Determinacin de anticuerpos IgE y estudio de especificidad

La metodologa ms ampliamente utilizada para la deteccin de anticuerpos IgE ha sido el inmunoensayo y, en la

actualidad, se estn empleando nuevos mtodos basndose en la capacidad de un determinado frmaco de activar los
basfilos de los pacientes alrgicos a travs de los anticuerpos IgE unidos a sus receptores de membrana. En cualquier
caso, el modelo que hasta la actualidad ha sido estudiado con mayor profundidad ha sido el de las penicilinas por
razones metodolgicas. Como se ha mencionado con anterioridad tanto para el reconocimiento por parte de los linfocitos
T en la respuesta primaria como por los anticuerpos IgE unidos a membrana de mastocitos y basfilos, es necesario que
el frmaco se encuentre unido a una protena. Esta estructura, que va a ser la reconocida por los anticuerpos, es la que
interesa utilizar en los mtodos diagnsticos.
El conocimiento de la estructura qumica del frmaco tras la unin con la protena que indujo la respuesta inmunolgica
es un problema que an hoy da no ha podido ser resuelto. Aunque, en el caso de las penicilinas, desde un principio se
estableci que el bencilpeniciloilo, resultado de la unin covalente del anillo betalactmico de la penicilina con el grupo
amino de una protena era el determinante fundamental para la induccin de una respuesta inmune y, por tanto, de una
reaccin alrgica actualmente existen serias evidencias de que existen, adems, otros derivados de la penicilina con
capacidad inmunognica.
Un hecho importante en reacciones a medicamentos es que los anticuerpos especficos pueden tener lugares de unin
para eptopos pequeos. Generalmente, se considera que el tamao medio para inducir una respuesta es
aproximadamente de unos tres aminocidos. En el caso de la penicilina, la mayora de los anticuerpos formados son
especficos a la molcula de antibitico completa, que se corresponde con tres aminocidos. Sin embargo, se ha
demostrado la existencia de anticuerpos especficos solamente a la cadena lateral de estos betalactmicos, o incluso a
pequeas porciones de dichas cadenas, tal es el caso de anticuerpos que diferencian entre estructuras que slose
distinguen en un grupo hidroxilo y un amino (bencilpenicilina y amoxicilina) Tambin se ha demostrado la existencia de
anticuerpos IgE especficos para la configuracin de amonio cuaternario, que puede encontrarse en relajantes
musculares y en muchos otros frmacos o qumicos medioambientales. Esto confirma la posibilidad de que estructuras
qumicas que se encuentran en el medio ambiente puedan dar lugar a hipersensibilidadad medicamentos y explicar cmo
algunos pacientes pueden ser sensibilizados a un frmaco y tener reacciones anafilcticas
incluso cuando lo toman por primera vez. Adems, la existencia de anticuerpos frente a eptopos pequeos explicara la
observacin frecuente de reacciones alrgicas a varios frmacos que a primera vista son diferentes pero que,
observndose su estructura detenidamente, se ve que comparten configuracin estructural. Tras diversos estudios se ha
comprobado que existen otras
estructuras en la molcula de la penicilina, como la cadena lateral, que tambin participan en la induccin de la respuesta
y que, adems, pueden determinar la aparicin de reacciones selectivas. La selectividad en las reacciones a penicilina
fue por primera vez descrita por Blanca y cols. cuando demostraron que pacientes con una reaccin inmediata a
amoxicilina tenan buena
tolerancia a otros betalactmicos(149). En la actualidad, son muchosotros los antibiticos betalactmicos frente a los
cuales se ha demostrado la presencia de anticuerpos IgE especficos con diferentes grados de reactividad cruzada y de
selectividad, confirmndose la importancia de la cadena lateral adems de otras estructuras de la molcula del antibitico
en la induccin de una
respuesta inmune y, por tanto, una reaccin alrgica mediada por anticuerpos IgE especficos. Con respecto a otro tipo
de betalactmicos, como son las cefalosporinas, tambin se han realizado estudios de especificidad y se ha comprobado
la existencia de diferentes patrones de reconocimiento segn losanticuerpos estn dirigidos frente a la regin nuclear o a
la cadena lateral; as, existen pacientes que reaccionan de forma especfica a la cefalosporina que indujo la reaccin,
otros tienen reactividad cruzada solamente con otras cefalosporinas y existe otro grupo de pacientes que son capaces de
reaccionar, tanto a cefalosporinas como a penicilinas. Este mismo patrn ha podido ser corroborado mediante la
obtencin de hibridomas de ratn que producen anticuerpos monoclonales frente a diferentes betalactmicos, tanto de
penicilinas como de cefalosporinas.
La especificidad frente a la cadena lateral puede ser tambin causa de reactividad cruzada entre diferentes
betalactmicos, como es el caso de penicilinas y cefalosporinas que poseen una
regin nuclear diferente, pero pueden tener una misma estructura qumica en la cadena lateral, aunque en la actualidad
y, debido a la utilizacin de cefalosporinas de tercera generacin,
la reactividad cruzada con penicilinas ha disminuido de forma significativa incluso entre diferentes cefalosporinas, sobre
todo cuando stas se encuentran en distintos grupos de generacin(159).
La especificidad de los anticuerpos a betalactmicos puede del isotipo, IgE o IgG, siendo los anticuerpos IgE ms
especficos de la cadena lateral de las penicilinas mientras que los anticuerpos IgG estn, fundamentalmente, dirigidos a
la regin nuclear del betalactmico, con lo que la posibilidad de reactividad cruzada es mayor(160).
Tanto a nivel de anticuerpos policlonales como monoclonales, cuando se realizan estudios de inhibicin del RAST para
analizar la especificidad de los mismos se demuestra que, adems de la cadena lateral, son necesarias otras estructuras
de la molcula para el reconocimiento ptimo.
Tras la respuesta inmediata, IgE mediada, se producen unos picos en los ttulos de anticuerpos que persisten en un
tiempo breve comparado con la permanencia de los niveles de IgG(162).
Un trabajo realizado con pacientes alrgicos a betalactmicos, agrupados en pacientes selectivos a una penicilina o con
reactividad cruzada a varias penicilinas, se ha realizado un seguimiento de los niveles de anticuerpos IgE especficos, y
se ha podido comprobar que la evolucin de estos anticuerpos tiene una tendencia a la negativizacin, y que sta es ms
pronunciada en aquellos pacientes que reaccionan de forma selectiva al medicamento con respecto a los no selectivos,
estas observaciones se han realizado con IgE especficos, tanto en pruebas cutneas, como en pruebas in vitro).

Reacciones mediadas por clulas

Este tipo de reacciones se incluyen dentro de las reacciones tardas segn la clasificacin de reacciones adversas a
frmacos de Levine. En dicha clasificacin aparecen las reacciones aceleradas que inicialmente fueron descritas como
mediadas por IgE, pero las evidencias actuales indican que son reacciones mediadas por clulas, por lo que a nivel
prctico se han unido a las tardas en un grupo denominado reacciones no inmediatas y que se han definido como
aquellas que ocurren tras una hora a partir de la administracin del frmaco (165). Este tipo de reacciones se engloban
dentro de las tipo IV de la clasificacin de Gell y Coombs si bien, como se ha mencionado anteriormente, en la actualidad
no todas las reacciones adversas a frmacos con base inmunolgica no inmediatas entran dentro del concepto de
reaccin tipo IV.

Evaluacin clnica
En general, existen una serie de caractersticas propias de reacciones no inmediatas a tener en cuenta a la hora de su
evaluacin. Una de las ms importantes es identificar estas reacciones como provocadas por un frmaco ya que en
muchas ocasiones esto no es fcil debido a la presencia de factores confundentes, como son los agentes infecciosos o
procesos autoinmunes, que pueden producir los mismos sntomas. Adems, estas reacciones pueden verse agravadas
por la presencia de infecciones virales concomitantes como VIH, citomegalovirus, virus del herpes 6 o infecciones con el
virus Epstein-Barr(166) En reacciones no inmediatas, los frmacos ms frecuentemente implicados son antibiticos y, entre
ellos, los betalactmicos, sulfonamidas, antiinflamatorios no esteroideos, agentes anticonvulsivantes.
Por otra parte y al ser reacciones no inmediatas, pueden aparecer incluso varios das tras la administracin del frmaco,
lo que dificulta la imputabilidad del frmaco responsable ms an cuando con frecuencia el paciente est expuesto a
diferentes frmacos.
Con estas dificultades se hace necesario un buen conocimiento de la fisiopatologa de este tipo de reacciones para
as tener herramientas discriminativas en la evaluacin de los pacientes.

Mecanismo
El mecanismo implicado en la mayora de las reacciones no inmediatas es heterogneo y en la actualidad no es del todo
conocido. Sin embargo, estudios clnicos e inmunohistoqumicos, adems de anlisis de clones de linfocitos T
especficos de frmacos obtenidos a partir de sangre perifrica y piel, sugieren que el mecanismo patognico est
mediado por clulas T. Las primeras evidencias de la implicacin de clulas T en las lesiones cutneas de las reacciones
adversas a frmacos inicialmente se consiguieron a partir de estudios inmunohistolgicos(167); posteriormente, con el
desarrollo de nuevas metodologas que incluyen citometra de flujo y anlisis de expresin gnica por RT-PCR, se ha
podido llegar a confirmar estos hallazgos.

En el caso de las reacciones no inmediatas, se puede comprobar la existencia de una mayor heterogeneidad en cuanto a
los mecanismos que pueden estar implicados en las mismas y, por ende, en las manifestaciones clnicas, siendo las
frecuentes urticaria tarda, exantema maculopapular (EMP), eritema multiforme, erupcin fija medicamentosa, pustulosis
exantemtica generalizada aguda, necrlisis epidrmica txica (NET), sndrome de Stevens-Johnson (SJS) y sndrome
de hipersensibilidad a frmacos (DRESS)
El proceso inicial de metabolizacin, procesamiento y presentacin del frmaco, presenta pasos comunes con las
reacciones inmediatas. La sealizacin y produccin de marcadores inflamatorios a nivel de presentacin por las clulas
dendrticas deben dirigir los pasos posteriores para que se produzcan uno u otro tipo de reacciones. En una explicacin
simplista del mecanismo implicado, se dira que en estas reacciones los linfocitos T, no solamente estn implicados en el
proceso de reconocimiento interaccionando con las APCs, como ocurra tambin en las reacciones inmediatas, sino que
participan de forma activa en el proceso patolgico de la reaccin. En ellas intervendrn, segn el tipo de patologa,
linfocitos CD4 o colaboradores o CD8 o citotxicos, o ambos. Aunque clsicamente a los linfocitos CD4 se les ha venido
dando un papel de colaborador en la respuesta inmunolgica, actualmente se ha demostrado su capacidad citotxica con
liberacin de mediadores. En este tipo de reacciones se produce una serie de citocinas pertenecientes al denominado
patrn Th1 en el que se produce un aumento de expresin de IL-2, IFNe IL-12 y una ausencia de expresin de IL-4
perteneciente a un patrn Th2. La IL-2 se normaliza precozmente en la respuesta inmune mientras que el resto de las
citocinas permanecen elevadas unos quince das tras la instauracin de la respuesta(168). En esta categora de reacciones
se incluyen las dermatitis de contacto, en las que la induccin y desarrollo de la sensibilizacin al frmaco estn
totalmente confinados a la piel. Pero las respuestas de hipersensibilidad retardada tambin pueden ser sistmicas,
implicando a rganos linfoides y otros tejidos del organismo. En estos casos las clulas T sensibilizadas producen un
amplio abanico de citosinas proinflamatorias as como de quimiocinas que van a realizar su funcin de atraccin de otras
clulas implicadas en el proceso de la reaccin como pueden ser eosinfilos, neutrfilos, macrfagos, otros linfocitos, etc.
Probablemente la principal dificultad del estudio del papel desempeado por los linfocitos T en las reacciones no
inmediatas a frmacos se encuentre en la gran diversidad de cuadros clnicos englobados en este grupo y que, aunque
todos compartan el mecanismo bsico descrito anteriormente, cada uno tenga sus propias caractersticas que los hacen
diferentes.

Exantema maculopapular
En este tipo de reacciones se ha descrito una predominancia de linfocitos T CD4 en la dermis con niveles similares de
ambas subpoblaciones de linfocitos T (CD4 y CD8) en las capas dermoepidrmicas y epidrmicas (169), observndose que
estas clulas se encuentran activadas y expresan el receptor de homing cutneo CLA, siendo su produccin paralela al
proceso patolgico y, adems, producen altos niveles de marcadores citotxicos, como perforina y granzima B. En
cuanto al perfil de citocinas, se ha encontrado una cierta heterogeneidad(172,173), incluso a veces se han demostrado altos
niveles de IL-5, citocina implicada en el reclutamiento, crecimiento y diferenciacin de eosinfilos (174). En este tipo de
reacciones los queratinocitos activados expresan HLA clase II y por ello son capaces de presentar el frmaco a CD4
citotxicos que pueden ser responsables de los cambios morfolgicos tpicos de exantemas maculopapulares por
frmacos.

Exantema fijo medicamentoso

Los mecanismos implicados en este tipo de patologa an permanecen oscuros, y el hecho de que las reacciones
reaparezcan de forma repetida en la misma zona de piel o mucosa resulta particularmente sorprendente. En estudios
inmunohistoqumicos realizados en la zona afectada se observan infiltrados abundantes de clulas T CD8+ distribuidas
entre los queratinocitos basales y suprabasales. Parece que el proceso se inicia cuando los queratinocitos que en
condiciones normales expresan autoantgenos a niveles insuficientes para que las clulas T intraepidrmicas puedan
alcanzar el umbral de activacin, incrementan su expresin y de ICAM-1 como consecuencia de una respuesta a la
administracin del frmaco responsable. Esto permite rescatar a estas clulas T del estado de anergia, posibilitando que
ejerzan sus funciones efectoras citotxicas y explicando as la rpida aparicin de los sntomas en el exantema fijo(175,176).
Adems, tambin se ha demostrado que los linfocitos CD8 residentes en las lesiones en reposo muestran un fenotipo
efector el cual les permite una produccin rpida de IFN. Este hecho no ha sido observado en otras patologas
inflamatorias crnicas, como es la psoriasis.

Pustulosis exantemtica generalizada aguda

En esta otra entidad clnica se ha observado que el proceso patolgico viene desarrollado, adems de por clulas T, por
neutrfilos que migran a la piel(177,178). En esta patologa los linfocitos T tienen una doble funcin, por un lado, generan
apoptosis mediante produccin de perforina y FAS ligando(179) y, por otro, inducen la migracin de neutrfilos con la
produccin de quimiocinas CXCL8 (IL-8), que se unirn a receptores especficos expresados en la membrana de los
neutrfilos CXCR2.

Necrlisis epidrmica txica (NET) o sndrome de Lyell/sndrome de Stevens-Johnson (SJS)

Dentro de las reacciones no inmediatas a frmacos, las ms severas son NET/SJS, las cuales son consideradas como la
misma enfermedad compartiendo el mismo mecanismo fisiopatolgico pero con diferente grado de afectacin cutnea
Aunque los mecanismos fisiopatolgicos que provocan este tipo de sndromes no se conocen en su totalidad, numerosas
evidencias sugieren que es una respuesta inmunolgica a un frmaco la que inicia el proceso. Su patognesis se ha
relacionado con la induccin de apoptosis masiva de queratinocitos mediada por clulas T. La produccin de dicha
apoptosis se ha demostrado que puede estar producida por diferentes mecanismos, va
Fas/Fas ligando(181) o va perforina-granzima B(182). Estudios inmunohistolgicos han mostrado que NET y SJS inducidas
por frmacos tienen un infiltrado fundamentalmente compuesto por CD4, mientras que los linfocitos T CD8 se encuentran
en la unin epidrmica y migrando a la epidermis. Esta subpoblacin de linfocitos T citotxicos es principalmente
abundante en los lquidos de ampollas.

Algunos autores han observado in vivo un aumento de la activacin de los linfocitos T perifricos y de la expresin de
CLA en la fase aguda de la reaccin. Este antgeno media el contacto celular inicial entre el linfocito y la clula endotelial
Permitiendo la migracin de clulas T CLA+ hacia la piel, esto se acompaa con un incremento paralelo de la expresin
de E-selectina en las clulas endoteliales cutneas. Cuando se determinan los valores secuenciales de clulas T
perifricas CLA+, los niveles ms altos tienen un cierto retroceso con el empeoramiento de los sntomas cutneos,
probablemente debido a que esas clulas proceden de la piel. La expresin de CLA en el infiltrado celular T cutneo
permanece durante un periodo de tiempo ms prolongado, probablemente debido a un trfico continuo hacia la piel
de estas clulas T CLA+ activadas y de sus mediadores solubles.
Los linfocitos T implicados en este tipo de sndromes muestran una marcada expresin de IFN-desde los estadios ms
precoces de la enfermedad(187), y ciertos autores postulan que este incremento es capaz de inducir en la membrana del
queratinocito la expresin aberrante de HLA-DR y de Fas, provocando su muerte cuando se une con su ligando Fas-L
expresados en los linfocitos. Adems, el IFN-aumenta la produccin de TNF-lo que tambin sera responsable de la
necrosis epidrmica
.
Por otro lado, se han encontrado elevados niveles de IL-10, la cual puede actuar como factor quimiotctico para los CD8
de sangre perifrica, as como de IL-18, que es el principal factor inductor de IFNy que es producido por queratinocitos.

Cuando se comparan los mediadores inflamatorios producidos en el TEN con enfermos quemados que tienen una
afectacin cutnea aparentemente similar, se comprueba que en el TEN existen altas concentraciones de IFN, TNFy
Fas y que, tanto IFNcomo Fas presentes en el lquido de ampollas, estn producidos por queratinocitos activados .
Sndrome de hipersensibilidad a frmacos (DRESS)
El trmino sndrome de hipersensibilidad se refiere a un tipo de reaccin idiosincrsica especfica severa. Son reacciones
a frmacos que se desarrollan con eosinofilia en el 90% de los casos y mononucleosis en el 40%. Esta patologa conlleva
una aparicin de los sntomas y una evolucin muy tardas, y la manifestacin clnica que presenta es muy fcilmente
confundible con procesos infecciosos, lo que dificulta su diagnstico.

En cuanto a su patofisiologa, este tipo de reacciones tieneun solapamiento con dos de los subtipos de reacciones tipo IV
ya que se caracterizan por la produccin de eotaxina e IL-5, que son fundamentales para el reclutamiento de eosinfilos.
Tienen, por tanto, un patrn de citocinas Th2 y de esta forma se enmarcaran dentro de las tipo IVb, pero tambin se ha
observado una produccin elevada de perforina y granzima B por parte de clulas T que contribuyen al dao de clulas
epidrmicas, lo que las incluiran en las reacciones tipo IVc.

Sndromes rgano-especficos, hepatitis inmunolgica

Durante la biotransformacin de los frmacos por los hepatocitos, se forman reactivos qumicos intermedios que pueden
unirse a protenas celulares formando conjugados estables capaces de desencadenar una respuesta inmune. Durante el
recambio de los hepatocitos, sobre todo en aquellos casos en los que la membrana celular haya sufrido daos, las
protenas alteradas por estos metabolitos intermedios de los frmacos, o bien los complejos metabolito-proteicos, son
fagocitados por las clulas de Kupffer, procesados y asociados con molculas MHC de clase II para ser presentados en
la superficie de las clulas presentadoras de antgeno (clulas de Kupffer, clulas dendrticas y, bajo ciertas
circunstancias, los propios hepatocitos, que seran capaces de inducir la expresin aberrante de MHC de clase II en sus
membranas) a los linfocitos T CD4+ frmaco-especficos. Alternativamente, los metabolitos reactivos tienen capacidad
para unirse covalentemente a protenas del retculo endoplsmico o a las propias protenas del citocromo p450
responsables de la bioactivacin del frmaco. Estos complejos metabolito-protena se uniran a molculas MHC de clase
I y el complejo ntegro sera entonces expresado en la superficie de los hepatocitos para ser reconocido por clulas T
citotxicas CD8+ frmaco-especficas.
Existen numerosas evidencias de la implicacin de ambos fenotipos linfocitarios en las hepatitis alrgicas, habindose
aislado en estos pacientes clones celulares T frmaco-especficos, tanto del fenotipo CD4+ como CD8+. Adems, se ha
demostrado que las isoenzimas de p450 son las protenas diana de los metabolitos reactivos del cido tienlico y la
dihidralazina.
Una vez activados los linfocitos frmaco-especficos, los mecanismos inmunes que median el dao del hepatocito son
diversos y no estn totalmente clarificados. Se ha demostrado la participacin de numerosos inductores de la muerte de
los hepatocitos: de una parte, el Fas-ligand en el curso de un ataque por clulas T, de otra, TNF-, IL-6, NO y especies
reactivas de oxgeno producidas por las clulas de Kupffer.

Patrones Th1/Th2
En el estudio de reacciones adversas a frmacos se ha adoptado una de las definiciones, para las reacciones
inmunolgicas en general y para las reacciones alrgicas en particular, que se basa en el paradigma Th1/Th2 y que se
caracteriza segn la produccin de determinadas citocinas, quimiocinas o incluso de algunos factores de transcripcin.
Este concepto fue primariamente establecido en estudios en ratones, proponindose que las clulas Th1 estn
implicadas en la respuesta inmunolgica mediada por clulas, como hipersensibilidad retardada, mientras que las
clulas Th2 proporcionan ayuda en la produccin de anticuerpos ). Aunque este concepto ha contribuido a un mejor
conocimiento de la respuesta inmune, en humanos, estos patrones no han sido tan claramente definidos y la expresin de
citocinas, quimiocinas, as como de sus receptores, no ha sido demostrada de forma tan evidente(198), si bien los linfocitos
T han sido caracterizados como Th1 cuando expresan un patrn caracterstico de citocinas IL-12 e IFN, mientras que
las Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13. Tambin se ha demostrado un patrn caracterstico de receptores de
quimiocinas los cuales pueden unirse a quimiocinas inflamatorias y algunas de ellas parecen contribuir a la polarizacin
de la respuesta inmune. As, CXCR3, CXCR6 y CCR5 se expresan fundamentalmente en clulas Th1 y, por el contrario,
las clulas Th2 expresan CCR3, CCR4 y CCR8 (Figura 7). Dicha polarizacin puede tambin ser observada cuando se
analizan los factores de transcripcin que finalmente van a definir el tipo de linfocito, siendo el T-bet caracterstico de una
respuesta Th1 y se correlaciona ampliamente con los niveles de IFNy, por otra parte, GATA-3 se relaciona con un
patrn Th2. Todo esto, adems de un mejor conocimiento del mecanismo fisiopatolgico, nos permite definir el tipo de
reaccin que est teniendo lugar, aunque, si revisamos los numerosos trabajos realizados al respecto, podemos observar
la existencia de ciertas discrepancias, probablemente debido a diferencias metodolgicas, tanto a nivel clnico como a
nivel de laboratorio(169,199-202). A pesar de ello, el estudio del balance de citocinas Th1/Th2 est ampliamente usado
en la literatura inmunolgica como una paradigma fundamental en el avance en este campo.
Mecanismos de citotoxicidad y apoptosis
Estos mecanismos, mediados por clulas T, se producen por la intervencin, por un lado, de grnulos de perforina y
granzima B y, por otro, basado en la interaccin del receptor Fas con su ligando Fas L en las clulas sobre las que se va
a intervenir.
El primero se desarrolla por exocitosis de grnulos de perforina y granzima B, que son protenas solubles almacenadas
en lisosomas de clulas citotxicas T y NK tras la activacin de los mismos. La perforina provoca la formacin de poros
en la membrana de las clulas diana e induce la muerte celular por choque osmtico y la granzima B, que penetra a nivel
intracelular a travs de estos poros, inicia una cascada de proteasas en el citoplasma que culmina en la degradacin y
fragmentacin del ADN con la consiguiente muerte celular. Aunque en un principio se indic que slo las clulas CD8
estaban implicadas en las respuestas citotxicas, se ha demostrado, en erupciones cutneas por frmacos, que las
clulas CD4 tambin pueden contener perforina y producir citotoxicidad (175). Adems se ha observado, en este tipo de
reacciones medicamentosas, un aumento de la expresin in situ de IL-12, potente estimulador y factor de maduracin
para clulas citotxicas y NK, que se produce fundamentalmente por macrfagos y clulas dendrticas (175). El otro
mecanismo de apoptosis incluye una interaccin ligando-receptor. El receptor de apoptosis Fas est generalmente
presente en clulas epidrmicas y, aunque su ligando, Fas-L, puede tambin detectarse, ste se encuentra en niveles
bajos. Durante NET se ha demostrado que, tanto el ligando como el receptor, se sobreexpresan, lo que puede explicar la
muerte masiva de queratinocitos. Este proceso de apoptosis es generalmente un mecanismo de control mediado por la
presencia de linfocitos activos en niveles excesivos, especialmente contra antgenos propios.

Trfico y reclutamiento a la piel

La mayora de las reacciones no inmediatas afectan a la piel y, aunque la razn para ello se desconoce, adems
muestran una gran variedad de manifestaciones clnicas. Estos hechos parecen ser el resultado de un reclutamiento
diferencial de linfocitos T antgeno-especficos por la expresin diferencial de receptores receptores de quimiocinas y
marcadores de homing cutneo y que stos, a su vez, produzcan e induzcan a la produccin de distintas
quimiocinas que van a generar el reclutamiento otras subpoblaciones celulares que van a jugar un papel importante en
este tipo de reacciones(198). En este sentido, se ha observado que existen unos niveles elevados de la expresin de CLA
en clulas T activadas en reacciones adversas a frmacos con base inmunolgica tanto en sangre perifrica como en
piel y, dentro de stas, tanto de biopsias cutneas como de lquido de ampolla. Otros trabajos han mostrado que las
clulas T que muestran el receptor CLA en superficie expresan, adems, receptores de quimiocinas que se han
relacionado con el reclutamiento a la piel como son CCR4 y CCR10 (205-207) y un incremento de la produccin de la
quimiocina CCL27 por parte de los queratinocitos, que se correlaciona con la expresin de su receptor CCR10 en
linfocitos T memoria y, ms an, con la severidad de la patologa por lo que, en la actualidad, a este receptor de
quimiocina se le est dando un papel ms bien efector que de homing.
Aunque existen quimiocinas que estn presentes de forma constitutiva, cuya funcin es la de vigilancia inmunolgica(208),
la mayora de ellas se producen en respuesta a seales locales tales como citocinas inflamatorias, patgenos y otros
agentes fsicoqumicos. Otras actividades de la quimiocinas incluyen la modulacin de las funciones efectoras de los
leucocitos como citotoxicidad, liberacin de mediadores y produccin de citocinas. stas son capaces de producir
proliferacin y diferenciacin de clulas inmunes.