamp DNA (FFPE) kit jaringan
(Qiagen, Crawley, UK) sesuai dengan instruksi pabrik. Kontaminasi sampel dengan DNA ekstrinsik
diminimalkan dengan membersihkan mikrotom dengan xylene dan membuang pisau mikrotom antara
masing-masing kasus. Reaksi PCR dilakukan dalam Patologi Klinik Akreditasi UK disetujui diagnostik
patologi dan virologi laboratorium menggunakan prosedur operasi standar untuk mencegah
kontaminasi sampel. Semua sampel DNA disaring untuk gen b-globin manusia dengan PCR untuk
memverifikasi kehadiran penguat mampu DNA.12 HPV DNA dianalisis dengan PCR menggunakan primer
umum ditingkatkan mengatur GP5 + / 6 + yang penguat es bagian dari gen HPV L1 pengkodean HPV yang
protein utama kapsid, mendeteksi genotipe risiko rendah -6, -11, -40, -42, -43 dan -44 dan
Berisiko tinggi genotipe -16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56,
-58, -59, -66 Dan -68 sebagai DNA sebelumnya described.10 dari sel CaSki digunakan sebagai kontrol
positif, dan DNA dari UPCI: SCC089 oropharyngeal squamous cell carcinoma line13 sel dan kelalaian
template DNA digunakan sebagai kontrol negatif .

Genotip untuk HPV risiko tinggi

Sampel yang menunjukkan bukti DNA HPV dengan konsensus PCR genotipe menggunakan kit
proprietary (digene LQ Uji Ruo, Qiagen) sesuai dengan instruksi pabrik. Sistem genotip penguat es HPV
urutan DNA menggunakan GP5
+ / 6 + set primer diikuti oleh teknologi xMAP baru multipleks, berbasis manik untuk mendeteksi 18
berisiko tinggi jenis HPV (HPV-16,
-18, -26, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -53, -56, -58, -59, -66, -68,
-73 Dan -82) .14 Analisis dilakukan menggunakan Luminex 200 IS System (Luminex, Austin, Texas).
Reporter fl uorescence dinyatakan sebagai median fl uorescent intensitas (LKM) untuk setiap

genotip. Reaksi kontrol positif dan negatif dipekerjakan, seperti dijelaskan di atas.
Interpretasi tes HPV
Kriteria yang digunakan untuk mencetak p16 IHC dan berisiko tinggi HPV ISH yang didefinisikan sebelum
memulai studi (dijelaskan di atas), dan biner klasifikasi (positif vs negatif) dipekerjakan. bagian yang
bernoda dinilai secara independen oleh tiga ahli patologi. Hasilnya dikumpulkan, dan pretations antar
sumbang diselesaikan pada pertemuan antara pencetak gol untuk membangun konsensus pendapat.
PCR DNA gel menyelesaikan diperiksa oleh tiga ilmuwan laboratorium yang berpengalaman, dan opini
konsensus dicapai pada ada atau tidak adanya amplikon dari ukuran yang sesuai; biner klasifikasi
dipekerjakan. The digene LQ Uji Ruo (Qiagen) merekomendasikan LKM lebih besar dari 100 untuk
menetapkan genotipe-spesifik posisi- tive hasil. Namun, karena sinyal latar LKM yang sangat rendah,
batas bawah dari 80 LKM juga dianggap positif sesuai dengan sensitivitas berpotensi lebih tinggi dari
test.14 yang

Analisis statistik
Variasi interobserver antara patolog diukur menggunakan intraclass korelasi koefisien (SPSS Statistik v
17.0).

HASIL
pengujian HPV
hasil tes HPV untuk semua metode yang tersedia untuk 142 dari 152 SCCs tonsil; 10 sampel tidak
mengandung PCR-penguat DNA mampu dan dikeluarkan dari analisis lebih lanjut. Ada 108 laki-laki dan
34 perempuan (laki-laki: perempuan rasio 3,2: 1). Usia rata-rata adalah 58 tahun (kisaran 36e81 tahun;
tabel 1 tersedia secara online). Tumor yang dinilai oleh tiga ahli patologi menurut Organisasi Kesehatan
Dunia (WHO) klasifikasi (baik, moder- dalamnya luar biasa dan berdiferensiasi buruk) .15 Ada hanya
kesepakatan moderat antara patolog (intraclass korelasi koefisien fi sien: tindakan rata, intraclass
korelasi 0,773, 95% CI 0,677-0,843, p <0,001). Konsensus tumor grade untuk setiap kasus ditunjukkan
dalam tabel 1 (tersedia online). Ada 71 SCCs cukup dibedakan, 71 berdiferensiasi buruk SCCs dan tidak
ada yang dibedakan SCCs.

p16 imunohistokimia
Kontrol tonsil menunjukkan moderat untuk ekspresi p16 lemah dalam tonsil epitel reticulated crypt dan
sel dendritik folikular limfoid sekunder follicles.16 Sembilan puluh dari 142 (63%) tonsil SCCs
menunjukkan overekspresi p16 oleh IHC (Figur 1A). Dalam sebagian besar kasus (138 dari 142, 97%) ada
kesepakatan independen antara tiga ahli patologi; ada empat kasus sumbang (3%). Tingkat kesepakatan
antara patolog sangat tinggi (intraclass korelasi koefisien: tindakan rata, korelasi intraclass 0,986, 95% CI
0,982-0,990, p <0,001). Dalam kasus di mana ada ketidaksepakatan antara ahli patologi, pola pewarnaan
yang baik tambal sulam pewarnaan nuklir dan sitoplasma (<25% dari tumor) atau tambal sulam
sitoplasma pewarnaan hanya (Figur 1B). Dalam semua kasus sumbang, pola pewarnaan tidak memenuhi
kriteria dari case8 positif dan rescored negatif pada pertemuan konsensus.
HPV risiko tinggi dalam hibridisasi in situ
Tak satu pun dari kontrol tonsil menunjukkan bukti HPV risiko tinggi oleh ISH. Tujuh puluh tujuh dari 142
(54%) tonsil SCCs menunjukkan bukti HPV risiko tinggi oleh ISH (Figur 1C). Dalam sebagian besar kasus
(127 dari 142, 89%), ada kesepakatan independen

Gambar 1 Photomicrographs dari tonsil skuamosa karsinoma sel menunjukkan human papillomavirus
(HPV) tes. (A) Positif p16 imunohistokimia (IHC) hasil. (B) Sebuah hasil p16 IHC samar-samar yang
diputuskan negatif oleh konsensus.
(C) Positif HPV risiko tinggi in situ hibridisasi (ISH) hasil. (D) Sebuah samar-samar berisiko tinggi HPV ISH
yang dianggap mewakili pewarnaan latar belakang non-spesifik dengan konsensus; hasil negatif.

antara tiga ahli patologi, tapi ada 15 kasus sumbang (11%). Tingkat kesepakatan antara patolog tinggi
(intraclass korelasi koefisien: tindakan rata, korelasi intraclass 0,948, 95% CI 0,932-0,961, p <0,001).
Review dari kasus sumbang menunjukkan bahwa sumber variasi adalah karena daerah baik non-spesifik
latar belakang pewarnaan yang diinterpretasikan sebagai hasil positif (11 dari 15; fi 1D angka) atau focal
pewarnaan positif yang diberhentikan sebagai non-spesifik pewarnaan latar belakang menghasilkan skor
negatif (4 dari 15). Sedangkan hasil sumbang diselesaikan pada pertemuan konsensus, diskusi-diskusi
menyoroti sifat subjektif dari penafsiran dalam kasus ini.

Konsensus PCR untuk risiko tinggi genotipe HPV

Tak satu pun dari kontrol tonsil menunjukkan bukti HPV dengan konsensus PCR. Seratus dari 142 (70%)
tonsil SCCs terkandung urutan HPV dengan konsensus PCR menggunakan GP5 + / 6 + primer. Genotipe
menghasilkan hasil untuk 95 dari 100 konsensus PCR kasus positif dan menunjukkan bahwa mayoritas
kasus memendam HPV-16 (91 dari 95, 95%), dan genotipe lainnya yang jarang (HPV-33: tiga kasus, HPV-
18: satu kasus, HPV-35: satu kasus). Salah satu spesimen yang terkandung baik HPV-16 dan HPV-35
urutan.

Klasifikasi tonsil SCC menggunakan algoritma diagnostik

Tumor yang diklasifikasikan sesuai dengan skema yang diusulkan oleh Weinberger et al17 menggunakan
interpretasi konsensus setiap tes; Kelas I: p16- / HPV-, kelas II: p16e / HPV +, kelas III: p16
+ / HPV +, Kelas IV: p16 + / HPVe. Dua algoritma diagnostik
dievaluasi: yang pertama diperiksa p16 IHC diikuti oleh konsensus PCR (Figur 2), dan diperiksa kedua p16
IHC diikuti oleh HPV ISH (Figur 3).

DISKUSI
Penelitian ini menguji kegunaan metode deteksi untuk HPV risiko tinggi di tonsil SCC. Kombinasi p16
Posyandu dan PCR diidentifikasi infeksi HPV 'yang relevan secara biologis' (p16 + / HPV +) di 61% dari
SCCs tonsil. Namun, hanya 53% dari kasus yang

ditugaskan untuk kelompok ini menggunakan p16 IHC dan ISH. Data ini dapat ditafsirkan dua cara: baik
PCR terlalu sensitif, memproduksi 'false positif' hasil, atau ISH kekurangan sensitivitas menghasilkan
lebih tinggi 'negatif palsu' tingkat. Beberapa penelitian telah membandingkan tes acuan E6 / E7 mRNA
untuk metode yang berlaku untuk bahan biopsi FFPE. Smeets et al7 menunjukkan bahwa sampel yang
positif bagi kedua p16 oleh IHC dan DNA HPV dengan PCR selalu terkandung E6 / E7 mRNA transkrip.
Sementara konsensus PCR sangat sensitif (100%), penulis mengakui bahwa ia tidak memiliki spesifik kota
fi (89%) dan mengakui bahwa deteksi HPV dengan PCR saja, tanpa p16 IHC, overestimates jumlah
sampel dengan infection.7 klinis yang relevan Sebaliknya, terhadap tes referensi yang sama, Smeets et al
menunjukkan bahwa fl uorescent ISH telah optimal tertentu kota fi (100%) tetapi tidak memiliki
sensitivitas (86%) 7 temuan ini tercermin dalam data kami. ketika memeriksa kasus negatif p16, yang
'positif palsu' tingkat adalah 9% menggunakan PCR (Kelas II, p16e / PCR +) tetapi hanya 1% untuk risiko
tinggi HPV ISH (Kelas II,

p16e / ISH +), con fi rming yang spesifisitas dari ISH kromogenik dalam penelitian ini.
Sementara penelitian kami menunjukkan sempurna kesepakatan hampir (97%) antara patolog untuk
interpretasi p16 pewarnaan, 11% kasus menunjukkan variasi interobserver untuk tes HPV ISH. Masalah-
masalah ini akrab bagi patolog karena inspeksi visual subjektif dengan potensi kesalahan penafsiran.
Yang terakhir ini dapat diminimalkan dengan penilaian independen oleh dua pengamat dan mencari
pandangan konsensus dalam kasus sumbang. Studi kami menunjukkan bahwa mempekerjakan target
tambahan teknik kation penguat (PCR) dapat membantu untuk menetapkan ada atau tidaknya DNA HPV
dalam kasus-kasus ISH samar-samar dan juga bisa digunakan untuk menyelesaikan kasus-kasus
diklasifikasikan sebagai p16 + / HPV ISHe. Seperti algoritma tiga tingkat meminimalkan jumlah kasus
yang akan memerlukan analisis PCR (Figur 4). Menariknya, ini tiga-tier algoritma Clas si fi es 98% dari
kanker tonsil menjadi dua kategori: HPV-positif (p16 + / HPV DNA +) dan HPV-negatif kasus (p16e / HPV
DNAe). Dua kasus yang p16-positif dengan tidak ada bukti DNA HPV bisa mewakili kasus yang jarang
terjadi di mana p16 mungkin berlebihan menyatakan karena kehilangan PRB atau gangguan dari pRB /
p16 regulasi siklus sel-oleh jalur HPV-independen. Dua kasus dengan DNA HPV terdeteksi, namun tidak
ada ekspresi p16, mungkin merupakan infeksi HPV pada tumor dengan gen p16 inaktif (oleh
penghapusan atau metilasi), infeksi HPV sementara tanpa elab- orasi dari onkogenik E6 / E7 protein atau
sampel kontaminasi oleh urutan HPV lingkungan.
Data kami mendukung hipotesis bahwa overekspresi p16 dapat digunakan sebagai penanda infeksi HPV
onkogenik. Menariknya, Lewis et al18 menunjukkan bahwa hasil klinis untuk kasus p16 + / HPVe,
didefinisikan menggunakan kedua ISH dan PCR metode, tidak secara signifikan berbeda dari p16 + / HPV
+ kasus, dan keduanya memiliki kelangsungan hidup secara statistik lebih baik dari p16e / HPVe tumor.
Data ini menunjukkan bahwa tes diarahkan terhadap HPV DNA yang berlebihan untuk tujuan prognostik.
Lewis et al18 memperpanjang hipotesis mereka dengan menyediakan data untuk menunjukkan bahwa
non-keratinisasi orofaringeal SCC hampir selalu menunjukkan ekspresi berlebihan dari p16 (124 dari 126
kasus; 98%), yang meningkatkan kemungkinan bahwa kanker oropharyngeal bisa 'biologis
diklasifikasikan' menggunakan H & E bagian bernoda saja. Namun demikian, data ini didasarkan pada
patologi tunggal meninjau materi kasus dan tidak memperhitungkan variasi interobserver yang typi fi es
sistem penilaian morfologi. Dalam penelitian kami, tumor gradasi antara patolog hanya menunjukkan
moderat

Gambar 4 Modifikasi untuk algoritma 2: klasifikasi menggunakan p16 imunohistokimia (IHC) diikuti oleh
berisiko tinggi human papillomavirus (HPV) in situ hibridisasi (ISH) dan reaksi berantai polimerase HPV
(PCR) untuk menyelesaikan p16 kasus + / HPV ISHe.

tingkat perjanjian, yang membatasi nilai sebagai dikelompokkan er utama pada karsinoma tonsil.
Dalam seri kami SCCs 142 tonsil, 62% adalah HPV-positif (p16
+ / HPV DNA +). Hasil kami sebanding dengan penelitian baru-baru ini diterbitkan menggunakan strategi
pengujian HPV yang sama di SCC orofaringeal. Ang et AL4 digunakan p16 IHC dan HPV ISH untuk
menunjukkan bahwa 64% dari 315 kasus yang HPV-positif. Lewis et al18 menggunakan kombinasi p16
Posyandu, HPV ISH dan HPV PCR menunjukkan bahwa 66% dari 239 kasus yang HPV-positif. Namun
demikian, tingkat infeksi HPV dilaporkan dalam studi yang berbeda adalah variabel dan tergantung pada
kasus campuran, lokasi tumor, metode HPV-deteksi dan differences.5 geografis
Dalam konteks penyediaan layanan, minimal, sebaiknya OPSCC disaring menggunakan p16 IHC. p16
posisi- kasus tive kemudian dapat diperiksa menggunakan berisiko tinggi HPV ISH. Ini dipentaskan
algoritma berisi biaya mempekerjakan ini 'molec- ular dikelompokkan ers' dan memastikan memuaskan
identifikasi pasien dengan OPSCC terkait HPV. pengujian bersamaan p16 bersama HPV ISH, sementara
lebih mahal, mengurangi waktu penyelesaian oleh
Dibawa pulang pesan

<Klasifikasi molekul oropharyngeal SCC menggunakan pengujian HPV diperlukan untuk ramalan dan
protokol uji klinis.
<Klasifikasi Molekuler layak dalam layanan diagnostik rutin menggunakan p16 IHC bersama dengan
deteksi risiko tinggi HPV DNA menggunakan ISH dan / atau PCR.
<Menggunakan tiga-tier, dipentaskan algoritma diagnostik menggabungkan p16 IHC / HPV ISH / HPV
PCR, dalam hubungannya dengan pelaporan konsensus HPV ISH, adalah metode menyelesaikan
klasifikasi molekul samar-samar.

1 hari, yang mungkin signifikan sebagai layanan patologi berusaha untuk mengurangi waktu yang
dibutuhkan dari biopsi untuk diagnosis.19 Sementara kasus diklasifikasikan sebagai p16 + / ISHe tidak
dapat dikategorikan sebagai SCCs terkait HPV-, pasien akan manfaat dari pengetahuan bahwa ekspresi
berlebihan dari p16 dikaitkan dengan peningkatan prognosis.18
Singkatnya, penelitian kami menunjukkan bahwa rekomendasi-rekomendasi saat ini yang layak dalam
konteks layanan spesialis patologi. Namun, sangat penting bahwa internasional kepala-dan-leher
komunitas onkologi mendefinisikan tes yang diperlukan untuk menetapkan diagnosis dari OPSCC terkait
HPV-untuk memastikan pelaporan yang konsisten penyakit ini muncul.