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ARTIGO DE REVISO

Atualidades protemicas na sepse


RODRIGO SIQUEIRA-BATISTA1, EDUARDO GOMES DE MENDONA2, ANDRIA PATRCIA GOMES3, RODRIGO ROGER VITORINO4, RENATO MIYADAHIRA5,
MARIO CASTRO ALVAREZ-PEREZ6, MARIA GORETI DE ALMEIDA OLIVEIRA7
1
Doutor em Cincias, Fundao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ); Professor Adjunto do Departamento de Medicina e Enfermagem, Universidade Federal de Viosa (UFV), Viosa, MG, Brasil
2
Doutor em Bioqumica Agrcola, Departamento de Bioqumica e Biologia Molecular, UFV, Viosa, MG, Brasil
3
Doutora em Cincias (Sade Pblica), Escola Nacional de Sade Pblica (ENSP), FIOCRUZ; Professora Adjunta do Departamento de Medicina e Enfermagem, UFV, Viosa, MG, Brasil
4
Aluno de Graduao em Medicina, Centro Universitrio Serra dos rgos (UNIFESO), Terespolis, RJ, Brasil
5
Aluno de Graduao em Medicina, Departamento Medicina e Enfermagem, UFV, Viosa, MG, Brasil
6
Doutor em Medicina, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ); Professor Adjunto da UERJ; Professor Titular da UNIFESO, Terespolis, RJ, Brasil
7
Doutora em Bioqumica e Imunologia, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG); Professora-associada do Departamento de Bioqumica e Biologia Molecular, UFV, Viosa,
MG, Brasil

RESUMO
A ampliao do conhecimento das tcnicas de anlise protemica tem permitido maior
compreenso das bases moleculares relacionadas identificao de vias de sinalizao
celular, de protenas modificadoras, de modificaes ps-traducionais, alm de caracte-
rizar marcadores biolgicos especficos. Desta feita, a documentao de determinadas
protenas expressas na sepse constitui uma promissora abordagem para elucidao dos
aspectos fisiopatolgicos, diagnsticos, teraputicos e prognsticos dessa condio, com
a finalidade de aplicao na prtica clnica. Embora os resultados sejam ainda prelimi-
nares, a protemica poder oferecer bons subsdios para o melhor manejo dos pacientes
spticos. Dessa feita, o objetivo do presente artigo apresentar uma breve reviso das
aplicaes dos estudos protemicos na sepse.
Unitermos: Protemica; sepse; diagnstico; teraputica; prognstico.
2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

SUMMARY
Proteomic updates on sepsis
The increased knowledge regarding proteomic analysis techniques has allowed for better
understanding of the molecular bases related to the identification of cell signaling, modi-
Trabalho realizado no fying protein, and post-translational modification pathways, in addition to the charac-
Departamento de Medicina e
terization of specific biological markers. Thus, documenting certain proteins expressed
Enfermagem e no Departamento
de Bioqumica e Biologia in sepsis is a promising approach to elucidate pathophysiological, diagnostic, therapeu-
Molecular da Universidade Federal
de Viosa (UFV) e no Curso de
tic, and prognostic aspects in this condition with a purpose of applying them to clinical
Graduao em Medicina do Centro practice. Although the studies are still preliminary, proteomics may offer good benefits
Universitrio Serra dos rgos
(UNIFESO), Viosa, MG, Brasil for the better management of septic patients. Thus, this article aims to introduce a short
review of the applications of proteomic studies to sepsis.
Keywords: Proteomics; sepsis; diagnosis; therapeutics; prognosis.
Artigo recebido: 30/10/2011
Aceito para publicao: 30/12/2011 2012 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

Correspondncia para:
Rodrigo Siqueira-Batista
Universidade Federal de Viosa
Departamento de Medicina e
Enfermagem (DEM)
Avenida P. H. Rolfs s/n
Campus Universitrio
CEP: 36571-000
Viosa, MG, Brasil
rsbatista@ufv.br

Conflito de interesse: No h.

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ATUALIDADES PROTEMICAS NA SEPSE

INTRODUO bibliogrfico. A busca empreendida permitiu a obteno de


A sepse sndrome de resposta inflamatria sistmica citaes distribudas de acordo com o exposto na Tabela 1.
(SIRS, do ingls systemic inflammatory response syndrome) Do total de artigos encontrados, foram selecionados
desencadeada por infeco (suposta ou ratificada) uma 25 textos resultantes de pesquisas empricas e de revises
condio extremamente importante do ponto de vista dos da literatura , com foco principal no estudo protemico
cuidados clnicos e da sade pblica1. Trata-se de uma das da sepse e nos aspectos fisiopatolgicos e clnico-terapu-
mais importantes complicaes infecciosas da medicina ticos, os quais subsidiaram a presente investigao.
contempornea, tanto por sua incidncia, quanto por sua Os artigos foram lidos e as informaes organizadas em
gravidade e por seu grande potencial de evoluo para o diferentes sees: (1) o conceito de proteoma, (2) proteoma
bito (alta letalidade, na dependncia do estgio na qual na fisiopatologia da sepse, (3) proteoma e o diagnstico da
for estabelecido o diagnstico)2-5. sepse, (4) proteoma e o tratamento da sepse, (5) proteoma e
As dspares possibilidades de interao entre o Homo o prognstico da sepse e (6) consideraes finais.
sapiens sapiens e os mais diferentes agentes etiolgicos6
tornam possvel diferentes contextos de apresentao cl- O CONCEITO DE PROTEOMA
nica, cabendo, assim, a distino de situaes como infec- O proteoma reflete a expresso funcional do genoma, ou
o, SIRS, sepse, sepse grave, choque sptico e disfuno seja, o estado atual de funcionamento de um determina-
de mltiplos rgos e sistemas (DMOS)7,8. do sistema biolgico em condies fisiolgicas especficas.
Alm da questo cientfica comparabilidade entre Essa caracterstica faz com que a investigao do proteo-
casusticas , a definio terminolgica tem objetivado a ma se torne um importante desafio, pois a expresso g-
deteco precoce dos enfermos vitimados pela condio nica de uma clula bastante dinmica, dependendo do
beira do leito. Nesse domnio, a instituio de adequadas estado de desenvolvimento, da presena de ativadores ou
estratgias para a abordagem do doente pode levar a um inibidores e tambm das condies do meio ambiente. A
desenlace mais favorvel, com consequente reduo da le- despeito desses elementos, a protemica tem sido consi-
talidade. As inovaes no diagnstico e na teraputica so derada, atualmente, a ferramenta mais apropriada para se
focos de investigao cientfica o que leva ampliao entender o funcionamento dos genes, pois analisa o pro-
dos conhecimentos no campo , enfatizando-se o recente duto final do genoma9. Embora a identificao de todas as
papel que as tcnicas protemicas identificao de todas protenas codificadas no genoma de um organismo parea
as protenas codificadas no genoma9 tm adquirido no uma tarefa bastante difcil de se realizar, mesmo em seres
estudo da sepse, em termos da fisiopatologia, do diagns- vivos mais simples, so cada vez mais completas as infor-
tico, da teraputica e do prognstico. Com efeito, este arti- maes dos estudos protemicos10. Esses novos conheci-
go apresenta uma breve reviso das aplicaes dos estudos mentos esto relacionados s vias de sinalizao celular,
protemicos na sepse, tendo em vista sua futura incorpo- aos conjuntos de protenas reguladoras, s modificaes
rao prtica clnica. ps-traducionais, bem como aos estados de clulas e orga-
nismos11 em contextos de sade e de doena.
MTODOS Desde que Wasinger et al.12 propuseram o conceito
O texto foi elaborado a partir de reviso da literatura com de proteoma, em 1995, as investigaes atravs da anli-
estratgia de busca definida. Os artigos foram procura- se protemica envolvendo o rastreio sistemtico de um
dos na U. S. National Library of Medicine (PubMed) e na grande nmero de peptdeos contidos nas clulas, tecidos
Scientific Electronic Library Online (SciELO), no perodo e fluidos biolgicos (por exemplo, lquido cefalorraquidia-
de 01/01/2000 a 01/09/2011, elegendo-se apenas estudos no, sangue, urina, lquido pancretico e fluido amnitico)
realizados em seres humanos. Os termos utilizados foram: tm avanado velozmente, caracterizando o campo de
Estratgia 1 sepse (sepsis) + protemica (proteomic); pesquisa denominado protemica. Esses estudos podem
Estratgia 2 sepse (sepsis) + proteoma (proteome); levar a trs vertentes bsicas de elucidao de eventos,
Estratgia 3 sepse (sepsis) + protemica (proteomic) com implicaes diretas em vrios campos da biologia, da
+ diagnstico (diagnosis); biotecnologia e da cincia mdica: (1) a descoberta de vias
Estratgia 4 sepse (sepsis) + protemica (proteomic) metablicas nas diversas etapas celulares, gerando conhe-
+ tratamento (treatment); cimento sem precedentes na biologia celular e na bioqu-
Estratgia 5 sepse (sepsis) + protemica (proteomic) mica; (2) a identificao de novas molculas bioativas em
+ desfecho (outcome). extratos biolgicos naturais, levando ao desenvolvimento
Estratgia 6 sepse (sepsis) + protemica (proteomic) de novos medicamentos; e (3) a caracterizao de marca-
+ prognstico (prognostic). dores biolgicos, ou seja, molculas endgenas ou ex-
Alm da utilizao de artigos, tambm foram consulta- genas especficas de determinada entidade nosolgica. A
dos livros-texto de clnica mdica, infectologia e terapia in- capacidade de identificar essas molculas pode se tornar
tensiva, como complemento ao processo de levantamento extremamente til no diagnstico precoce de doenas e

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RODRIGO SIQUEIRA-BATISTA ET AL.

Tabela 1 Nmero de artigos obtidos na pesquisa bibliogrfica

Base consultada
Estratgia de busca
PubMed* SciELO
Estratgia 1 (sepse + protemica) 69 1
Estratgia 2 (sepse + proteoma) 40 0
Estratgia 3 (sepse + protemica + diagnstico) 34 0
Estratgia 4 (sepse + protemica + tratamento) 26 0
Estratgia 5 (sepse + protemica + desfecho) 5 0
Estratgia 6 (sepse + protemica + prognstico) 0 0
*Para pesquisa na base de dados PubMed, empregando termos em lngua inglesa, foram utilizados os seguintes limites: artigos em humanos,
adultos (maiores de 19 anos), publicados entre 01/01/2000 e 01/09/2011.

no acompanhamento da evoluo do tratamento11. Atual- (RRP), estruturas celulares codificadas pela linhagem
mente, as principais tcnicas usadas na protemica so germinativa e expressas pelas clulas do sistema imune
a eletroforese bidimensional (2D) e a espectrometria de inato15. Os mais potentes e melhor estudados PMRP so
massa. as endotoxinas de bactrias Gram-negativas, derivadas da
A apreciao protemica pode ser vista como uma tria- parede celular de tais clulas e formadas principalmen-
gem de peptdeos cujo escopo documentar a distribuio te por lipopolissacardeos (LPS). Em relao aos RRP,
global de peptdeos nas clulas, nos tecidos, nos rgos ou deve ser destacada a significativa famlia Toll-like, cujas
em outras amostras, identificando e caracterizando pro- molculas so identificadas na superfcie de moncitos,
tenas individuais de interesse para, finalmente, elucidar macrfagos, clulas dendrticas e neutrfilos16. Polimor-
suas interaes e papis na biologia da clula, em mbitos fismos nesses receptores parecem ter implicao decisiva
fisiolgicos e patolgicos. Comparado com a tcnica de na possibilidade ou no de evoluo para sepse grave
microarray genmico, a abordagem protemica tem a van- e choque sptico17. Continuamente a essa fase de reco-
tagem de ser capaz de detectar, previamente, peptdeos, nhecimento, advm dspares eventos de ativao celular e
enquanto microarrays permitem somente a medio dos produo de citocinas, cujo resultado a SIRS.
genes que j esto definidos. Em paralelo com o avano da Aps a ligao envolvendo PMRP e os receptores
protemica, esforos para aplicar anlises protemicas na Toll-like, h ativao do domnio intracelular desses lti-
descoberta de novos biomarcadores para descrio fisio- mos, o que culmina na ativao da protena MyD88 (pro-
patolgica tm sido relatados para uma ampla variedade tena de diferenciao mieloide)18. A interao de MyD88
de doenas, incluindo a sepse. com a enzima IRAK (quinase associada ao receptor de
interleucina-1, uma serina-treonina-quinase) leva a ati-
PROTEOMA NA FISIOPATOLOGIA DA SEPSE vao das quinases IKa e IKB, as quais formam o d-
A fisiopatologia da sepse depende das relaes estabeleci- mero IkK, que, por sua vez, desconecta a protena IkB
das entre o agente etiolgico e o hospedeiro8,13,14. Muitos (inibidor de NF-B) ligada ao fator de transcrio nuclear
dos aspectos atinentes ao desencadeamento dessa condi- NF-B (fator nuclear B), responsvel pela ativao de ge-
o mrbida permanecem em aberto, provavelmente pela nes para transcrio de inmeras citocinas partcipes da
falta de uma compreenso mais adequada dos aspectos sndrome de resposta inflamatria sistmica19,20.
bioqumicos da resposta imune e do processo inflamat- Os eventos intracelulares descritos, especialmente a
rio6. Algumas hipteses tm sido propostas para explicar liberao de NF-B, determinam a produo e secreo
a gnese da sepse, sendo pensadas em termos (1) da inte- de inmeras citocinas proinflamatrias, tais como inter-
rao patgeno/sistema imune inato, (2) da inflamao/ leucinas 1 (IL-1), 2 (IL-2), 6 (IL-6), 8 (IL-8), 12 (IL-12),
mediao imunolgica adaptativa e (3) do sistema de coa- TNF- (fator de necrose tumoral alfa) e TNF- (fator de
gulao, conforme j discutido em publicao anterior8. necrose tumoral beta), evento considerado crucial no de-
A interao entre agente microbiano e hospedeiro se senvolvimento de sepse. Vale ressaltar que alguns enfer-
inicia pelo reconhecimento das substncias not-self (no mos evoluem para o bito precocemente, em decorrncia
prprias do hospedeiro) do micro-organismo, os cha- de intensa reao inflamatria sistmica. Todavia, cito-
mados padres moleculares relacionados aos patgenos cinas anti-inflamatrias, como as interleucinas 4 (IL-4),
(PMRP) molculas no variveis expressas por grupos 5 (IL-5), 10 (IL-10), 11 (IL-11) e 13 (IL-13), so igualmen-
de agentes etiolgicos, as quais so, usualmente, cruciais te produzidas sobretudo em situaes nas quais o en-
para a virulncia e/ou sobrevivncia do organismo iden- fermo sobrevive aos distrbios relacionados inflamao
tificados pelos receptores de reconhecimento de padro sistmica , possibilitando o desenvolvimento de anergia

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ATUALIDADES PROTEMICAS NA SEPSE

e alentecimento da resposta aos agentes etiolgicos, em os nveis de expresso de genes aps a administrao de
um contexto tpico de imunossupresso5, o qual, na sepse, endotoxina28. Sem embargo, estudos de expresso gnica
recebe diferentes denominaes: imunoparalisia, janela no podem prever, com preciso, a estrutura ou a din-
de imunodeficincia ou CARS (sndrome da resposta anti- mica das respectivas protenas caractersticas do quadro
inflamatria compensatria)21. A regulao de tal equil- de sepse. Os padres de RNA no refletem bem o padro
brio pr/anti-inflamatrio complexa, cabendo destaque protemico ou seja, de protenas expressas , tal como
atuao dos moncitos/macrfagos como ativadores ocorre em anlises de dspares padres protemicos de
da resposta imune adaptativa; ao fagocitarem clulas ne- processos regulatrios, como por exemplo, aqueles pr-
crticas ou bactrias, os macrfagos induzem os linf- prios das modificaes ps-traducionais29.
citos a assumir um fentipo Th1, o que leva liberao Um bom nmero de compostos de origem biolgica
de substncias proinflamatrias, como interferon alfa tem sido investigado como mediadores bioqumicos e/
(INF-), interferon delta (INF-) e IL-2; fagocitam-se ou biomarcadores candidatos para investigao labora-
clulas apoptticas, ativam o fentipo linfocitrio Th2, torial da sepse. A protena C reativa (CRP)30, a procalci-
que leva produo de IL-4 e IL-10, as quais freiam a tonina30,31 e a IL-6 so consideradas teis no diagnstico,
resposta pr-inflamatria22. De fato, a apoptose um dos bem como para o estabelecimento da gravidade da sep-
significativos eventos deflagradores dos processos imu- se, embora com algumas limitaes. Mais recentemen-
nossupressores23. Admite-se, de forma cada vez mais con- te, as tentativas de demonstrar a utilidade clnica como
sistente, que o balano entre mediados proinflamatrios biomarcadores de sepse foram documentadas para uma
e anti-inflamatrios podendo-se chegar a uma situao ampla variedade de molculas, incluindo a protena do
de intensa dissonncia imunolgica, denominada MARS grupo de alta mobilidade (HMGB-1) e os receptores de
(resposta inflamatria mista antagnica), na qual h pre- gatilho expressos em clulas mieloides (TREM-1)8. Al-
sena simultnea de SIRS e CARS no mesmo paciente24 guns biomarcadores de sepse, como as citocinas, tambm
a chave que explica a evoluo da entidade mrbida, quer so considerados significativos mediadores do quadro,
para a resoluo, quer para o bito8. de modo que a modulao dessas substncias pode ter
Os estudos protemicos tm trazido importantes ele- importncia teraputica32. Alm disso, o uso articulado
mentos para a compreenso desta complexa teia fisiopa- de mltiplos marcadores moleculares ou escores de prog-
tognica. Em um estudo piloto realizado por Paiva et al.25, nsticos mais precisos da gravidade permite a classifica-
em busca da maior compreenso das bases moleculares o e a previso do desfecho da sepse8. A descoberta de
da sepse, realizou-se a identificao e a anlise da expres- novos mediadores envolvidos na fisiopatologia da sepse,
so diferencial de protenas no soro de enfermos spticos, bem como de novos biomarcadores que permitam um
em diferentes estgios de gravidade (sepse, sepse grave e diagnstico mais preciso e a predio do prognstico da
choque sptico), atravs de tcnicas protemicas. Foram sepse, , ento, urgentemente necessria.
identificadas 14 protenas expressas diferencialmente en- Mtodos de apreciao protemica podem ser em-
tre os estgios da sepse, assim como uma protena no pregados para elucidar perfis proteicos em doentes com
expressa em todos os estgios, sugerindo a existncia de sepse e choque sptico, desvendando assim disparidades
um possvel biomarcador. Foram elas: amiloide srico no mapeamento proteico eletrofortico entre os enfer-
A, apolipoproteina A-1 (duas isoformas), protena dedo mos que sobrevivem e aqueles que evoluem para o xito
de zinco 222, albumina humana, PRO 2619, imunoglo- letal. Tais estudos apontam dois resultados importantes.
bulina de cadeia leve kappa regio VLJ, imunoglobulina Em primeiro lugar, a anlise protemica pode se tornar
M monoclonal de aglutinao a frio e sete inibidores de um instrumento vivel para excluir alteraes precoces
proteases alfa-1 antitripsina25. Os resultados obtidos na expresso de protdeos em pacientes com choque sp-
neste estudo piloto demonstram a participao das vias tico. Em segundo lugar, h alteraes de protenas espe-
do complemento e da coagulao, do metabolismo lip- cficas entre sobreviventes e no sobreviventes no 28 dia,
dico e da informao gentica na sepse. A maioria dos em um estgio inicial de choque sptico. Isso pode ser
protdeos identificados est envolvida no sistema imune verificado em amostras coletadas nas primeiras 12 horas
com predomnio das protenas inibidoras de proteases25. aps o diagnstico de choque sptico.
Destaque-se que o diagnstico precoce da sepse, ba-
PROTEOMA E DIAGNSTICO DE SEPSE seado somente em elementos clnicos pode ser muito
Apesar da expressiva produo de conhecimento acerca difcil, ainda que seja fator essencial para a abordagem
da fisiopatologia e do tratamento, a sepse ainda permane- dos pacientes, permitindo o incio imediato da terapia
ce uma entidade de difcil manejo clnico2,26. Vrios estu- apropriada mormente a instituio de antimicrobia-
dos tm sugerido a presena de polimorfismos genticos nos que passa a ter grande impacto na sobrevida dos
especficos durante a sepse27. Outras investigaes tm enfermos33. Paugam-Burtz et al.34, utilizando uma abor-
empregado a tecnologia de microarray para comparar dagem protemica denominada SELDI-TOF MS (do

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RODRIGO SIQUEIRA-BATISTA ET AL.

ingls Surface Enhanced Laser Desorption/Ionization - CRRT37. Para validar o estudo, foi realizado Western blot
Time-Of-Flight Mass Spectrometry, ou seja, espectrome- a fim de comprovar a expresso do precursor do antgeno
tria de massas com ionizao por dessoro a laser, real- CD5-like e da isoforma gamma-A do precursor da cadeia
ada por superfcie) para a avaliao do soro de pacientes gama do fibrinognio nas amostras sricas dos doentes em
cinco dias aps o transplante de fgado, obtiveram um tratamento com CRRT e em pacientes-controle (enfermos
perfil contendo cinco protdeos que identificaram a sep- spticos sem disfuno dos rgos e no tratados com
se. A comparao dos perfis proteicos obtidos no gru- CRRT). Essas duas protenas foram detectadas nos soros
po com sepse (n=31) mostrou um total de 29 picos de dos pacientes em tratamento com CRRT, mas no nos en-
protena diferencialmente expressos em comparao fermos controle37.
com as do grupo no sptico (n=30). Quatorze perfis O precursor do antgeno CD5-like diminuiu no soro
peptdicos tiveram sua expresso aumentada no grupo durante CRRT. Essa protena (1) exerce um papel impor-
sptico, enquanto 15 foram reprimidas. Como se trata de tante na regulao dos sistemas imunes inato e adapta-
um estudo preliminar, essas protenas ainda esto sendo tivo38, (2) induz agregao de bactrias Gram-positi-
identificadas conforme Paugam-Burtz et al.34 destacam vas e Gram-negativas e (3) inibe a secreo de TNF-,
no prprio artigo. mediador que desempenha um papel estratgico na sepse
grave. Muitos dos componentes da resposta imune ina-
PROTEOMA E TRATAMENTO DA SEPSE ta, que normalmente esto envolvidos com a resposta do
A maioria dos estudos protemicos envolvendo sepse en- Homo sapiens sapiens infeco, podem, em algumas cir-
foca a fisiopatologia da doena e a deteco de protenas cunstncias, causar danos s clulas e aos tecidos e, por-
que possam servir de biomarcadores ao diagnstico, pro- tanto, levar a falncia de mltiplos rgos e sistemas39. O
pondo comparaes entre soros de enfermos spticos e precursor do antgeno CD5-like apresentou-se significa-
no spticos, cotejo entre dados protemicos de doentes tivamente elevado no soro de pacientes antes da CRRT,
com sepse, sepse grave e choque sptico, tentando identi- tendo minorado aps o tratamento de CRRT37.
ficar protdeos que sejam especificamente expressos nessa Observou-se incremento da isoforma gamma-A do
condio mrbida ou em uma de suas fases. Ainda so ra- precursor da cadeia gama do fibrinognio no soro, du-
ros os estudos de tratamento da sepse que utilizem tcni- rante a CRRT. O fibrinognio participa de eventos de
cas protemicas. homeostasia e um reagente de fase aguda estando ma-
As tcnicas de terapia contnua de substituio renal jorado nos casos de estresse40. Distintas clulas so ca-
(CRRT) tm ocupado uma posio importante nas uni- pazes de produzir citocinas que induzem reao de fase
dades de tratamento intensivo (UTIs), sendo emprega- aguda e, portanto, so capazes de elevar os nveis plasm-
das no tratamento da sepse grave quando j sobreveio ticos de fibrinognio41. O aumento da deteco no soro
insuficincia renal aguda7,35. Muitas protenas solveis da isoforma gamma-A do precursor da cadeia gama do
em gua com ao pr- e anti-inflamatrias desempe- fibrinognio, durante CRRT, sugere que as funes do
nham significativos papis no processo fisiopatolgico da sistema imunolgico dos enfermos foram parcialmente
sepse grave e so mediadoras da resposta inflamatria. A restauradas37.
remoo dessas protenas solveis pode ser um dos ele- Usando eletroforese em gel diferencial (DIGE)
mentos responsveis por alguns dos efeitos benficos da uma tcnica protemica em gel 2D que utiliza at trs
CRRT36. As alteraes que ocorrem no proteoma srico diferentes amostras de protdeos marcados com coran-
dos pacientes submetidos a CRRT no esto ainda es- tes fluorescentes , Holly et al.35 identificaram mudanas
clarecidas. Como no h uma perfeita compreenso da no nmero de protenas urinrias de ratos, incluindo
CRRT e no existe biomarcador especfico para des- albumina, enzimas das bordas-em-escova dos rins (por
crever o progresso do tratamento Gong et al.37 investi- exemplo meprina 1-) e inibidores de serino proteases.
garam as alteraes do proteoma de doentes com sepse A meprina uma enzima da borda-em-escova que de-
grave em tratamento com CRRT. Dez protenas foram sempenha um papel na leso relacionada isquemia e
identificadas como sendo diferencialmente expressas du- reperfuso renal. A inibio da meprina previne leses
rante o tratamento de CRRT, destacando-se sintaxina - por hipoxia in vitro e injuria por isquemia e reperfuso
1B1 uma variante da antitrombina III , precursora do an- in vivo42. O incremento dessa enzima reflete a perda da
tgeno CD5-like, precursor da apolipoprotena A-IV, pre- borda-em-escova dos rins aps insuficincia renal agu-
cursor da apolipoprotena B-100, uma isoforma gamma-A da induzida por sepse (mormente no choque sptico).
do precursor da cadeia gama do fibrinognio, isoforma 2 O tratamento com actinonina, um inibidor da meprina,
da enzima de ativao da ubiquitina E1-like, protena de preveniu a insuficincia renal aguda em animais de ex-
36 kDa, protena MYH2, protena SPTAN1 (fragmento). perimentao35. Isso demonstra o uso potencial da me-
Dentre as mesmas, sete protenas estavam diminudas no prina como biomarcador da sepse e alvo para frmacos
soro e trs foram aumentadas durante o tratamento com no tratamento da sepse.

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ATUALIDADES PROTEMICAS NA SEPSE

PROTEOMA E PROGNSTICO DA SEPSE linfcitos B. factvel, com efeito, especular que h uma
A pesquisa bibliogrfica realizada com os termos sepse reao imunolgica mais propcia em sobreviventes. Foi
+ protemica + prognstico no redundou na obteno realizado por Oberholzer et al.32 uma pesquisa com 124
de citaes nas duas bases consultadas. No entanto, in- pacientes com sepse com e sem choque sptico , a qual
formaes foram coligidas dos artigos selecionados para avaliou, alm dos escores APACHE II e MODS, as concen-
a reviso. traes de citocinas proinflamatrias e anti-inflamatrias,
Na apreciao do prognstico do enfermo com sepse, assim como nveis de procalcitonina e protena C reativa.
pode-se utilizar o escore Acute Physiologic Chronic Health Foram estabelecidas correlaes desses parmetros com os
Evaluation (APACHE II), ainda que a melhor estratgia nveis das protenas e as concentraes plasmticas de to-
para essa finalidade seja o escore Sequential Organ Failure das as citocinas e mediadores humorais avaliadas estavam
Assessment (SOFA), o qual inclui variveis respiratrias, elevadas. As concentraes de IL-6 e sTNFR I mas no
hematolgicas, hepticas, cardiovasculares, neurolgicas de TNF-, IL-8, IL-10, procalcitonina e protena C foram
e renais43. Tem-se, ainda, o Multiple Organ Dysfunction significativamente maiores em pacientes que morreram do
Score (MODS), que seleciona seis sistemas orgnicos (res- que em pacientes que sobreviveram aps 28 dias. A con-
piratrio, renal, heptico, cardiovascular, hematolgico e centrao de IL-6 uma siginificativa candidata para pre-
neurolgico) e pontua cada uma das disfunes observa- ver o desfecho clnico em pacientes com sepse grave por
das de forma fcil, permitindo que se mea a gravidade da si, ou caso esteja combinada com os escores APACHE II
disfuno orgnica na admisso e no acompanhamento, ou MODS32.
de modo objetivo, avaliando a deteriorao das disfunes
no decorrer da internao44. Recentemente, tem-se pon- CONSIDERAES FINAIS

derado que a associao de biomarcadores de inflamao A sepse, apesar de se tratar de uma condio clnica ex-
a esses escores possa ampliar a avaliao prognstica nos tremamente frequente na prtica clnica, ainda se mantm
enfermos com sepse45. enigmtica sob diferentes pontos de vista. De fato, h pon-
Um dos elementos que pode ser considerado signifi- tos bastante obscuros em relao fisiopatologia, acur-
cativo para a avaliao dos enfermos com sepse o con- cia diagnstica, teraputica e ao prognstico os quais
ceito PIRO, fundamentado em elementos multivariados, se relacionam ao desconhecimento de muitos aspectos do
incluindo condies predisponentes (P = predisposio), sistema imunolgico, para os quais novas investigaes
qualidade e abrangncia da injria (I = insulto), tipo e podero, nos prximos anos, trazer alguma luz.
intensidade da resposta do hospedeiro (R = resposta de- Nesse domnio, destacam-se os estudos protemicos
letria) e grau da disfuno orgnica resultante ou pree- empregveis para a compreenso de diferentes condi-
xistente (O = falncia orgnica)46. O referencial PIRO es infecciosas , os quais, apesar dos resultados ainda
interessante para a classificao dos pacientes spticos, vi- muito incipientes na investigao da sepse, j demonstram
sando o desenvolvimento de investigaes que se destinem grande potencialidade para se tornarem ferramentas teis
compreenso da fisiopatologia e ao aprimoramento da ao manejo dos enfermos, contribuindo para a necessria
teraputica47. ateno plena ao paciente.
Desde esta perspectiva, os pesquisadores buscam
marcadores para se determinar o prognstico da doena, REFERNCIAS
tentando identificar a evoluo da mesma e o que pode 1. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the
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utilizem tais conceitos e estudos moleculares, como, por drowicz AMC, Geller M. Ensino de imunologia na educao mdica: lies de
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vestigaes tm demonstrado que na fase inicial da sepse SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference.
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