DE ROUEN
Anne 2012/2013 N
THESE POUR LE
EN PHARMACIE
HOUARD Benjamin
N le 21 Juin 1986 Rouen
MAITRES DE CONFERENCES
PROFESSEUR ASSOCIE
LISTENSEIMEDPHAR2011-2012
III MEDECINE GENERALE
PROFESSEURS
M Emmanuel LEFEBVRE
Mme Elisabeth MAUVIARD
Mme Marie Thrse THUEUX
LISTENSEIMEDPHAR2011-2012
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Remerciements:
Je tiens tout dabord exprimer mes remerciements aux membres du jury, qui ont
accept dvaluer mon travail de thse :
Merci Mme Sonia Kasperowicz, Directeur Qualit du site de GSK Notre Dame de
Bondeville de mavoir permis dintgrer votre entreprise et davoir accept de superviser cette
thse.
Pharmacie de Rouen de me faire lhonneur de faire partie de mon jury de thse. Pour la qualit
de votre enseignement ainsi que pour votre implication pour la section Pharmacie
Laurence Horter, Sylvain Payen, Sophie Delamare de mavoir si bien accueilli et de laide quils
mont apports.
Je remercie ma famille qui a toujours t prsente pour moi et pour son soutien
indfectible.
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SERMENT DE GALIEN
D honorer ceux qui mont instruit dans les prceptes de mon art et de leurs
dignit humaine,
Que les hommes maccordent leur estime si je suis fidle mes promesses,
Que je sois couvert dopprobre et mpris de mes confrres si jy manque.
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Par dlibration en date du 03 Mars 1967, la facult a arrt que les opinions mises
dans les dissertations qui lui seront prsentes doivent tre considres comme propres
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Glossaire
AQ : Assurance Qualit
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Contenu
I. Introduction: .....................................................................................................22
II. La qualit ..........................................................................................................25
1. Dfinition ..............................................................................................................25
2. Fondement de la qualit ........................................................................................25
3. Les enjeux de la qualit.........................................................................................27
4. Cot de la qualit ..................................................................................................28
i. Le cot de la Non-qualit (CNQ) .........................................................................28
ii. Le cot dinvestissement dans la qualit (CIQ)....................................................29
5. Autres aspects de la qualit ...................................................................................30
6. Du contrle de la qualit vers un management total de la qualit ........................30
i. Contrle de la qualit ...........................................................................................30
ii. Assurance qualit .................................................................................................30
iii. Management de la qualit.....................................................................................32
iv. Management total de la qualit.............................................................................34
7. Matrise statistique de la qualit (MSP) ................................................................36
i. Principe.................................................................................................................36
ii. La carte de contrle ..............................................................................................38
iii. Capabilit..............................................................................................................40
III. La Revue annuelle qualit ................................................................................43
1. Historique de la Revue annuelle qualit ...............................................................43
2. Aspect rglementaire ............................................................................................44
i. BPF Europenne (ch. 1.5) : .................................................................................44
ii. GMP 21 CFR part 211.180 (e) .............................................................................45
iii. BPF Canadienne ...................................................................................................45
iv. Japanese GMP (guideline for drug products) .......................................................46
v. ICH Q7 (Ch. 2.5) ..................................................................................................46
vi. ICH Q10 (Ch. 3.2.1) .............................................................................................46
IV. Contenu de la revue annuelle qualit................................................................48
1. La Revue annuelle qualit selon les BPF Europennes ........................................48
2. Objectifs de la Revue annuelle qualit ..................................................................51
3. Les Revue annuelle qualit : outil damlioration continue..................................52
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Figure 11: schma de principe de l'amlioration continue selon l'ISO 9001 .............................. 52
Figure 12: Roue de Deming de l'amlioration continue .............................................................. 53
Figure 14: Processus de ralisation d'une annexe du laboratoire de contrle qualit ................. 61
Figure 15: Synthse du temps ncessaire la rdaction des annexes du laboratoire de contrle 64
Figure 19: Tableau rcapitulatif des solutions proposes/ critre respecter ............................. 69
Figure 20: Tableau rcapitulatif des solutions retenues concernant les annexes du laboratoire . 70
Figure 21: Tableau d'expression des besoins et des gains apports par iDRS ............................ 77
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I. Introduction:
sur le march et n'exposant les patients aucun risque li des carences en matire de
Pour atteindre plus srement cet objectif, l'entreprise doit possder un systme d'assurance
de la qualit bien conu, correctement mis en uvre et effectivement contrl, systme qui
risque qualit et implique une participation active des responsables et du personnel des divers
services. Ce systme doit bnficier d'une documentation complte et tre dirig avec
efficacit.
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Dans un contexte industriel de plus en plus concurrentiel, la qualit apparait comme un lment
indispensable pour la prennit d'une entreprise. Ainsi toute drive d'un procd qui pourrait amener
une non-conformit doit tre identifie voire si possible anticipe afin de mettre en uvre des actions
Cest dans cette optique que le niveau de qualit, et dautant plus dans lindustrie
pharmaceutique, doit tre en constante amlioration. Lintgration de la Revue Annuelle Qualit dans
les BPF mais aussi dans les cGMP et dans lICH Q10 dmontre une vritable volont des autorits
daccroitre le niveau de confiance dans les produits fabriqus par les industries de la sant.
Ce mmoire se propose de faire un tat des lieux des attentes et des besoins concernant ces
Dans un premier temps nous nous intresserons aux notions essentielles dfinissant la Qualit, dans
une deuxime partie les aspects rglementaires ainsi que le processus ralisation de la Revue annuelle
qualit. Puis dans une troisime partie nous aborderons les amliorations possibles dune Revue
qualit et enfin dans une quatrime et dernire partie nous dcrirons la mise en place dun nouvel outil
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Premire Partie :
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II. La qualit
1. Dfinition
La qualit est un concept large englobant de nombreuses notions, elle peut ainsi se dfinir de
Selon le dictionnaire Larousse, la notion de qualit vient de Qualitas , qui signifierait quel
tat , elle dsigne une manire dtre, plus ou moins caractristique ou ce qui rend une chose,
une personne bonne, meilleure . On lui a associ la fiabilit afin d'assurer un tat, une qualit la plus
durable possible.
Selon la norme NF X50-120 la qualit peut tre dfinie comme: L'ensemble des proprits et
caractristiques dun produit ou service lui confrant laptitude satisfaire des besoins exprims ou
implicites
De plus l'ISO 9001 :2008 prcise que l'entreprise doit dmontrer son aptitude fournir des
produits satisfaisant aux exigences des clients dans le respect de la lgislation en vigueur.
2. Fondement de la qualit
La qualit est lie la satisfaction du client afin de rpondre ses attentes (quelles soient
explicites ou implicites). Deux notions apparaissent alors, la notion de qualit attendue et celle de
qualit perue. Ce qui importe, cest la balance attentes / perceptions :
- Si les attentes sont suprieures aux perceptions alors la qualit est perue comme mauvaise
- Si les attentes sont infrieures aux perceptions alors la qualit est perue comme leve
Ce quattend le client est diffrent de ce quil veut et de ce dont il a besoin: en gnral nos
attentes sont raisonnables. Par exemple nous ne pouvons pas attendre dun restaurant 4 toiles une
excellente qualit de nourriture, un service trs courtois et pour un prix peu lev.
Comme les attentes, les perceptions des clients sont trs diffrentes. La qualit perue est le
rsultat dexpriences antrieures, de lge, des revenus, des faons de consommer du client, de la
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Afin de fournir cette qualit au client, lindustrie doit traduire de manire objective les besoins
Il se forme alors un cercle o lindustriel conoit donc un produit selon les attentes des clients et
le ralise en respectant des spcifications. Le client peroit la qualit du produit et la compare ses
attentes.
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Toutes les caractristiques sont importantes ds lors quelles respectent les spcifications et sont
pertinentes pour le client. Pour lentreprise, chaque caractristique impose un effort particulier en
notamment par laction sur lune des 8 composantes de la qualit. Il sagit de se positionner non pas
sur toutes les dimensions, ce qui serait impossible et coteux mais sur quelques-unes, celles que les
clients peroivent comme importantes. Le but de ces stratgies dites de diffrenciation est d'offrir un
produit ou un service dont le caractre unique est peru et valoris par des clients appartenant un
segment de march donn. Ainsi lentreprise peut fixer un prix de vente relatif suprieur celui de ses
Dans une entreprise o la qualit est utilise comme source de diffrenciation du produit ou du
service. Sa rentabilit de passe par des amliorations dans la qualit de la conception du produit
permettant lui permettant de diffrencier son produit de ceux de ses concurrents. De cette faon, elle
va amliorer sa rputation ainsi que la qualit perue par le client. Elle peut alors bnficier dun prix
plus lev et dune part de march plus importante. En consquence, les profits plus importants
En revanche, pour une entreprise dont la stratgie est la domination des cots, la performance
consiste btir et maintenir une position avantageuse sur le plan des cots. Les diminutions de cots
peuvent tre obtenues au travers dconomies dchelle ou dautres sources. Sur le plan de la qualit,
lide principale est que la qualit du produit traduit une certaine efficacit de la production en passant
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4. Cot de la qualit
Par dfinition, la qualit est coteuse pour lentreprise. Lvaluation fine des divers cots
relatifs la qualit est difficile apprhender et est trs souvent sous-estime (car lestimation
Selon P. Crosby (1986), les entreprises dpensent 15 20% de leur CA pour couvrir ces cots:
celles qui disposent dun programme performant de gestion de la qualit peuvent ne consacrer que
Le cot de non qualit est gal la somme des cots de non qualit interne et externe
Cot de Non Qualit interne (CNQi): dpenses rsultant du fait que le produit nest pas
conforme aux spcifications constates lintrieur de lentreprise, avant que le produit ne se trouve
chez le client (rebuts, retraitements)
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Cot de Non Qualit externe (CNQe): dpenses rsultant du fait que le produit nest pas
conforme aux spcifications constates lextrieur de lentreprise, chez le client (retours clients,
En gnral CNQe > CNQi: la rparation dun dfaut en usine cote en moyenne quatre fois
ces deux cots, il faut rajouter des cots indirects : insuffisance de motivation du personnel,
perte dimage de marque de lentreprise. Ces cots sont en gnral les plus importants mais ils sont
dinvestissement dans la qualit est gal la somme des cots dvaluation (ou contrle qualit) et des
Ainsi pour rduire ses cots et tre rentable, une entreprise doit trouver le point opimal entre la
diminution des cots de non qualit et le cot des investissements dans la qualit
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que tel pour aller jusqu son mode de fabrication. Elle comprend dsormais des enjeux humains car
elle contribue la scurit et la protection des consommateurs comme des travailleurs. Elle comporte
galement des enjeux sociaux car outre les aspects conomiques, elle permet une amlioration du bien-
tre des individus. Cette amlioration passe par une meilleure adquation des produits et services aux
i. Contrle de la qualit
Initialement, la qualit consistait fabriquer un produit et vrifier in fine sa concordance
avec des spcifications : cest le Contrle Qualit. Ce dernier peut se faire de deux faons, soit de
manire quantitative (contrle par variable, par exemple le pH), soit de manire qualitative (contrle
Le problme de ce contrle en fin de processus, est quil est tardif et risque de faire augmenter
de faon importante le cot de non qualit interne. Dans ce cas, la non-conformit est dtecte un
moment o il ny a plus dapport de valeur ajoute sur le produit do une perte de rentabilit.
qui permet dviter laugmentation du cot de non qualit externe. De plus il est noter que le contrle
final des produits pharmaceutiques est une obligation rglementaire (BPF chapitre 1.3).
qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualit d'un produit. Elle reprsente
l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les mdicaments et les mdicaments exprimentaux
fabriqus sont de la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins.
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fabriquer des produits de qualit. Elle intervient gnralement en amont du contrle qualit pour
mettre en place les mesures ncessaires pour que tous les produits analyss par le contrle de la qualit
soient conformes aux spcifications. En cas dincident, elle met en place les mesures permettant de
supprimer le risque que cet incident se reproduise : cest la notion de CAPA (Corrective Action,
Preventive Action).
Lassurance qualit tend mettre en place un systme qualit bas sur des documents qualit par le
Procdures
Ecrire ce que l'on doit faire
Habilitation
Faire ce qui a t crit
Enregistrement
Ecrire ce qui a t fait
Contrle
Verifier ce qui a t crit/fait
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de la fonction gnrale de management qui dtermine la politique qualit, les objectifs, les
responsabilits et les met en uvres par des moyens tels que la planification de la qualit , la matrise
Il sagit donc de lensemble des activits de management qui dtermine la politique qualit
travers des objectifs et en donnant des responsabilits. Le management de la qualit intervient toutes
les tapes de la vie dun produit, de sa conception jusqu lacquisition par le client en passant par la
production. Il se base sur la mise en place dun systme dassurance qualit reposant sur la pyramide
Il dcrit la volont et les objectifs de la direction. Son application doit pouvoir se retrouver tous les
Les Procdures
Ce sont des documents qualit qui peuvent dcrire soit des actions ou des rgles respecter pour
pouvoir produire un produit de qualit et en toute scurit. Elles sont le savoir faire de lentreprise et
doivent donc rester confidentielles. De plus il est important davoir une gestion efficace des
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Les Enregistrements
Ce sont tous les documents sur lesquels on note des actions, des rsultats, des
preuve quune action a bien t faite, cest pourquoi on doit les conserver durant plusieurs annes (en
MAQ
Procdures
Documents
oprationnels
Enregistrements
Figure 5: Pyramide documentaire
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- Orientation client
- Leadership
- Implication du personnel
- Approche processus
- Amlioration continue
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La Qualit dans sa globalit peut donc se traduire par une serie de notions imbriques les unes
dans les autres la faon des poupes russes o la satisfaction du client apparait comme le point
dorigine (cf. figure 6). Lentreprise ne peut satisfaire les attentes du client que via la mise place dun
systme qualit efficace. Ce systme doit tre soutenu par un management de la qualit au travers de
sa politique qualit. On considre que quand lentreprise a russi mettre en place ces lments
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i. Principe
Tous les procds quels quils soient, sont incapables de produire toujours exactement le mme
produit. La variabilit est incontournable, quelle que soit la machine, le processus tudi ou la
Certaines variations sont dues au hasard, on parle des causes communes .Ce sont les
nombreuses sources de variation qui sont toujours prsentes des degrs divers dans diffrents
procds. Lensemble des causes communes forme la variabilit intrinsque du procd. Ces causes
communes provoquent des variations naturelles, considres comme "normales", des caractristiques
des produits. Elles sont souvent reprsentes par les 5 facteurs composant un processus de production
(les 5M) : Machines, Mthodes, Matires, Main duvre, Milieu. Ces variations alatoires dune
caractristique suivent trs souvent la loi Normale avec une modlisation "en cloche". Dans cette
rpartition normale, 99.73% des rsultats sont inclus dans lintervalle Moyenne 3! (o ! est lcart
type).
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Dautres variations ne sont pas dues au hasard, on parle des causes spciales . Elles
provoquent des variations accidentelles ou "anormales" des caractristiques des produits. Ce sont des
causes spcifiques, souvent imprvisibles mais que lon peut identifier et liminer. Elles sont souvent
dues des changements, par exemple un changement ncessitant un besoin de formation du personnel,
un changement dquipe, de technicien sur une machine, le drglement dune machine, la panne dun
quipement, des conditions climatiques particulires... Lapparition dune cause spciale ncessite une
intervention sur le processus pour revenir la normale. La modlisation des causes spciales provoque
Selon de nombreux auteurs, les causes spciales seraient lorigine de moins de 10% des
variations (certains vont jusqu 6 %). Cela signifie que 90% 94% des causes de variation dun
systme (donc de la non-qualit), sont dues des causes communes qui relvent du systme de
management de lentreprise. On dit quun processus est matris ou sous contrle si les variations
des caractristiques du produit ou du service ne laissent de place qu des variations dues des causes
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outil de visualisation et de signalement des problmes. Sachant quil est impossible de contrler toutes
les caractristiques dun produit, la carte de contrle reprsente le suivi dans le temps dune
caractristique que lon considre comme importante. Le rle de la carte de contrle est didentifier les
Il existe plusieurs types de cartes de contrle selon le type de caractristiques tudies, que ce
Une carte de contrle aux attributs va reposer sur le fait que le produit rpond ou non une
caractristique, par exemple, conforme ou non conforme. Il suffit alors de dfinir le nombre darticles
prlevs en fonction de la taille du lot ainsi que le nombre de non-conformit acceptable sur cet
chantillon. On parle alors de NQA (niveau de qualit acceptable) car si le nombre de non-conformit
dans lchantillon dpasse ce NQA, le lot est rejet car la qualit tudie travers un chantillon est
juge insuffisante.
moyenne ou m. Elle permet de voir comment volue la moyenne de la caractristique tudie. Afin
de mettre en place ce genre de carte, on utilise la moyenne de tous les rsultats sur lanne passe afin
davoir un historique. Puis on calcule la LCS (limite de contrle suprieure) qui est gale la moyenne
+ 3! et la LCI (limite de contrle infrieure) qui elle est gale la moyenne - 3!.Une fois que la carte
de contrle est mise en place (cf. figure 9) il suffit simplement de placer les rsultats au fur et mesure
- 7 points successifs prsentant une tendance ininterrompue vers le plus ou vers le moins
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Si lune de ces situations se prsente, il faut intervenir sur le procd au plus vite car ces rsultats dit
OOT risque de conduire des rsultats OOS. De cette faon, la mise en place de cette carte de contrle
5,9
5,7
5,5
Valeurs
5,3
Moyenne
LCS
5,1
LCI
4,9
4,7
4,5
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45
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iii. Capabilit
La capabilit dun processus mesure le rapport entre la performance qui lui est demande et sa
performance relle, cest donc un degr dacceptabilit de la variation de ces processus. Il sagit de
dterminer si les caractristiques dun produit correspondent aux spcifications du client dfinies dans
un intervalle de tolrance. Les cartes de contrle nous indiquent tout changement dans le processus, or
un processus sous contrle statistique peut trs bien gnrer des produits non-conformes aux
spcifications. En effet, les limites de contrle de ces cartes sont fondes sur la moyenne et la
La stabilit dun processus est une situation indpendante de la qualit. Une production peut tre
stable et en mme temps comporter de nombreux dfauts. Dans ce cas, le taux de dfauts reste
sensiblement constant. Ainsi, pour amliorer la qualit, il faut modifier le systme dans son ensemble.
Cest pourquoi deux indicateurs permettant dapprhender la notion de capabilit des processus sont
mis en place:
Cp = IT / DO = (Ls Li) / 6!
Cpk: (ou coefficient de capabilit) permet dapprhender que les rsultats sont bien centrs sur les
spcifications.
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Interprtation :
A minima, un procd est considr comme capable si Cpk>1. Dans ce cas, la moyenne des
rsultats 3! sont compris lintrieur des spcifications, cest--dire que statistiquement 99.73% des
rsultats obtenues sont conformes (soit 3 dfauts sur 1000 produits fabriqus)
Dans le meilleur des cas, lentreprise essaie de faire en sorte dobtenir un Cpk>2 car dans ce cas on
parle de concept du 6 sigma (cest--dire 6 cart type de part et dautre de la moyenne sont inclus dans
les spcifications, il y a donc statistiquement 3.4 ppm de chance dobtenir un rsultat non conforme.
-3,s(T) USL
LSL NOMINAL +3,s(T) LS
3000
Ta
US
Sa
2500
Sa
Av
2000 To
StD
Frequency
StD
1500
PP
1000 Lo
PP
PP
500 PP
0
3,02 3,04 3,06 3,08 3,10 3,12 3,14 3,16 3,18 3,20 3,22
CP
Observed Performance Exp. Within
Figure 10:Performance Exp.
Exemple d'un procd Actual Performance
capable
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Deuxime partie :
Aspects rglementaires et
processus de ralisation de la
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Bien que la Revue qualit produit ou PPR nai t clairement annonce comme telle que depuis
2006 dans les BPF, on note cependant que le paragraphe 3 du chapitre 1 des BPF introduisait dj
dans les versions antrieures cette notion de revue En effet il est indiqu que tout procd de
dj ce moment que mme sans tre cite, la notion damlioration continue tait dj prsente.
La Revue Qualit Produit, galement dnomme Product Quality Review (PQR) dans lUnion
Europenne et Annual Product Review (APR) aux USA, consiste en une collecte importante de
donnes quantitatives et qualitatives suivie dune analyse de donnes. Il sagit dun document qualit
dont le but est dvaluer la matrise des procds et de juger si des modifications sont ncessaires afin
dassurer le maintien de la qualit spcifie des produits selon la rglementation en vigueur. Elle juge
la rptabilit des procds et permet de raliser un bilan par produit des lots commercialiss sur une
priode dtermine depuis leurs fabrications jusqu leurs premptions. Les revues annuelle qualit
font partie intgrante du systme qualit en tant quoutil dvaluation et damlioration continue,
Enfin, les revues annuelle qualit constituent une exigence rglementaire que ce soit pour
lEurope ou les tats Unis. Ces documents tant opposables, ils servent rgulirement de point de
dpart lors dune inspection, notamment par les autorits de sant (ANSM, FDA).
FDA ont intgrs ds 1978 dans le 21CFR part 211.180 lexigence suivante : Les enregistrements
standard de chaque produit pour dterminer le besoin de changement dans les spcifications ou dans
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Bien que le terme de Revue annuelle qualit ne soit pas cit lpoque, on retrouve cette notion
qui ne sera reprise dans les BPF Europennes quen 2005 (applicable en 2006) avec lintroduction du
terme PQR (Product Quality Review). Cette revue ne concerne ce moment-l que les mdicaments
usage humain et vtrinaire, aussi a-t-elle t reprise dans le chapitre 2.5 du texte ICH Q7 qui
concerne uniquement les principes actifs. Lavantage de ce texte tant quil est commun aux trois
On remarque alors que la notion de Revue annuelle qualit est trs rcentes en France puisque
les BPF Europennes de 2005lintroduisant nont t transposes en droit franais quen 2009. La
version en vigueur de BPF parue au bulletin officiel Franais est la version 2011/8bis datant de Juillet
- Partie II : Bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives utilises comme
matires premires dans les mdicaments (cette partie II reprend en grande partie les
exigences de lICH Q7).
Lapplication des BPF est obligatoire en France pour tous les mdicaments (au sens de larticle
L5112 du Code de la Sant Publique), ainsi chaque fabriquant de lindustrie pharmaceutique se doit de
2. Aspect rglementaire
compris ceux seulement destins lexportation, doivent tre menes afin de vrifier la rptabilit
des procds existants, la pertinence des spcifications en cours pour les matires premires et les
produits finis, de mettre en vidence toute volution et didentifier les amliorations pour les produits
et les procds. De telles revues doivent normalement tre menes et documentes chaque anne et
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evaluating, at least annually, the quality standards of each drug product specifications or
vrifier l'uniformit des procds existants, le caractre appropri des spcifications actuelles dans le
cas des matires premires et du produit fini afin de dceler toute tendance et de dterminer les
amliorations apporter au produit et aux procds utiliss. Gnralement, cet examen doit tre
effectu et document annuellement. Les examens de la qualit peuvent tre regroups par type de
produits (p. ex., formes posologiques solides, formes posologiques liquides, produits striles, etc.
Le cas chant, il existe une entente entre les diffrentes parties impliques (p. ex.,
prventives.
Le service du contrle de la qualit doit valuer les rsultats de cet examen et dterminer si des
mesures correctives et prventives doivent tre prises ou s'il convient de procder une revalidation.
Les raisons de ces mesures correctives doivent tre documentes. Les mesures correctives et
prventives convenues doivent tre mises en uvre rapidement et efficacement. Des procdures
facilitant la gestion et l'examen de ces mesures doivent tre mises en place et leur efficacit doit tre
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of verifying the consistency of the process. Such reviews should be conducted and documented at least
annually. The results of this review should be evaluated and an assessment made of whether corrective
action or any revalidation should be undertaken. When corrective actions are required, the reason
should be documented. Agreed corrective actions should be completed in a timely and effective
manner.
performance and product quality to ensure a state of control is maintained. An effective monitoring
system provides assurance of the continued capability of processes and controls to produce a product
of desired quality and to identify areas for continual improvement. The process performance and
product quality monitoring system should:
Include feedback on product quality from both internal and external sources, e.g., complaints,
product rejections, non-conformances, recalls, deviations, audits and regulatory inspections and
findings
Les BPF Europennes apparaissent comme les plus exigeantes puisquon ne dnombre pas
moins de 12 points respecter scrupuleusement quand les autres normes n'en citent que quelques un.
Parfois il juste annot qu'une revue doit tre faite annuellement sans plus de prcisions. Ainsi, l o
certaines rglementations imposent seulement de maintenir un niveau de qualit "acceptable", les BPF
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Europennes cherchent avant tout l'amlioration constante de la qualit et la recherche d'une matrise
Les textes ICH apportent des notions importantes. Par exemple, l'ICH Q7 traite exclusivement
des Principes actifs (ou API: Active Pharmaceutical Ingredient) et apporte des prcisions qui
n'existent pas dans les BPF partie I (relatif aux mdicaments usage humain et vtrinaire).
Nanmoins, la version 2011/8bis des BPF (parue en juillet 2011) intgre dsormais une partie II
traitant exclusivement des principes actifs et reprend en grande partie les exigences de lICH Q7. De la
mme faon l'ICH Q10 apporte des notions importantes notamment quant l'implication de la
direction dans toute la gestion de la qualit et particulirement dans les revues priodiques.
Sur les diffrents textes tudis, il ressort quelques points qui doivent imprativement tre
prsents tel que la gestion des rclamations client, la revue des lots conformes ou non aux
spcifications tablies, une revue des contrles en cours de production ainsi que la revue du
programme de stabilit. Bien que ces paragraphes soient un minimum inclure dans une revue
annuelle qualit, ils permettent de faire un tat des lieux sur lanne passe et de suivre les tendances
Enfin on note que les BPF Europennes incluent des notions que lon ne retrouve dans aucun
autre texte telles que une revue des variations dautorisation dAMM ou encore une revue des
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annexe 1) avec pas moins de 12 parties intgrer. Ces points sont cits et analyss ci-dessous :
I. une revue des matires premires et des articles de conditionnement utiliss pour le produit,
g Ncessit de connaitre ses fournisseurs et ses matires premires y compris les articles de
conditionnement afin davoir une meilleure reproductibilit et une qualit optimale. On retrouve ici un
des huit principes abords dans le management total de la qualit, savoir une relation client
II. une revue des contrles en cours de fabrication critique et des rsultats de contrle des
produits finis.
g Ncessit de maitriser chaque instant des processus de ralisation, le contrle des produits
finis tant ncessaire mais pas suffisant. Un paramtre critique est un paramtre dont la variation doit
imprativement tre maintenue dans les limites dfinies puisquil a t jug comme ayant un impact
sur la qualit du produit. Ces rsultats doivent tre stables pour sassurer de la reproductibilit du
procd.
III. une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ainsi que les
investigations correspondantes.
g Ncessit de connaitre les causes de refus de lots dans le but de mettre en place des CAPA
efficaces. Il faut voir plus large que la cause de non-conformit, cest pourquoi ici lapproche
processus, le management par approche systme, ainsi que lapproche factuelle pour la prise de
dcision sont indispensables. Ils permettent, en regardant le processus dans son ensemble didentifier
les causes relles, cela amne avoir une amlioration continue.
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IV. une revue de toutes les dviations significatives et des non-conformits, des investigations
g Ncessit de connaitre les causes des dviations dans le but de mettre en place de CAPA
efficace. De la mme faon que pour la non-conformit des lots, lapproche processus du management
est indispensable, on note cependant quici, limplication du personnel est indispensable pour
V. une revue de tous les changements intervenus sur les procds ou sur les mthodes
danalyse.
g Ncessit de connaitre tout moment ltat des lieux de changement dans les procds. Ce
point permet de statuer posteriori si lapproche processus sest bien appuye sur tous les lments
VI. une revue des variations dautorisation de mise sur le march dposes, octroyes ou
refuses y compris celles de dossiers pour les pays tiers (exportation seulement).
g Ncessit davoir une maitrise du suivi des dossiers rglementaires en intgrant notamment
VII. une revue des rsultats du programme de suivi de stabilit et de toute drive de tendance.
g Ncessit de sassurer que les produits suivent bien les mmes tendances que les lots
pilotes et quil ny a pas de drive en termes dimpuret et que le produit est toujours actif jusqu sa
date de premption. La notion dorientation client prend ici tout son sens, puisquon doit prouver au
client la capacit du produit tre identique ses spcifications sur une priode donne.
VIII. une revue de tous les retours, les rclamations et les rappels lis des problmes de
g Ncessit de connaitre les causes de retour/rappel de lot dans le but de mettre en place des
CAPA efficaces. Autre principe du management total de la qualit voqu ici, lorientation client. La
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capacit pour une entreprise grer efficacement les rclamations a un impact fort sur le ressenti du
client.
IX. une revue de la pertinence de toute autre mesure corrective antrieure relative au procd
ventuellement la mise en place dautres actions correctives. Un systme qualit performant se doit de
X. Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le march et de variations, une revue des
g Ncessit davoir un suivi efficace des engagements pris auprs des autorits. Autre
principe de la qualit repris ici, il faut crire ce que lon va faire et faire ce que lon a crit.
XI. le statut de qualification des principaux quipements et utilits tels que les systmes de
g Ncessit de connaitre le niveau de confiance que lon peut avoir dans les diffrents
quipements et utilits. De la mme faon quun colosse au pied dargile, un systme de management
total de la qualit ne peut pas reposer de faon prenne sur des matriels non qualifis.
XII. une revue des contrats et/ou cahiers des charges techniques afin de sassurer quils sont
jour.
Ces 12 parties constitutives de la revue priodique produit ne sont cependant que le minimum
requis et il est tout fait imaginable quun laboratoire choisisse dy intgrer dautres points quil
jugerait pertinents notamment dans le but damliorer ses connaissances des produits.
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fabrication. Cela passe par lvaluation des tendances afin danticiper dventuelles drives et de
dterminer si des changements dans les spcifications du produit ou dans les procdures de fabrication
ou de contrle sont ncessaires. De plus, elle permet de statuer sur la ncessit de mettre en place des
CAPA et/ou de vrifier leurs efficacits. Elle va permettre de diminuer les cots de non qualit ainsi
quune diminution des risques pour la sant publique en limitant au maximum le nombre de rappels de
lot.
Il sagit donc dun outil dvaluation et surtout damlioration continue. Elle permet de
fournir un haut niveau de confiance dans la qualit des produits ce qui dmontre une forte orientation
client et sert de point de dpart une relation client fournisseur mutuellement bnfique.
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9001. Les donnes dentre seraient les donnes brutes collectes sur une anne et les donnes de
Si lon dcompose le processus de la ralisation dune revue annuelle qualit on note que:
Le processus de ralisation lui-mme se divise en 4 phases majeures dont lordre devra tre
strictement respect : planifier ; agir ; contrler et ragir. On retrouve ici le PDCA (cf. figure
12). ou Plan ; Do ; Check ; Act (prvoir, faire, vrifier et ragir) formant la roue de Deming
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En suivant ces tapes on comprend limportance danticiper les Revue annuelle qualit afin
davoir un planning clair des actions effectuer et des dlais respecter. Vient ensuite ltape de
ralisation qui peut mettre en jeux de nombreuses personnes de diffrents services. Puis ltape de
vrification qui se fait diffrents niveaux, que ce soit la vrification de lexactitude des donnes
brutes (double contrle) , des formules de calcul ou alors la vrification dans un sens plus large ou lon
confronte le produit fini (au sens de lISO, ici la revue qualit) avec son historique, ltat de lart...
Vient enfin ltape de raction o, la faon dun retro-contrle on doit valuer la ncessit de mettre
- Les clients internes, tous les services impliqus dans la ralisation de la revue qualit. Il
est galement possible que ces services se servent de ces revues pour suivre les volutions
- Les clients externes quant eux seront par exemple les autorits de tutelles (ANSM,
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Les exigences des clients sont dans ce cas les textes rglementaires mais on peut galement y
joindre les besoins spcifiques que pourraient avoir les clients internes par exemple des
La mesure, analyse et amlioration va se faire essentiellement via le retour des clients et aussi
La responsabilit de la direction telle que dcrit dans lICH Q10 est indispensable dans cette
dmarche, notamment travers son leadership (savoir prioriser les actions, motiver ses
approche systme. En effet elle prvoit que la Direction doit interval planifi, revoir le
adquat et efficace. Cette revue doit comprendre l'valuation des opportunits d'amlioration
objectifs qualits . Elle se doit davoir une vision globale et transversale de lactivit de
Selon les besoins et les opportunits damlioration, la direction value les ressources
Ds lors on voit que la revue qualit nest plus un document obligatoire, souvent dcrit comme
un processus long, couteux et sans valeur ajoute, mais un formidable outil de suivi ainsi quune
vitrine sur la capacit dune entreprise satisfaire ses clients en instaurant un haut niveau de confiance
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Troisime Partie :
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production Pharmaceutique
i. Introduction
Si la rglementation en vigueur nous offre de nombreux points de vue sur ce que doit contenir
une Revue Annuelle Qualit, elle ne dit rien en revanche sur la faon de rpondre ses exigences.
traitera galement des outils ainsi que des moyens qui ont permis damliorer la fois la Revue et son
procd de ralisation.
ralisation des revues comprend plusieurs tapes. Ces tapes peuvent se dcomposer selon le modle
DMAIC : Define, Measure, analyse, Improve et Control (cf. figure 13). Ce modle reprsente une
mthode une mthode a dploye dans un ordre chronologique dans le but damliorer un processus
de ralisation.
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Define : Dfinir
Tout dabord la direction qualit doit dfinir un planning prvisionnel annuel de ralisation des
revues incluant la liste des produits, la frquence des revues, les priodes prises en compte, le choix
des lments spcifiques ainsi que les dcisions prises suite aux prcdentes revues. Trs tt dans
llaboration de ce planning, il est indispensable de prendre en compte les concepts qui sont repris
dans les textes ICH Q8 (Pharmaceutical development) et Q9 (Quality risk management). Une fois
intgres, ces deux notions vont permettre de prendre en compte tous les aspects critiques en amont de
la revue et dvaluer leurs criticits. Par exemple si lentreprise a une prsence internationale, il serait
intressant de raliser une revue qualit qui rponde aux exigences de toutes les normes au risque de
Ce plan annuel de ralisation des revues est ensuite diffus lensemble des services concerns
afin quils soient prvenus de leurs tches accomplir. Ces services sont au nombre de neuf :
- La Production
- Le Conditionnement
- La Mtrologie
- La Logistique
La rpartition des annexes selon les services se trouve dans les annexes 3 et 4
Measure : Mesurer
Les services prenant part dans la ralisation de la revue qualit dlgue une personne pour
rdiger les annexes demandes, puis elle sont vrifies et approuves par le chef de service et
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Analyse : Analyser
Une fois que toutes les annexes ont t rcupres les Product Owners se chargent de rdiger
une synthse gnrale de toute la revue. Cette synthse reprend tous les vnements marquants de la
On remarque alors que le rle du Product Owner est essentiel car il est le seul avoir une vue
globale de toute la revue. Il doit pouvoir mettre en vidence une rcurrence dans les dviations de
production ou dans les rsultats d'analyses hors spcifications. Son analyse devra statuer sur ltat de
validation du procd et de la pertinence des CAPA mises en place prcdemment.
Improve : Amliorer
Il devra galement proposer aprs une runion avec les diffrents responsables des services
concerns les CAPA qui devront tre mises en place suite cette revue qualit. Ces propositions, ainsi
que lapprobation du plan de ralisation des revues qualits, et le suivi des indicateurs de performance
Control : Contrler
Enfin, la revue annuelle qualit est vrifie par les responsables des secteurs concerns, par
lAQ oprationnelle puis elle est approuve par le directeur de production et par le directeur qualit.
Cas particulier :
Il existe aussi des revues dites allges dans le cas o il n'y a pas eu de production du produit
considr pendant la priode. Les seuls services acteurs dans la ralisation de cette revue sont :
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Devenir de la revue :
La revue annuelle qualit signe est diffuse en version papier la direction qualit et est
disponible sous le rseau en consultation conformment la procdure en vigueur.
Elle sera archive jusqu' la date premption du dernier lot produit major dun an.
relation avec le laboratoire de contrle qualit. Dans une revue normale, ces annexes sont au nombre
- Analyses physico-chimiques libration : sont inclus tous les rsultats des tests physico-
chimique effectus pour pouvoir librer le lot (par exemple : coloration, limpidit, pH, volume
de remplissage...) durant la priode considre. Ces rsultats sont compils sous forme de
- Analyses biologiques et microbiologiques libration: sont inclus tous les rsultats des tests
biologiques et microbiologiques effectus pour pouvoir librer le lot (essai de strilit,
- Suivi des lots mis en stabilit: sont inclus tous les rsultats des analyses physico-chimiques,
biologiques et microbiologiques effectus sur les lots mis en stabilit. Ces rsultats sont
compils sous forme de tableau et sous forme de graphique pour les variables quantitatives.
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La rdaction de ces annexes se fait en plusieurs tapes critiques selon une procdure dfinissant
- Collecte des donnes brutes via diffrentes sources telles que SAP, LIFT, LIMS, tableau Excel
- Retranscription des donnes brutes dans une table Excel o les lots sont placs par ordre
chronologique de production.
- Analyse des rsultats (moyenne, minimum, maximum, cart-type) des tendances et cration
de graphiques pour chaque paramtre (pour les variables quantitatives) via Excel ou Statistica
(logiciel permettant de faire des analyses statistiques des donnes). Comparaison des rsultats
et des tendances avec ceux de lanne prcdente afin de juger de lefficacit des CAPA ou la
- Rdaction de lannexe en incluant les donnes brutes sous forme de tableau Excel, les
- Rdaction des conclusions et comparaison avec les conclusions de lanne prcdente. Cette
tape de comparaison avec lexercice prcdent est essentielle, puisque cest elle qui va dfinir
la stabilit du procd dans le temps ainsi que lefficacit des CAPA mise en place.
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rdacteur se doit vrifier la conformit de son travail avec une liste des points contrler (cf. annexe
5) sur laquelle figurent les lments intgrer selon le type d'annexe. Cette vrification permet de
sassurer de lintgrit des lments ncessaires la revue ainsi quune meilleure homognit entres
les rdacteurs.
Ces annexes sont ensuite revues et corriges par le responsable de lunit stabilit puis
transmises la personne ayant la charge de la revue (le plus souvent, il sagit dun Product Owner)
afin de rdiger une synthse globale recouvrant les vnements notables sur une anne de production.
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V. Problmatique
- Tous les acteurs de la revue nont pas le mme temps ddi la ralisation des revues. Cela
explique que certains services mettent disposition les annexes dont ils ont la charge en retard
faute de temps.
- Tous les acteurs ne sont pas encore convaincus de lutilit des revues priodiques et le vivent
- Certains services interviennent dans toutes les revues alors que dautres sur quelques-unes
seulement.
- Des annexes sont plus consquentes que dautres. Ainsi l o certaines annexes font quelques
pages avec peu de donnes tandis que dautres (par exemple les annexes du laboratoire de
- Il y a une grande htrognit dans les sources de donnes brutes (dossier de lots, SAP,
- Les informations tant parfois retranscrites de faon manuscrite, un double contrle est
- La transformation des donnes brutes en donnes exploitables peut tre longue, de plus le
linterprtation dune tendance nest pas la mme quand on produit 3 lots dans lanne ou
100).
- La revue en elle-mme peut faire jusqu 433 pages do une lisibilit extrmement limite.
Dans ltat actuel, les revues qualit sont vcues comme de vritable contrainte car longues et
difficiles produire. Elles sont donc peu agrables lire et les tendances importantes sont masques
par une trop grande quantit de donnes. Elles ne sont donc pas utilises comme un outil
damlioration continue.
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diminuer le temps ncessaire la rdaction des revues afin daugmenter leurs lisibilits et donc leurs
utilits.
Annexes 15 et 16 Annexes 19
(controles libration) (stabilit) Charge de travail
Produit
Nombre Nombre Nombre Nombre estime.
Produit 1 75 11 16 10 300 H
Produit 2 46 11 12 10 180 H
Produit 3 37 6 19 10 170 H
Produit 5 27 14 NA 140 H
Produit 6 83 5 NA 200 H
Produit 7 62 5 NA 50 H
Produit 8 93 4 NA 50 H
Figure 15: Synthse du temps ncessaire la rdaction des annexes du laboratoire de contrle
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Dans le but rsoudre ces problmatiques et amliorer la fois nos revues et nos mthodes de
ralisation, nous avons organis un atelier multi mtiers de 2 jours. Y taient prsents les responsables
des services en charge de la rdaction des revues, les techniciens en charge de la rdaction des
annexes, les Product owners ainsi que deux intervenants du groupe afin de aider dans notre dmarche.
Nos attentes taient nombreuses, mais les points que nous avons estims comme fondamentaux
taient :
1. Donnes dentre :
Durant presque une demi-journe nous avons fait un brainstorming (runion dun groupe
pluridisciplinaire dont le but est de provoquer la crativit par lmulation). Pour cela, on commence
toujours par la dfinition claire de lobjectif de ltude qui doit tre accepte de manire consensuelle.
Puis chaque membre du groupe voque tous les lments concernant le sujet qui lui passe par la tte
sans aucune retenue. Il est important de noter que la critique des ides est INTERDITE pendant le
dballage car cela aurait pour effet de stopper lmulation. Lanimateur inscrit les ides au fur et
mesure quelles sont exprimes et les affiche sur un mur par exemple au moyen dadhsif
repositionnable.
Dfinition du procd
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2. Processus
Durant cet atelier, les intervenants nous ont fait utiliser de nombreux outils qualit afin de mieux
dfinir nos besoins et attentes dans le but de trouver des solutions adaptes.
Nous avons commenc par lutilisation du QQOQCCP . Avec cet outil, on se pose les
questions Qui, Quoi, Ou, Quand, Comment, Combien et Pourquoi dans le but de dfinir une
situation dans son ensemble sans omettre des points qui pourraient tre importants.
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Puis nous avons utilis loutil appel diagramme en arte de poisson ou diagramme dIshikawa,
qui permet de dfinir toutes les origines potentielles dun problme ou dune situation. En rgle
gnrale, nous utilisons comme origine les 5M (Mthode, Milieu, Machine, Main duvre, Matire),
mais nous pouvons y ajouter dautres M (Mesure, Monnaie). Dans le cas prsent nous y avons
Une fois les origines des causes identifies, nous avons utilis un dernier outil appel 5
pourquoi qui permet partir dune origine potentielle, de connatre la cause racine du problme.
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ralisation des revues. Certaines taient ralisables court ou long termes, dautres avec un
investissement ou non, aussi dans un second temps on choisit lesquelles pourraient tre mises en place
De cet atelier il ressort 8 ides damlioration qui ont toutes t confrontes aux critres dfinis
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Critres respecter
Facile Ne pas Valeur Comprises par
Accord avec les
mettre en augmenter ajoute les
Rglementations
place les dlais pour le site protagonistes
Mieux dfinir le
responsable de
certaines annexes de
Revues
Prioriser les Revues
au niveau managrial
Utiliser des
Solutions proposes
indicateurs NA
hebdomadaires
Nous remarquons alors quune seule solution remplit tous les critres : prioriser les revue
direction telle que dcrite dans lISO 9001 ou dans le texte ICH Q10.
Nanmoins les autres solutions bien que ne remplissant pas tous les critres ont t juges
intressantes car apportant un gain potentiel.
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3. Donnes de sortie :
Suite cet atelier et conformment aux critres que nous avions dfinis, les solutions choisies
impactant les annexes dpendant du laboratoire de contrle et leurs gains attendus sont dans le tableau
ci-dessous:
Gain
Diminution du Diminution de la Facilitation de la
Amlioration de
Solution retenues temps de taille des comparaison de
la lisibilit
ralisation annexes donnes
Rassembler les rsultats de
plusieurs prsentations (plusieurs
volumes dun mme produit) dans
un seul graphique lorsque cela est
possible
De ne plus faire apparaitre les
donnes brutes dans des tableaux
(sauf pour les variables discrtes)
mais seulement des graphiques
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Toutes ces actions ont eu un impact trs positif sur la rdaction des revues annuelles qualit. En
effet, leurs misent en place a t trs rapide et simple. Ainsi, les annexes laboratoires de la revue dun
des gros produits du site ne reprsentent plus que 119 pages (contre 262 en 2009) soit une diminution
de presque 55% du volume des annexes laboratoires. Ceci tout en prservant lintgrit des
informations indispensables. On note un gain de temps de rdaction important et surtout une lisibilit
accrue de la revue en supprimant des informations qui taient prsentes en doublon (telle que les
donnes brutes dans des tableaux reprisent ensuite dans des graphiques) et en facilitant la comparaison
des rsultats des diffrents volumes de remplissage lorsque cela est pertinent.
Grce ces modifications nous avons pu augmenter notre ractivit et donc notre capacit
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Quatrime partie :
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VII. LIFT
Au mois de Janvier 2011, le site industriel a dcid de changer de logiciel de gestion des
donnes au laboratoire afin de pouvoir entres autres relier directement le matriel aux analyses. Ceci
dans le but de rduire les risques derreurs induits par les retranscriptions manuelles, cest pourquoi
LIFT est un logiciel qui permet de grer toutes les analyses physico-chimiques,
microbiologiques (cf. annexe 14), ainsi que les tudes de stabilit. Il se prsente sous forme dune
page web o lutilisateur doit cliquer sur laction quil veut raliser (crer des chantillons, entrer des
rsultats, grer des tudes de stabilits).Il est donc possible tout moment de consulter un rsultat ou
une tude en cours. Grce LIFT, on saffranchit de toutes retranscriptions manuelles et donc des
erreurs qui peuvent en rsulter. Chaque rsultat doit subir un double contrle et tre approuv par un
Enfin LIFT est un logiciel scuris rpondant aux exigences des diffrentes rglementations
quant la scurit des donnes. Il existe par exemple diffrents profils selon les actions raliser et
Ce logiciel rpond ainsi aux exigences du 21CFR part 11 ainsi qu la LD 11 des BPF (Systmes
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Il est noter que pour linstant toutes les fonctions du logiciel ne sont pas encore exploites sur
Ces fonctions ne sont pas indispensables une utilisation en routine ce qui explique pourquoi
elles nont pas t dployes dans un premier temps mais elles le seront prochainement.
Cependant, mme si LIFT offre une diminution du risque derreurs humaines et un haut degr
de scurit des donnes, il nest cependant pas ais daccder aux informations. En effet la
consultation des rsultats ne peut se faire que lot par lot et il ny a pas lheure actuelle de possibilit
dextraire facilement les donnes du LIFT. On peut donc trs difficilement suivre les volutions et les
tendances dans les rsultats physico-chimiques et microbiologiques ce qui diminue notre capacit
ragir promptement en cas de drive.
Il existe nanmoins une possibilit de faire une extraction des rsultats contenus dans le LIFT.
VIII. ODS
ODS est une base de donnes puissante o sont stockes absolument toutes les donnes du LIFT
(cf. annexe 17) et de SAP (soit plusieurs milliers de rsultats analytiques). L'inconvnient majeur est
que l'on ne peut pas appliquer facilement de filtre sur ces donnes. Or comme cette base contient une
quantit norme de donnes il nest pas ais dobtenir les informations voulues en temps et en heures.
Il nous est ainsi apparu que cette base serait pratiquement inutilisable pour faire les compilations de
Pour un besoin ponctuel, il est toutefois possible dexporter ces donnes dans une table Excel.
Cette extraction peut tre longue, de plus si la recherche dpasse quelques donnes le systme sature et
ne donne pas de rsultat.
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Il est important de noter qu'ODS est une base de donnes valide (au sens BPF du terme : cest-
-dire que lon a tabli la preuve, en conformit avec les principes de bonnes pratiques de fabrication,
que sa mise en uvre permet rellement d'atteindre les rsultats escompts), ce qui fait que parfois il
peut tre utile de l'utiliser notamment dans le cadre d'une demande rglementaire.
Toutefois, il nous est apparu que si nous voulions conserver lutilit de nos revues qualit sans
rallonger nos dlais de rdactions, il nous fallait un outil puissant dextraction des donnes brutes.
1. Contexte
Avant la mise en place du logiciel LIFT, les donnes analytiques taient rentres soit dans le
LIMS (pour les donnes de stabilit) soit dans SAP (pour les donnes libratoires).
Pour rcuprer les donnes qui nous taient utiles dans le LIMS, il fallait soit directement
visualiser ces donnes dans le LIMS soit utiliser un requteur appel BI-Query. Ce dernier est capable
de rcolter les donnes sur une priode dfinie pour un code produit. Il est galement possible de
rajouter les conditions de stabilit. Enfin ces donnes taient transfres sur un fichier Excel.
De la mme faon, il existe une requte sur SAP qui permet de rcuprer tous les rsultats pour
un produit sur une priode donne puis de les transfrer sur Excel.
Depuis la mise en place de LIFT, les donnes libratoires ne sont plus renseignes dans SAP et
ncessaire au recueil des donnes brutes, nous avons dcid de prendre un nouveau requteur de
apparait immdiatement que cette situation ntait pas envisageable sur le long terme car lutilisation
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Nous avons donc avec les diffrents services concerns ainsi que les Product Owner mis nos
besoins quant lutilisation de ce logiciel qui devra servir non seulement pour les revues annuelle
qualit mais aussi pour toutes analyses de tendance ncessaire pour une meilleure comprhension de
nos produits.
- tre simple dutilisation (ce qui permet daugmenter le nombre de personne pouvant utiliser le
- tre capable de faire des extractions modulables selon les besoins (date date ; par lot ; par
- tre capable de faire des analyses statistiques (notamment par lutilisation doutil graphique
- tre valid, afin de pouvoir prsenter les rsultats tel quels en cas de demande des autorits.
Avec ces lments et en collaboration avec un autre site du groupe qui utilise LIFT depuis un
peu plus dun an, un logiciel dj en place vreux a t retenu, il sagit diDRS.
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Gain de Gain en Gain en Aide la
FINALITES
temps fiabilit ractivit planification
x x x
Extraction rsultats pour une priode donne
x x x
Extraction rsultats par lot
x x x
Extraction rsultats par code produit
x x x
Visualisation des OOS
x
Extraction des sorties prvues/ ralises
x x x
Extraction par test
x x x
Extraction par protocole
x
Extraction par enceinte de stabilit
Figure 21: Tableau d'expression des besoins et des gains apports par iDRS
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en forme dans un rapport directement utilisable sans que lutilisateur nait besoin de manipuler les
donnes. Ces rapports peuvent contenir du texte, des graphiques, des analyses statistiques, des
analyses de tendance.
Ntant pas le premier site de groupe mettre en place ce logiciel, nous avons pu bnficier du
savoir-faire de nos confrres sur IDRS. De plus la licence du logiciel tant nationale, les deux sites
4. Validation informatique
Avec l'utilisation d'un logiciel tel qu'iDRS se pose la question de la validation de systme
informatis tel que dfini dans les BPF dans la ligne directrice 11 ou dans le 21CFR part 11. Ces deux
textes portent l'accent sur la scurit du logiciel dans la protection des donnes, la gestion des accs et
des mots de passe. Enfin ces textes insistent sur la traabilit des modifications ainsi que
Selon les BPF, "La validation doit tre considre comme une partie de lensemble du cycle de
vie dun systme informatique. Ce cycle comprend plusieurs tapes qui sont la planification, la
les modifications".
La base de donnes ODS sur laquelle repose iDRS a t valide en respectant ce schma qui
garantit l'intgrit totale des donnes enregistres. Cependant, il est noter que iDRS n'a t valid (au
sens BPF du terme) que partiellement, c'est ce qui fait qu'il n'est pas utilisable en ltat dans le cadre
de demandes rglementaires tels que des dpts d'AMM. Dans ce cas, les donnes devraient tre
extraites via ODS puis mises en forme ultrieurement. iDRS reste nanmoins utilisable dans le cadre
des revues priodiques ce qui reste le besoin le plus prononc pour un requteur de donnes brutes.
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5. Fonctionnement diDRS
iDRS se prsente sous la forme dune pagedans laquelle on peut ouvrir diffrents types de
fichiers dont des tables extraites de LIFT (via ODS) ou des fichiers Excel. partir de ces tables il est
possible de monter des requtes (cf. annexe 15) qui sont en fait une succession de filtres (cf.
annexe16) permettant de slectionner les donnes utiles. Avec ces filtres, il est donc possible de ne
conserver les rsultats que pour un produit, ou un lot, ou un seul test. La finalit tant de combiner ces
requtes pour affiner au maximum les recherches. Il est possible de cumuler de nombreux filtres dans
une mme requte mais il a t dcid de dtailler au maximum les requtes afin de limiter les erreurs.
Durant les phases de tests prliminaires du logiciel, nous avons pu avec dautres personnes du
site tre forms pour monter ces requtes. Participant activement la synthse des revues qualit, nous
avons pu avec ce statut de Power User tester les multiples possibilits quoffrait ce logiciel et faire
en sorte davoir exactement la requte qui rpond nos besoins. Ces tests ont pu tre faits en prenant
ce stade, nous disposions de tous les lments la rdaction dune revue qualit produit, mais
il restait encore les analyser et dcider quelles fonctionnalits du logiciel nous allions utiliser.
-Le Trend Plot qui permet de mettre sous forme graphique les variables numriques en fonction
de leurs lots, dates de production on peut alors suivre les tendances de ce paramtre et
ventuellement mettre en avant une drive avant davoir un rsultat hors tendance(OOT) voir hors
spcification (OOS)
-Ltude de Normalit : via lutilisation dun histogramme et doutils mathmatiques tels que
donnes tudies.
-La droite de Henry : Outil visuel permettant de vrifier la normalit dune population.
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-Le calcul de Capabilit : pour les variables non discrtes (telles que le pH ; le volume de
pour donner un produit dont les caractristiques sont inclues dans les spcifications.
-Le diagramme de Pareto : aussi appel loi de 80-20, il sagit dun histogramme organis
complt dune courbe cumulative permettant de visualiser par exemple quels sont les dfauts
majoritaires.
Une fois que tous les tests que lon juge critiques pour la ralisation des revues qualit ont t
paramtrs, il est possible dditer un rapport compilant toutes les analyses effectues. Ds que ce
rapport est enregistr, il peut tre rdit automatiquement ou manuellement en modifiant juste les
priodes considres sans avoir remonter les requtes, soit un gain de temps trs important.
En thorie, une fois que toutes les requtes ncessaires la rdaction des revues qualit sont
acheves, on peut paramtrer le logiciel pour obtenir automatiquement tous les ans les rapports
correspondants.
Il est galement possible pour les Power User de crer des requtes la demande dans le but
par exemple de suivre un paramtre non repris dans les revues qualit. Ainsi grce ces outils, il est
possible de suivre un paramtre sur toute une priode pour en tudier les tendances qui se dgagent
ainsi que la capabilit du procd. Il est galement possible de statuer sur la rptabilit du procd et
i. Portail Web
Dans un avenir proche la mise en place dun Portail web permettant chaque utilisateur, sous
rserve quil dispose dun accs informatique, de lancer des requtes pr formates. Avec ces requtes,
il pourra obtenir des rapports de donnes quantitatives ou qualitatives. Les donnes seront actualises
J-2 jours.
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Dans le cas dun rapport de donnes quantitatives lutilisateur ne pourra modifier que quelques
Produit
Dosage
Volume
Code article
Priode
Analyse
Statut du test
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Un rapport sera gnr contenant les donnes demandes la fois sous forme de graphique ou
chaque volume sera diffrenci par une couleur. Dessus apparaitront la moyenne, les spcifications, le
3!. Il a t dcid que les lots seraient ordonns selon leurs dates de production, ainsi lutilisateur
pourra visualiser les tendances des rsultats analytiques. De plus le rapport contiendra un tableau
comprenant les donnes brutes qui ont permis de gnrer les graphiques. Enfin un dernier tableau
permettra une analyse plus fine puisquil contiendra les donnes suivantes :
Moyenne
Minimum
Maximum
cart-type
Le PPk ou si besoin la LCL 95% (quivalent du PPk lorsque lon dispose de moins de 100
donnes analyser)
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Dans le cas dun rapport de donnes quantitatives, la requte se prsentera de la mme faon
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ODS) ce qui correspond toutes les informations laboratoires entres dans le systme depuis sa mise
en place soit en janvier 2011. terme il sera possible de connecter IDRS aux bases des donnes LIMS
et SAP, ce qui reprsente notamment toutes les tudes de stabilit dbutes depuis plusieurs annes
ainsi que toutes les donnes libratoires avant la mise en place de LIFT.
le Web portail. Lavantage majeur diDRS rside dans le fait quune fois que les requtes ncessaires
la rdaction dune revue annuelle qualit(ou de tout autre document du moment quil na pas dimpact
rglementaire) sont montes, elles sont rutilisables. Ce qui signifie quil suffit de changer la priode
considre et de relancer les requtes. On obtient donc une conformit aux rfrentiels obtenue par la
On obtient ainsi en quelques minutes toutes les donnes analyses et dj mises en forme dans
un rapport, cest--dire une automatisation des tches sans valeur ajoute et une meilleure ractivit
Nous avons ainsi obtenu un gain de temps norme, dautant plus quil nest plus ncessaire de
faire un double contrle des donnes puisquil ny a plus de retranscription manuelle de faite. On
obtient donc une amlioration de la traabilit facilitant l'analyse des donnes et les dcisions
d'amlioration.
Dans ces conditions, il serait mme envisageable de raliser des revues priodiques non plus
Le suivi des tendances pourrait donc se faire au plus proche de la production ce qui
augmenterait considrablement notre ractivit en cas de variations dans les rsultats analytiques, ou
lorsquune tendance particulire se dgagerai. Dans ces conditions, nous pourrions avoir un pilotage
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Il faut noter galement un gain au niveau de la scurit du traitement des donnes puisque la
majorit des utilisateurs ne pourront que lancer les requtes, et comme les rapports seront directement
dits, il ny aura plus de possibilit de modifier les donnes brutes. Seuls les Power Userpourront
8. Inconvnient diDRS
Comme toute nouvelle application, iDRS demande un investissement humain consquent pour
sa mise en place. De plus la prise en main pour les Power User bien qu'assez simple ncessite un
est important de bien dfinir le besoin et lobjectif des nouvelles requtes avant quelles ne le soient.
Seule la base de donnes ODS est valide et non le logiciel iDRS ce qui fait que pour des
demandes rglementaires telles que des dpts de dossier d'AMM il faudra effectuer un double
Bien que lutilisation dune page rende le systme beaucoup plus facile daccs pour les
utilisateurs, la localisation des serveurs lextrieur du site rend parfois la gnration de rapport assez
longue.
9. Conclusion
La revue qualit produit est en perptuelle volution dans les sites de production
de recueil de donnes brutes, mais iDRS est en passe de nous faire progresser dun bond dans
loptimisation de notre procd de ralisation des revues de part sa simplicit, de son gain de temps
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X. Conclusion gnrale:
procds est une attente des autorits de sant et des patients. La Revue Annuelle Qualit Produit
sinscrit entirement dans cette dmarche bien quelle ait pu tre vcue comme une contrainte
rglementaire lors de sa mise en place. Malgr linvestissement humain important quelle reprsente,
elle est trs vite apparue comme un moyen supplmentaire damliorer les connaissances globales des
produits et des procds. En effet, elle permet davoir une vision gnrale sur lhistorique de
production dun produit sur une anne et donc dadapter posteriori sa stratgie de management de la
qualit.
utilisation tait presque nulle. De plus elle tait trs consommatrice en temps et en ressources
humaines. Ainsi la diminution de plus de la moiti de la taille de la revue et notamment des annexes
du laboratoire a provoqu un gain de temps substantiel et une amlioration de la lisibilit. Ces progrs
La mise en place dun nouvel outil permettant des collectes de donnes trs rgulires et rapides
nous amne vers un systme ou la Revue Qualit Produit ne se ferait plus annuellement mais pourrait
se faire en temps rel. Dans ce cas, la dtection de tendance particulire serait faite au plus tt et la
ractivit de lentreprise dans la mise en place des CAPA sen trouverait amliore. terme cela
permettrait dinstaurer un haut niveau de confiance dans la qualit des produits que ce soit par les
autorits de tutelles ou par les clients. Cette diminution des risques de non-conformit voire de rappel
de lot induite par lamlioration de la capacit de raction de lentreprise nous ferait tendre vers une
diminution des cots de non qualit tout en amliorant limage et la rentabilit de lentreprise.
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ANNEXES
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Annexe 9 : Dfinition des paramtres critiques faire paraitre dans la revue annuelle qualit 101
Annexe 10 : Trame du planning annuel de ralisation des revues qualit ................................ 102
Annexe 11 : Rles et Responsabilits lors de la ralisation dune revue annuelle qualit ........ 103
Annexe 13 : Liste des annexes constituants une Revue annuelle qualit .................................. 105
Annexe 17: Schma explicatif de lextraction des donnes vers iDRS .................................... 109
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Japanese BFP
BPF Europenne US GMP ICH Q7 ICH Q10
GMP Canadienne
I. une revue des matires premires et
des articles de conditionnement utiliss
NB: ICH Q7 ne
pour le produit, en particulier ceux
concerne que les API
provenant de nouvelles sources
dapprovisionnement.
1) A review of results
of critical ones among
acceptance testing of 51.1 l'examen des
(ii) Conclusions
contrles critiques A review of critical
raw materials of process
II. une revue des contrles en cours de effectus en cours de in-process control
and fabrication, des rsultats performance
fabrication critiques et des rsultats de and critical API test
packaging/labeling des analyses menes sur le and product
contrle des produits finis. results;
materials, in-process produit fini et des quality
control, and inspection spcifications du produit monitoring;
and fini;
testing of products;
1) A review of a
representative 2) A review of all
51.2 l'examen de tous les A review of all
number of batches, batches or control
III. une revue de tous les lots non lots qui ne sont pas batches that failed
whether approved units that failed to
conformes aux spcifications tablies ainsi conformes aux to meet established
or rejected, and, meet established spcifications tablies et
que les investigations correspondantes. specification(s);
where applicable, specification de l'enqute dont ils ont
records associated fait l'objet;
with the batch.
VI.!une!revue!des!variations!dautorisation!
de mise sur le march dposes, octroyes
ou refuses y compris celles de dossiers
pour les pays tiers(exportation
seulement).
5) A review of results A review of results
VII. une revue des rsultats du programme 51.5 l'examen des rsultats
of the stability du programme permanent of the stability
de suivi de stabilit et de toute drive de
monitoring program; de stabilit et de toute monitoring
tendance.
tendance dfavorable; program;
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Graphiques:
Annexes 15 et 16 :
-Les graphiques doivent tre raliss avec Statistica selon le guide en vigueur
-Chaque graphique sera accompagn dun tableau reprenant : moyenne ; mini ; maxi ; cart type et nombre de donne et
selon les cas la capabilit(ne pas faire sur les variable discrte tel que comptage part) : le PPk (si plus de 100 donnes) ou la
lower Cl95% (entre 30 et 100 donnes) et ventuellement le PP. Si une seule limite (ex : volume de remplissage mini) utiliser
seulement le PPk ou la lower CL 95% (il est nanmoins possible de mettre 0 en limite).
-Vrifier que le nombre de chiffre significatif est bien le mme que celui de la norme
-Si plusieurs API et si une tendance se dessine, diffrencier par un code couleur en fonctions des origines des API :
-Pour les Produit US rajouter les rsultats des CANV dans lannexe 15
-Vrifier que la revue QC est conforme dans lannexe 15
-Ajouter la tendance de la densit ( vrifier avec le PRAQ) dans lannexe 15 (rendue sur demande de contrle) :
-Ajouter le test dintgrit dans lannexe 15
-Ne plus mettre la revue environnement dans lannexe 16
-Pour les lots en xxxxA ou xxxx-1, ne les exploiter que sil existe des diffrences de rsultats avec le lot dorigine
-Mettre les dviations dans les annexes 15 et 16
-mettre uniquement les OOS confirms et les rsultats ayant entrains une dviation analytique dans un tableau
contenant : la rfrence (LIR ; DEV ; FI) ; le produit ; le lot; lchance et condition (si stab) ; la criticit ; la cause
-Faire un graphique camembert avec le pourcentage de chaque dviation et mettre en vidence les rcurrences
ventuellement laide dun Pareto Chart.
-Ne plus faire de graphique pour le comptage particulaire, seulement un tableau dans lannexe 16
-Remplacer revue QA microbio par Revue Microbiologique
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Annexe 19 :
- Combler les ventuelles absences de rsultats des prcdente PPR
-Noter en gras les rsultats obtenus dans la priode, griser les termes non encore chus et mettre en rouge les rsultats
OOS
-Ne plus faire de graphique pour le comptage particulaire, seulement un tableau
-Ne pas faire de graphe pour les volumes extractibles, les temps de dissolution
-Faire uniquement apparaitre les chances long terme : ne plus mettre la condition 40/75%HR ; seulement les
dviations cette condition
-Tableaux lots mis en stabilit sur la priode et analyses sur la priode : mettre en premire
colonne les prsentations et classer les lots par prsentation.
-Tableau lots mis en stabilit sur la priode : ajouter les colonnes conditions et noter les conditions
concernes par chaque lot. Ajouter les STP si condition non analyses
-Tableau analyses sur la priode : ajouter une colonne avec la raison de la mise en stabilit (routine,
investigation suite dviation, validation), indiquer le n de protocole hors routine et la date de mise en
stabilit
-Les graphiques peuvent tre raliss au choix avec Statistica (besoin au minimum de 3 chances) ou
avec Excel
-Respecter lchelle des chances
-PPR Calci seringue, ajouter les rsultats sur les ampoules
-Indiquer la ou les premptions enregistres des produits
-Vrifier que tous les chantillons mis en stabilit pendant la priode sont intgrs car le TO napparat
pas dans le LIMS, il correspond la date dactivation
-Mettre tous les lots mme si ceux-ci nont pas t analyss pendant la priode exploite (COM)
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Bibliographie :
Dictionnaire Larousse
http://www.Larousse.fr/dictionnaires/francais/qualit
D.A. Garvin
Competing in eight dimensions of quality,
Harvard Business Review, September 1988
P. Crosby
Running things,
New York: McGraw-Hill, 1986
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Mention :
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Rsum :
Depuis son intgration en 2005 dans les BPF Europennes, la Revue Annuelle Qualit a souvent
t vcue comme une contrainte rglementaire ncessitant un gros investissement humain. Cependant
la Revue Annuelle Qualit est trs vite apparue comme un outil damlioration continue extrmement
puissant. Elle est en effet le seul outil permettant davoir une vision globale de la production et ainsi
de pouvoir adapter sa stratgie qualit dans le but de limiter les non-conformits et les rappels de lot.
rduire de moiti la taille dune revue annuelle qualit tout en augmentant sa lisibilit et sa capacit
La mise en place dun nouvel outil permettant la collecte de donne rapide et trs rgulire nous
amne vers un systme o la Revue Qualit Produit ne se ferait plus annuellement mais pourrait se
faire en temps rel. Ainsi la dtection de tendance particulire serait faite au plus tt et la ractivit de
lentreprise dans la mise en place des CAPA sen trouverait amliore. Ce nouvel outil permet
dinstaurer un haut niveau de confiance dans la qualit des produits que ce soit par les autorits de
Mots cls :
Revue Annuelle Qualit Industrie pharmaceutique Amlioration continue de la qualit BPF
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