LIPOGENESIS

El metabolismo lo podemos dividir en dos periodos el periodo de ayuno y el periodo

postpandrial. durante el periodo postpandrial la insulina regula tanto el metabolismo de
carbohidratos como el de lpidos, a nivel del metabolismo de carbohidratos, esta se
encarga de aumentar la glucolisis y glucognesis. Mientras que en el metabolismo de
lpidos esta aumenta la absorcin de ag, tag y colesterol, de esta misma manera
debemos tener en cuenta que cuando la dieta es hipercalorica y supera las necesidades
este exceso va a ser almacenado en forma de lpido aumentando de manera indirecta la
sntesis de ac, tag y colesterol.
La formacin de cidos grasos la podemos dividir en dos, en un primer paso en el cual se forma
la base del cido graso, por as decirlo y en otra en la cual se elonga el mismo. Los cidos grasos
se sintetizan a partir de restos de acetatos, por adicin sucesiva de fragmentos de dos carbonos
al extremo carboxilo de la cadena de acilo en crecimiento. Este proceso se da en el citosol de
clulas hepticas, rion, cerebro, tejido adiposo, pulmn y glndula mamaria. El principal
producto es el palmitato un ac graso de 16 carbonos. Glndula mamaria: cido decanico o
cprico de cadena corta (6-10c) lo que es de ventaja para el aprovechamiento por lactantes. Los
acetil-coa empleados para la sintesis provienen predominantemente de la descarboxilacion
oxidativa de piruvato.
Como ya se mencion los acetil-coA empleados para la sntesis derivan predominantemente de
la descarboxilacion oxidativa de piruvato. Como los cidos grasos son sintetizados en citosol a
partir de acetil-coA este es generado en las mitocondrias, es necesario transferirlo al citoplasma.
La membrana interna mitocondrial no es permeable a acetil-coA y por otro lado, el sistema
transportador de carnitina funciona preferentemente con acilos de cadena larga. En
consecuencia se necesita otro mtodo para transportarlo y este es la lanzadera de citrato
principal sistema para el egreso de citrato de las mitocondrias. El citrato se forma en la primera
etapa del ciclo de Krebs por condensacin de acetil coa y oxalacetato por la citrato sintasa.
Cuando el nivel de ATP es alto, el citrato se acumula porque el ATP Y NADH inhibe la isocitrato
deshidrogenasa y se frena la operacin del ciclo de acidos tricarboxilicos. El citrato atraviesa la
membrana interna (contratransportador citrato/malato) una vez en el citosol el citrato es
escindido en reaccin catalizada por la citrato liasa (coa y ATP) el oxalacetato podra entrar
libremente pero hay un paso adicional para general el otro ingrediente que se necesita para la
sntesis de ac grasos. El truco es tomar el oxalacetato para ser reducido por la malato
deshidrogenasa citosolica oxidando NADH y produciendo malato. El malato es descarboxilado y
oxidado a piruvato por la enzima malica ligada a NADP (3c). El piruvato resultante una vez entra
a la matriz es descarboxilado por la piruvato carboxilasa (ATP y biotina). El NADPH generado por
la enzima malica junto con los producidos en el de las pentosas fosfato suministran H para la
sntesis de ac grasos.
Para la formacin de cidos grasos el primer paso es la transformacin del acetil coa (2c) a
malonil coa (3c) La enzima que cataliza esto, es la misma que determina la velocidad de sntesis
de lpidos. ACC acetil CoA carboxilasa.
Primero existe una carboxilacion de la biotina que comprende ATP utilizando bicarbonato como
fuente de co2, luego se da la transferencia del grupo carboxilo hacia la acetil-coa por la enzima
acetil-coa carboxilasa, con biotina como transportador de CO2. La reaccin se acopla a ATP y es
una reaccin irreversible y principal sitio de regulacin.
El citrato y insulina es un regulador positivo de la enzima cuya concentracin aumenta en el
estado bien alimentado y es un indicador de un aporte suficiente de Acetil coa. El citrato
promueve la conversin de la enzima desde un dimero inactivo hacia un polmero activo.
Mientras que el acil coa, glucagn, epinefrina negativo por fosforilacion y retroalimentacin
negativa. El acil coa tambin inhibe el transportador
El co2 se une al extemo metilo del resto acetato para formar un carboxilo libre, parte de la
energa es conservada en esa unin c-c y sirve para impulsar la reaccin de elongacin que
sigue
A partir de la formacin de malonil coa, la sntesis de cidos grasos de hasta 16 C es catalizada
por un complejo multiezimatico llamado acido graso sintasa. En animales, el sistema esta
formado por dos subunidades idnticas es decir, un homodimero, cada monmero esta formado
por 7 enzimas y una porcin transportadora de acilos
Una subunidad esta compuesta por tres dominios. El primer dominio, a partir del extremo N.
Terminal, es el sitio de ingreso y condensacin de los sustratos. Contiene tres enzimas:
acetiltransferasa, maloniltransferasa y cetoacil sintasa o enzima condensante. Esta ultima tiene
en el sitio activo un residuo cistena cuyo grupo SH desempea un papel muy importante. El
segundo dominio es la unidad de reduccin. Tiene tres sitios catalticos: 3.cetoacil reductasa,
3.hidroxiacil hidratasa y enoil reductasa. Adems, en este dominio se encuentra la protena
transportadora de acilos (PTA) la cual posee 4-fosfopanteteina como grupo prosttico con su
grupo SH libre, mediante el cual fija los acilos. La fosfopantoteia actua como brazo mvil que
sirve como soporte al acilo y lo desplaza desde el sitio activo de una enzima a la siguiente. El
tercer dominio es el sitio en el cual se libera el acido graso libre, contiene una tioesterasa o
deacilasa.
Ambas subunidades estn ubicadas de manera tal que la cabeza de una enfrenta la cola de la
otra. El complejo cataliza la adicin sucesiva de unidades de 2 C al extremo carboxilo del acilo en
crecimiento. Cada adicin requiere malonil coa y libera CO2. Esta descarboxilacion provee
energa para formar la nueva unin C.C
La secuencia de reacciones en el sistema es:
1. Transferencia de acetato.
Una molcula de acetil coa llega al sitio de ingreso en el dominio 1 y la acetil transferasa une el
acetilo por unin tioester a un grupo -SH en el sitio activo de la enzima condensante. Se libera
coa
2. Transferencia de malonilo.
El malonilo coa formado en la reaccin catalizada por acetil coa carboxilasa ingresa por el mismo
dominio que recibi al resto acetilo. Por accin de malonil transferasa, el resto malonilo es
transferido al SH de la fosfopanteteina de PTA en el dominio 2 de la subunidad vecina.
El malonilo, fijado por unin tioester a PTA, queda muy prximo al acetilo ligado a la enzima
condensante de la otra subunidad.
Despus de estas etapas preparatorias siguen cuatro reacciones que comprenden
sucesivamente condensacin, reduccin, deshidratacin y nuevamente reduccin. En ambas
reducciones el NADPH provee hidrgenos.
3. Condensacin de acetilo con malonilo.
El carboxilo libre del grupo malonilo se separa como CO2 inmediatamente se une el resto acetilo
en la composicin que ocupaba el carboxilo perdido. El acetilo se desprende del sitio activo de la
enzima condensante, cuyo SH queda libre. Los dos carbonos del acetato sern los dos ltimos C
del acido graso a formarse. El grupo metilo del acetilo ser el CH terminal del acido graso.
El CO2 liberado por el malonilo es el mismo que ingreso en la reaccin inicial de carboxilacion el
resultado despus de la condensacion equivale a la unin de dos restos acetatos
La unin de acetilo con malonilo descarboxilado para formar acetoacetil PTA es catalizada por
enzima condensante o 3.cetoacil PTA sintasa. El acetoacetil formado sigue unido al SH de
fosfopanteteina, que lo desplaza hacia la prxima enzima.
4. Primera reduccin. Acetoacetil-PTA recibe dos hidrgenos en reaccin catalizada por 3-cetoacil
reductasa o 3-cetoacil PTA reductasa en la cual se transfieren hidrgenos de NADP reducido para
formar 3-hidroxibutiril PTA. (betacetoacil-ACP)
5. DESHIDRATACION. El 3-hidroxiacil-PTA pierde una molecula de agua en reaccin catalizada por
3.hidroxiacil deshidratasa. Se forma un acilo insaturado entre carbonos 2 y 3
6. Segunda reduccin. El compuesto no saturado es hidrogenado por accin de la enoil
reductasa. Sexta enzima del complejo, dependiente de NADP reducido como donante de
hidrgenos. Se forma butiril-PTA. A esta altura del proceso se ha formado un resto acilo saturado
de cuatro carbonos. El sistema no se detiene en cidos de cadena tan corta; continua agregando
segmentos de dos carbonos hasta producir acilos de 16 C
La adicin de otros dos carbonos al resto acilo se inicia con la transferencia del acilo de 4
carbonos al SH del resto cistena de enzima condensante en la subunidad opuesta. El grupo .sh
de fosfopanteteina de PTA queda libre y a este se une otro malonilo. Los grupos malonilo
ingresan por el sitio de entrada en el dominio 1 de la subunidad frente a la PTA receptora. La
malonil transferasa lo transfiere al SH de la fosfopanteteina en la subunidad opuesta
Se inicia un nuevo ciclo de adicin de otros dos C a la cadena. El malonilo pierde su grupo
carboxilo libre, que se desprende como CO2 y une el acilo de cuatro carbonos del ciclo anterior,
se forma 3-cetocaproil-PTA. El SH de la cistena en la enzima condesante vuelve a quedar libre.
Se repite la serie de reacciones reduccin.deshidratacin-reduccin hasta obtener un acilo
saturado de seis carbonos, caproil-PTA, transferido al SH de la enzima condensante. Otro ciclo
con un nuevo malonilo agrega otros dos carbonos a la cadena y asi sucesivamente hasta obtener
un acilo de 16 C
Control por estado nutricional: la velocidad de la lipognesis es alta en el animal bien
nutrido cuya dieta contiene muchos carbohidratos. Disminuye en el perodo de ayuno y
con dietas ricas en grasas.
La insulina estimula fuertemente la lipognesis (de forma indirecta) debido a su efecto
estimulante sobre el transporte intracelular de la glucosa, la gluclisis y la
descarboxilacin del piruvato.
La insulina de forma directa estimula la lipognesis ya que por su sistema de seal
defosforila (Proteinfosfatasa-1) a la Acetil-coa carboxilasa.
La insulina estimula la lipogenesis por meio de varios mecanismos, asi como al incrementar la
actividad de acetil-coa carboxilasa. Aumentado el transporte de glucosa hacia la celula lo que
incrementa la disponbilidad tanto de piruvato para la sntesis de acidos grasos como de
glicerol3p para la esterificacin. Asimismo, la insulina disminuyendo el ampc disminuye la
concentracin de FFA y por ende de acilcoa los cuales inhiben la lipogenesis. La acido graso
sintasa es una enzima adaptativa aumentando asi sus niveles en estado pospandrial. La insulina
es una importante hormona que origina expresin de genes e induccin en la biosntesis de
enzimas
El glucagon y la adrenalina inhiben la lipognesis: Al disminuir la velocidad de la gluclisis y la
descarboxilacin del piruvato. Igualmente, estimulan la liplisis incrementando los cidos grasos
libres que inhiben la lipognesis.

Los cidos grasos monoinsaturados oleico y palmitoleico se sintetizan en el retculo

endoplasmatico liso a partir de acido esterico y palmtico respectivamente. Se parte del acilo
activado, al cual se le introduce una doble ligadura entre los carbonos 9 y 10. La reaccin es
catalizada por un sistema de transporte electrnico formado por la flavoproteina NADH
citocromo b5 reductasa, citocromo b5 y 9 desaturasa. Los electrones son transferidos
sucesivamente de NADH al FAD de la NADH-citocromo b5 y luego a un fe no hemico de la
desaturasa. Finalmente, esta interactua con O2 y acil coa saturado. Se forma una doble ligadura
entre C9 Y 10 y se libera dos molculas de agua. El acido oleico es el principal producto de la 9
desaturasa y el abundante de los cidos grasos en los tag de tejido adiposo de mamferos.
Los cidos poliinsarutados se forman sobre un cidos monoinsaturado producido por el
mecanismo descrito. Cuando se ha introducido la primera ligadura entre C 9 y 10, los siguientes
dobles enlaces se ubican separados por un grupo metileno. Existe sustancialmente diferencias
entre vegetales pueden formar dobles ligaduras adicionales a la primera ubicada entre C 9 y 10.
En cambio en animales la nueva doble unin se introduce en la porcin de la cadena proximal al
grupo carboxilo.
Funciones biolgicas de cidos grasos poliinsaturados. Los cidos grasos esenciales tienen entre
otras, las siguientes funciones
A) integran lpidos estructurales en las clulas, principalmente en membranas.
Son precursores de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
C)participan en la constitucin de esteres de colesterol en plasma.

La sntesis de triacilgliceridos exige activacin previa de glicerol y cidos grasos a glicerol-3-

fosfato y acil-coa respectivamente. En ambos casos, el proceso requiere ATP y la quinasa
correspondiente.
En hgado, intestino, glandula mamaria y rion, la glicerolquinasa cataliza la activacin del
glicerol. En cambio, en tejidos muscular y adiposo, la enzima esta ausente y el glicerol 3 fosfato
es en individuos con alimentacin normal, derivado de dihidroxiacetonafosfato, metabolito
intermediario de la glucolisis.
Se requiere en primer trmino una lipognesis activa, es decir sntesis de cidos
grasos.
Se requiere una provisin estable de glicerol-3-P, que en tejido adiposo proviene de
la gluclisis. As la estimulacin de la gluclisis estimular la sntesis de TAG.
La dieta habitual provincia es unos 300mg de colesterol por dia. Esta sustancia es absorbida en
intestino al estado libre y es esterificada dentro de clulas de la mucosa, principalmente con
acido oleico, en reaccin catalizada por acil coa colesterol-aciltransferasa (ACAT). Los esteres de
colesterol son incorporados, junto con triacilgliceroles, en los quilomicrones enviados a la sangre,
donde son sometidos a la accin de la lipoprotena lipasa. Las partculas residuales o
remanentes, con colesterol esterificado, son captadas por el hgado para su degradacin final. El
organismo no depende del aporte exgeno para sus necesidades de colesterol; casi todos los
tejidos; tienen capacidad para sintetizarlo. Un adulto normal produce alrededor de 1 gr al da, de
este total corresponde al hgado algo menos de la mitad; el resto principalmente al intestino,
gonadas, suprarrenal, piel, musculo.
La biosntesis de colesterol se realiza a travs de una serie de etapas. Bloch. Los primeros
hallazgo indicaban que todos los carbonos del colesterol provienen de restos acetato.
Posteriormente se identifico al acido mevalonico como intermediario importante en la via de
sntesis. Por perdida del carboxilo, el acido mevalonico origina unidades isoprenoides de 5
carbonos, que por sucesivas condensaciones forman escualeno, hidrocarburo terpenico de 30
atomos de C. Por ciclizacion y otros cambios. Se consideran tres fases en el proceso de
biosntesis de colesterol: acetato a mevalonato, mevalonato a escualeno, escualeo a colesterol

Conversin de acetatos en mevalonato. Como intermediario importante en la va de sntesis. Por

perdida del carboxilo, el acido mevalonico origina unidades isoprenoides de 5 carbonos, que por
sucesivas condensaciones de 30 atomos de carbono. Por ciclizacion y otros cambios, este
compuesto dara lugar a colesterol. Se consideran tres fases en el proceso de biosntesis de
colesterol: 1) acetato a mevalonato 2) mevalonato a escualeno 3) escualeno a colesterol.
Conversion de acetatos en mevalonato.
Se realiza en tres etapas.
En la primera, catalizada por tiolasa, dos acetil coa . Se libera una molcula de coa.
A continuacin, el acetoacetil coa reacciona con otra molcula de acetil coa y se produce
3hidroxi-3metilglutaril coa. La enzima responsable es la HMG-coa sintasa. El HMG es una
encrucijada metablica, es intermediario en la biosntesis de colesterol y en la de cuerpos
cetnicos. En ambas vas la sntesis de HMG se realiza por reacciones iguales, pero las enzimas
participantes no son las mismas enzimas porque la cetognesis se da en mitocondria y sntesis
de colesterol en citosol. En la via de sntesis de colesterol, uno de los carboxilos del HMG coa y se
forma, compuesto de seis carbonos. Reaccin catalizada por la HMG coa reductasa, ligada a
NADP reducido como donante de hidrgenos. La enzima es regulable, su actividad se inhibe
en presencia de colesterol exgeno y de acidos biliares.
2. Coversion de mevalonato en escualeno.
El mevalonato recibe un fosforilo de ATP y da 5 fosfomevalonato;
Este compuesto recibe otro fosfato para formar mevalonato-5-pirofosfato.
Este compuesto recibe otro fosfato para formar mevalonato 3-fosfo-5pirofosfato
Tras una tercera fosforilacion se forma un compuesto inestable el cual se descarboxila, pierde
agua y origina isopentenil pirofosfato.
Las tres molculas de ATP necesarias para la sntesis de colesterol son utilizadas en las etapas
que van de mevalonato a isopentenil pirofosfato. Este ultimo compuesto es trasformado por una
isomerasa en dimetilalil pirofosfato con la doble ligadura en distinta posicin. Isopentenil
pirofosfato y dimetilalil pirofosfato se condensan para formar geranil pirofosfato, de 10 c.
El geranil pirofosfato (ancla cosas a la membrana) reacciona con otra molcula de isopentenil
pirofosfato y origina un producto de 15 C farmesil pirofosfato. En cada una de las reacciones de
condensacin de isoprenoides se libera pirofosfato, que es inmediatamente hidrolizado. La
energa generada es utilizada para la formacin de los enlaces c-c entre los distintos
intermediarios.
La unin de dos molculas de farmesil pirofosfato forma escualeno. En esta reaccin la coenzima
NADPH acta como donante de hidrgenos. De nuevo, la hidrolisis del pirofosfato liberado en las
reacciones de condensacin genera la energa que permite la formacin de los enlaces C-C.
La conversin de escualeno en colesterol.
La estructura del escualeno tiene semejanza con la del ncleo de esteroides. Un proceso de
ciclizacion que comprende el cierre de cuatro anillos, desplazamientos de grupos metilo y
saturacin de dobles ligaduras, forma lanosterol, con 30 atomos de C y dos dobles ligaduras.
Despus de la perdida de tres grupos metilo que se desprenden como CO2 de saturacin del
doble enlace en la cadena lateral y desplazamiento del otro doble enlace a la posicin 5-6,
posterior a 21 pasos el lanosterol se convierte en colesterol. Todas las enzimas que catalizan las
etapas de sntesis de colesterol a partir de escualeno se encuentran insertas e membranas del
retculo e. L. Y los productos intermediarios permanecen unidos a una protena transportadora de
esterol.
La sntesis heptica de colesterol y de cidos biliares no solo es modulada por el nivel de
colesterol libre en las clulas, sino tambin el de cidos biliares de la circulacin enterohepatica.
La etapa catalizada por HMG coa reductasa es el principal punto de regulacin; esta enzima es
inhibida por incrementos de colesterol y cidos biliares en la clula, El colesterol de la dieta solo
inhibe sntesis de heptica. Ademas es inhibida por el mevalonato.
. Adems, hay otra enzima que interviene en la biosntesis de cidos biliares (7 alfa hidroxilasa)
cuya actividad es tambin modulada por el nivel de cidos biliares.
El colesterol y metabolitos reprimen la transcripcin enzimtica mediante la activacin de un
factor de transcripcin protena de unin a elemento regulador de esterol (SREBP). Estas son una
familia de protenas que regulan la transcripcin de una familia que regulan la transcripcin de
una gama de genes comprendidos en la captacin y el metabolismo del colesterol y otros
lpidos . Por lo cual, al haber una reduccin de estos en plasma hay una induccin en la
transcripcin de los mismos.
REGULACIN DE LA BIOSNTESIS DEL COLESTEROL:
En mamferos , la produccin de colesterol est regulada por su concentracin intracelular y porlas hormonas
glucagn e insulina.
El paso limitante de la velocidad de la ruta hacia el colesterol es la conversin de la HMG-CoA a mevalonato por lo tanto
est regulado el enzima HMG-CoAreductasa.
Concentraciones intracelulares elevadas de colesterol activan la ACAT, que aumenta laesterificacin de colesterol para
su almacenamiento.Un nivel elevado de colesterol disminuye la transcripcin del gen que codifica el receptor de laLDL,
reduccin la produccin de receptores y, por tanto, la captacin de colesterol desde lasangre.Otra forma de regulacin es
mediante modificacin covalente de la HMG-CoA reductasa
. El enzima existe en dos formas:

OXITERO
Fosforilada (INACTIVA)Desfosforilada (ACTIVA)
El glucagn estimula la fosforilacin (INACTIVACIN).
La insulina estimula la desfosforilacin (ACTIVACIN), favoreciendo la sntesis de colesterol