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ARTIGO DE REVISO

Rodrigo Siqueira-Batista1, Andria


Patrcia Gomes1, Larissa Calixto-
Sepse: atualidades e perspectivas
Lima2, Rodrigo Roger Vitorino3,
Mario Castro Alvarez Perez4, Sepsis: an update
Eduardo Gomes de Mendona5,
Maria Goreti de Almeida Oliveira5,
Mauro Geller3

1. Departamento de Medicina e RESUMO variadas e dependem do local primrio


Enfermagem, Universidade Federal de da infeco. A identificao precoce dos
Viosa UFV, Viosa (MG), Brasil. O objetivo do presente artigo sinais e sintomas de crucial importncia
2. Servio de Nutrio, Instituto oferecer uma atualizao dos principais para a instituio de medidas teraputicas
Nacional do Cncer - INCA, Rio de aspectos da sepse, complicao infecciosa que se baseiam, fundamentalmente, em
Janeiro (RJ), Brazil. extremamente importante do ponto de reposio volmica, antibioticoterapia,
3. Curso de Graduao em Medicina, vista da clnica e da sade pblica. Algumas emprego de costicosterides, tratamento
Centro Universitrio Serra dos rgos hipteses tm sido propostas para explicar anticoagulante, medidas de manuteno
UNIFESO, Terespolis (RJ), Brasil. sua gnese, as quais encerram aspectos da viabilidade biolgica e suporte
4. Universidade do Estado do Rio de referentes a interao microrganismo/ nutricional.
Janeiro UERJ, Rio de Janeiro (RJ), sistema imune inato, a inflamao/
Brasil. mediao imunolgica e o sistema de Descritores: Sepse/fisiopatologia;
5. Departamento de Bioqumica e coagulao. As manifestaes clnicas so Sepse/diagnstico; Sepse/terapia
Biologia Molecular, Universidade
Federal de Viosa UFV, Viosa (MG),
Brasil.
INTRODUO

Estudo realizado no Departamento O conceito de sepse abrange as situaes nas quais se estabelece sndrome de
de Medicina e Enfermagem e no resposta inflamatria sistmica (SIRS, do ingls systemic inflammatory response
Departamento de Bioqumica e Biologia syndrome) desencadeada por infeco suspeita ou confirmada.(1-3) Do ponto de vista
Molecular da Universidade Federal de clnico, a apresentao da sepse se relaciona s mltiplas possibilidades de intera-
Viosa (UFV), Viosa (MG), Brasil, e o entre homem e microrganismos,(4) distinguindo-se, desta feita, situaes como
no Curso de Graduao em Medicina do
infeco, SIRS, sepse, sepse grave, choque sptico e disfuno de mltiplos rgos e
Centro Universitrio Serra dos rgos
sistemas (Quadro 1).(5-7) Estas delimitaes conceituais foram propostas no ano de
(UNIFESO), Terespolis (RJ), Brasil.
1991, em uma conferncia de consenso entre o American College of Chest Physicians
Conflitos de interesse: Nenhum. (ACCP) e a Society of Critical Care Medicine (SCCM),(5) realizada na cidade de
Chicago (EUA). Dez anos aps, em nova conferncia, tais conceitos foram revistos,
Submetido em 19 de Julho de 2010 de acordo com o exposto no quadro 1.
Aceito em 21 de Maro de 2011 A sepse tem grande relevncia em termos de sade pblica. Com efeito, Angus
et al. (2001) estudaram 192.980 casos de sepse grave, compreendidos em uma coor-
Autor correspondente: te de mais de 6,5 milhes de pacientes internados em 847 hospitais em sete estados
Rodrigo Siqueira-Batista estadunidenses e estimaram sua incidncia, custo e prognstico. A incidncia de
Universidade Federal de Viosa sepse grave foi de trs casos por mil habitantes (751.000 casos/ano para a populao
Departamento de Medicina e dos Estados Unidos da Amrica incidncia que se tornou um parmetro comum
Enfermagem (DEM)
nos ensaios sobre sepse), superando a da sndrome da imunodeficincia adquirida
Avenida P. H. Rolfs s/n - Campus
(AIDS) e a dos principais tipos de cncer, o que resultaria em 215.000 mortes/ano
Universitrio
CEP: 36571-000 Viosa (MG), Brasil.
(28,6% dos casos).(8) Os achados relativos aos pases membros da Unio Europia no
E-mail: rsbatista@ufv.br diferem muito deste panorama, estimando-se a ocorrncia de 150.000 bitos/ano
devido sepse.(9) No Brasil, os aspectos epidemiolgicos da sepse tm sido investiga-

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Quadro 1 - Definies teis ao entendimento da sepse.


Termo Conceito
Colonizao Refere-se presena de microrganismos em um determinado local, sem que esteja ocorrendo dano ao hospedeiro.
Presena de um determinado agente que esteja causando dano ao hospedeiro (est presente resposta inflamatria
Infeco
ao microrganismo).
Ocorrncia de bactrias viveis no sangue, podendo ser transitria; por extenso, possvel caracterizar-se
Bacteremia
viremia, fungemia e parasitemia.
Caracterizada por ser uma resposta inespecfica do organismo a uma variedade de situaes que geram
inflamao - infeco, queimaduras, pancreatite aguda, trauma, e outras. Para sua deteco, so necessrias duas
Sndrome
das seguintes condies:
de resposta
Temperatura > 38,0 C ou < 36,0 C
inflamatria
Freqncia cardaca > 90 bpm
sistmica (SIRS)
Freqncia respiratria > 20 irpm ou PaCO2 < 32 mmHg
Leuccitos > 12.000/mm3 ou < 4.000/mm3 ou > 10% de bastes
Sepse SIRS desencadeada por infeco bacteriana, viral, fngica ou parasitria.
Hipotenso Presso arterial sistlica < 90mmHg ou uma reduo de 40mmHg da presso basal.
Aquela associada com disfuno orgnica, hipoperfuso tissular (caracterizada, entre outros aspectos, por
Sepse grave
oligria, distrbio mental agudo e/ou acidose lctica) ou hipotenso arterial.
Hipotenso (no atribuvel a outra causa) com hipoperfuso tecidual ocasionada por sepse. Pode ser precoce,
Choque sptico quando dura menos de uma hora (em resposta infuso de soluo cristalide, 0,5-1 litro), ou tardio, com
durao maior que uma hora e/ou necessidade de uso de aminas vasoativas.
Alteraes da funo de rgos de um enfermo grave, de modo que a homeostase no pode ser mantida sem
Disfuno de
interveno teraputica. primria se conseqente prpria injria (p. ex., insuficincia respiratria secundria
mltiplos rgos e
pneumonia comunitria grave) e secundria, se oriunda no da injria, mas da resposta orgnica do hospedeiro
sistemas (DMOS)
condio mrbida (p. ex., sndrome do desconforto respiratrio agudo em enfermo com pancreatite aguda necrtica).
Fontes: American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and
guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992;20(6):864-74. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D,
Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions
Conference. Crit Care Med. 2003;31(4):1250-6.

dos, destacando-se BASES Study (Brazilian Sepsis Epidemiolo- tamento, tem se mostrado decisivo para um desenlace mais
gical Study) estudo de coorte multicntrico e observacional favorvel da sepse. Com base nestas consideraes, revisitar
realizado em cinco unidades de terapia intensiva pblicas e os principais aspectos da sepse especialmente sua etiologia,
privadas , no qual se identificou uma densidade de incidn- patognese, clnica, diagnstico e tratamento , com vistas ao
cia de sepse de 57,9 por 1000 pacientes-dia (95% IC 51,5- oferecimento de elementos tericos para uma melhor aborda-
65,3).(10) A taxa de letalidade de pacientes com SIRS (inde- gem dos enfermos, o objetivo do presente artigo.
pendente se devido a sepse ou outra causa), sepse, sepse grave
e choque sptico foi 24,2%, 33,9%, 46,9%, e 52,2%, respec- MTODOS
tivamente. importante comentar que outras investigaes
como o SEPSE Brasil(11) e o COSTS,(12) apontam para taxas O texto foi construdo a partir de reviso da literatura
de letalidade similares. De forma ainda mais preocupante, o com estratgia de busca definida. Os artigos foram procu-
estudo multicntrico PROGRESS(13) do qual fizeram par- rados na Scientific Electronic Library Online (SciELO) e na
te sete unidades de tratamento intensivo (UTIs) nacionais , U. S. National Library of Medicine (PubMed), no perodo de
revelou que as taxas de letalidade nas UTIs no Brasil foram 01/01/2000 a 30/06/2010, elegendo-se apenas estudos reali-
maiores (56%) que aquelas de outros pases em desenvolvi- zados em seres humanos. Os termos utilizados foram:
mento (45%) e de pases desenvolvidos (30%), apesar de no Estratgia 1 sepse (sepsis) + fisiopatologia (pathophy-
existirem diferenas nas idades medianas de cada grupo, nem siology);
nos escores de prognstico e de disfuno orgnica. Estratgia 2 sepse (sepsis) + diagnstico (diagnosis);
A definio terminolgica tem auxiliado na investigao Estratgia 3 sepse (sepsis) + tratamento (treatment).
cientfica e na deteco precoce de casos beira do leito. Este Alm da utilizao de artigos, tambm foram consultados
ltimo elemento, associado instituio de adequado tra- livros-texto de clnica mdica, infectologia e terapia intensiva,

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como parte integrante do levantamento bibliogrfico. no-prprias, cabendo destaque aos chamados padres mo-
A busca empreendida permitiu a obteno de citaes leculares relacionados aos patgenos (PMRP), estruturas
distribudas de acordo com o exposto no quadro 2. Do total moleculares no-variveis expressas por grupos de patgenos,
de artigos encontrados, foram selecionados 40 textos - resul- as quais so, habitualmente, cruciais para a virulncia e/ou
tantes de investigaes empricas e de revises da literatura, sobrevivncia do agente. Os PMRM so identificados pelos
com foco principal nos aspectos fisiopatolgicos e clnico- receptores de reconhecimento de padro (RRP), os quais so
teraputicos da sepse, os quais subsidiaram a presente inves- expressos por clulas do sistema imune inato.(15)
tigao. Os artigos foram lidos e as informaes organizadas As endotoxinas de bactrias gram-negativas - derivadas da
em diferentes sees (1) aspectos etiolgicos, (2) aspectos parede celular destas clulas e formadas principalmente por
fisiopatolgicos: imunidade, inflamao e coagulao, (3) lipopolissacardeos (LPS) - esto entre os mais bem estudados
diagnstico, (4) tratamento e (5) consideraes finais. PMRP. Estas molculas so transferidas aos receptores CD14
e TLR4 (este ltimo, um representante da famlia Toll-like)
Quadro 2 Nmero de artigos obtidos na pesquisa - existentes na superfcie de moncitos, macrfagos, clulas
bibliogrfica. dendrticas e neutrfilos(16) - por uma protena plasmtica li-
Estratgia de busca Base consultada gadora de LPS chamada LBP (LPS-binding protein). O TLR4
Pubmed* Scielo parece tambm estar envolvido no reconhecimento de algu-
Estratgia 1 (sepse + fisiopatologia) 1.488 11 mas protenas virais e do cido lipoteicico (Staphylococcus
Estratgia 2 (sepse + diagnstico) 10.856 82 aureus), embora este antgeno tambm seja reconhecido por
Estratgia 3 (sepse + tratamento) 12.663 103 outra molcula da famlia Toll-like (TLR2).(17) De modo simi-
*Para pesquisa na base de dados PUBMED empregando termos lar, outras molculas da famlia Toll-like esto implicadas nes-
em lngua inglesa foram utilizados os seguintes limites: artigos em
humanos, adultos (maiores de 19 anos), publicados entre 01/01/2000
te momento primeiro da resposta imune inata, como TLR3
e 30/06/2010. (presumivelmente relacionado identificao de RNA de
dupla hlice), TLR5 (capaz de identificar flagelina) e TLR9
ASPECTOS ETIOLGICOS (responsvel por distinguir sequncias CpG no-metiladas
do DNA bacteriano).(15) Nas infeces por bactrias gram-
A sepse pode sobrevir como conseqncia de diferentes -positivas, outra protena Toll-like, o TLR2, responsvel pela
processos infecciosos com distintas portas de entrada (focos sinalizao da presena dos proteoglicanos destas bactrias.
iniciais), os quais podem ser identificados atravs de uma importante comentar que polimorfismos nestes receptores
cuidadosa anamnese e de um minucioso exame fsico. Todavia, parecem ter implicao decisiva na possibilidade - ou no - de
h situaes em que os sinais e sintomas de sepse so as primeiras evoluo para sepse grave e choque sptico.(18)
manifestaes da doena do paciente. Identificar a plausvel Aps esta fase de reconhecimento, sucedem-se vrios
origem da infeco importante para se pensar na provvel eventos de ativao celular e produo de citocinas, cujo
etiologia de um quadro de sepse, o que tem importncia resultado a SIRS.
vital para a estimativa da sensibilidade do microrganismo aos
antimicrobianos (por exemplo, diferenciando-se a infeco Inflamao e mediao imunolgica
como comunitria ou hospitalar).(1,14) Ato contnuo ligao entre PMRP e os receptores
Toll-like, acionam-se diferentes vias celulares de sinaliza-
ASPECTOS FISIOPATOLGICOS: IMUNIDADE, o, incluindo a participao das protenas intracelulares
INFLAMAO E COAGULAO NOD (nucleotid-binding oligomerization domain) e MyD88
(myeloid differentiation protein 88).(19) A interao de MyD88
O desenvolvimento da sepse depende das relaes estabe- com a enzima IRAK (quinase associada ao receptor de inter-
lecidas entre o microrganismo e o hospedeiro,(1) destacando- leucina-1, uma serina-treonina-quinase) leva a ativao das
-se que muitos dos elementos relativos ao desencadeamento quinases INKa e INKB, as quais formam o dmero IkK, que,
desta entidade nosolgica permanecem obscuros, provavel- por sua vez, desconecta a protena IkB (inibidor de NF-NB)
mente pela falta de uma compreenso mais adequada das ligada ao fator de transcrio nuclear NF-NB (fator nuclear
intersees entre imunidade, inflamao e coagulao.(4) NB), responsvel pela ativao de genes para transcrio de
inmeras citocinas partcipes da SIRS (relacionada infeco
Interao patgeno/hospedeiro: a resposta imune inata ou no).(20)
A interao entre microrganismos e hospedeiro se inicia Essa sequncia - culminando na liberao de NF-NB -,
pelo reconhecimento das substncias do agente etiolgico, determinam a produo e secreo de inmeras citocinas

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pr-inflamatrias, tais como interleucinas 1 (IL-1), 2 (IL-2), na liberao de C3a e C5a, os quais induzem vasodilatao,
6 (IL-6), 8 (IL-8), 12 (IL-12), TNF-D (fator de necrose tu- aumento da permeabilidade vascular, potencializao da
moral alfa) e TNF-E (fator de necrose tumoral beta), evento agregao plaquetria e ativao/agregao de neutrfilos,
considerado crucial no desenvolvimento de sepse. Vale ressal- eventos que concorrem para a instalao das alteraes
tar que alguns enfermos evoluem para o bito precocemen- microvasculares do choque sptico. As endotoxinas tambm
te, em decorrncia de intensa reao inflamatria sistmica. levam liberao de calicrena, cininognio e bradicinina
Entretanto, citocinas antiinflamatrias, como as interleucinas (pela ativao do fator XII - fator de Hageman), sendo
4 (IL-4), 5 (IL-5), 10 (IL-10), 11 (IL-11) e 13 (IL-13), so esta ltima um potente agente vasodilatador e hipotensor.
igualmente produzidas - especialmente em situaes nas quais Vale ressaltar que a ativao do fator XII pode acionar a
o enfermo sobrevive aos distrbios relacionados inflamao via intrnseca da coagulao, resultando em coagulao
sistmica -, possibilitando o desenvolvimento de anergia e intravascular disseminada (CID).(24)
alentecimento da resposta aos agentes etiolgicos, em um Pode ser destacado, igualmente, o papel do xido ntrico -
contexto tpico de imunossupresso,(3) o qual, na sepse, no mbito das alteraes vasculares -, identificando-se maior
recebe diferentes denominaes: imunoparalisia, janela de sntese desta substncia nos enfermos com sepse, com conse-
imunodeficincia, ou sndrome da resposta antinflamatria quente vasodilatao, a qual pode ser antagonizada pelo uso
compensatria (CARS).(7) A regulao deste equilbrio pr/ de inibidores da enzima xido ntrico sintetase.(25)
antiinflamatrio complexa, cabendo destaque atuao dos
moncitos/macrfagos como ativadores da resposta imune O sistema de coagulao
adaptativa; ao fagocitarem clulas necrticas ou bactrias, os A ativao do sistema de coagulao - desencadeada a par-
macrfagos induzem os linfcitos a assumir um fentipo Th1, tir da expresso do FT (fator tecidual), evento mediado por
o que leva liberao de substncias pr-inflamatrias, como protenas de microrganismos e por citocinas proinflamatrias
interferon alfa (INF-D), interferon delta (INF-G) e IL-2; se - e a inibio dos fatores anticoagulantes endgenos - anti-
fagocitam clulas apoptticas, ativam o fentipo linfocitrio trombina III, protena C, protena S e o inibidor do caminho
Th2, que leva produo de IL-4 e IL-10, as quais reduzem a do fator tecidual (TFPI, do ingls, tissue factor pathway inhi-
resposta pr-inflamatria.(21) Ademais, tem sido demonstrado bitor), os quais modulam a coagulao e aceleram a fibrin-
que disfunes na atuao dos neutrfilos especialmente a lise - tm papel decisivo na fisiopatologia da sepse grave e do
migrao destas clulas, relacionada reduo da expresso choque sptico.(26) Tal cenrio pode culminar na instalao da
de molculas de adeso e do receptor de quimiocinas CXCR2 CID - caracterizada por (1) ativao intravascular da coagula-
por estas clulas, consequente intensa liberao de media- o, (2) formao e deposio de fibrina na microvasculatura,
dores pr-inflamatrios um dos fatores responsveis pela (3) consumo de plaquetas e (4) alteraes na fibrinlise -
instalao de quadros de maior gravidade.(22) Com base nes- classicamente encontrada nessas situaes, sendo importan-
tas consideraes, prope-se que o balano entre mediadores te preditora do xito letal. A conseqncia a obstruo do
pr/antiinflamatrios podendo-se chegar a uma situao de fluxo vascular para rgos e tecidos, com contribuio para
intensa dissonncia imunolgica, denominada MARS, na a instalao de m perfuso tissular (j esperada pela hipo-
qual ocorrem SIRS e CARS no mesmo paciente(7) a chave tenso arterial crtica) e falncia de rgos e sistemas. Alm
explicativa para a evoluo dos quadros de sepse. disso, o consumo de fibrina e de plaquetas (devido ativao
Nesta complexa teia fisiopatognica, o TNF-D tem intravascular da coagulao) pode desencadear hemorragias
um papel relevante, ao estimular os leuccitos e as clulas graves, complicando ainda mais este panorama.
endoteliais a liberarem outras citocinas (bem como mais
TNF-D), a expressar molculas de adeso na superfcie celular Desenlaces fisiopatognicos
e a aumentar o turnover de cido aracdnico.(23) Alm disso, A progresso da sepse pode levar a disfunes em mui-
a interao entre TNF-D e IL-1 - por estimulao recproca tos rgos e sistemas. O mecanismo provvel resulta da leso
-, propicia o desenvolvimento de um estado pr-coagulante endotelial disseminada, com extravasamento de fluidos e, em
atravs da inibio da trombomodulina, alm de promover consequncia, edema intersticial e hipovolemia, alm dos j
uma srie de alteraes hemodinmicas encontradas na sepse, descritos distrbios da coagulao (com formao de micro-
tais como aumento da permeabilidade vascular, diminuio trombos, que diminuem o aporte de oxignio e nutrientes
da resistncia vascular perifrica e inotropismo negativo. para os tecidos atingidos). Ademais, h na sepse um incre-
Distrbios vasculares podem ser tambm produzidos dire- mento na liberao de hormnios contra-insulnicos (gluca-
tamente pelas endotoxinas - atravs da ativao da cascata do gon, corticosterides, catecolaminas e hormnio do cresci-
complemento, usualmente pela via alternativa -, resultando mento), resultando em hipermetabolismo, com aumento da

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Sepsis 211

glicogenlise e da gliconeognese heptica, aumento da lip- da sepse, embora com limitaes.(27-29) Mais recentemente,
lise e do catabolismo protico muscular, intestinal e do tecido as tentativas de demonstrar a utilidade clnica como bio-
conjuntivo. Todos esses mecanismos, em conjunto, levam marcadores de sepse foram documentadas para uma ampla
hipxia tissular, acidose lctica - a hiperlactatemia associa-se variedade de molculas, incluindo a protena do grupo de
com gravidade da doena - e a morte celular. alta mobilidade (HMGB-1) e receptores de gatilho expressos
em clulas mielides (TREM-1). Alguns biomarcadores de
DIAGNSTICO sepse, como as citocinas, tambm so considerados impor-
tantes mediadores da sepse e a modulao dessas substncias
O diagnstico sugerido pelos achados clnicos e labora- de importncia teraputica.(30) Alm disso, aposta-se que a
toriais inespecficos (Quadro 3) e confirmado, posteriormen- delimitao de um uso conjunto de mltiplos marcadores
te, pelo isolamento do agente etiolgico (utilizando-se cultu- moleculares e/ou escores de prognsticos mais precisos da
ras de diferentes materiais biolgicos). Mtodos de imagem - gravidade poder permitir a previso do desfecho da sepse.(31)
como a radiografia, a ultrassonografia, o ecocardigrama, a Mtodos de anlise protemica podem ser usados para
tomografia computadorizada e a ressonncia magntica -, investigar perfis proticos em pacientes com sepse e choque
podem ser de grande utilidade, no s para o diagnstico, sptico, caracterizando, assim, diferenas no mapeamento
mas tambm para a avaliao evolutiva. protico eletrofortico entre enfermos que sobrevivem e que
Um grande nmero de substncias biolgicas tem sido evoluem para o bito. Anlise protemica pode ser considera-
investigado como biomarcadores candidatos e/ou mediado- da para triagem de peptdeos com o objetivo de documentar
res da sepse. Protena C reativa (CRP), procalcitonina, inter- a distribuio global de protenas nas clulas, nos rgos ou
leucina 6 (IL-6) e interleucina 18 (IL-18) so consideradas em outras amostras, identificando e caracterizando protenas
teis no diagnstico, bem como na classificao de gravidade individuais de interesse, para, finalmente, elucidar as suas

Quadro 3 Critrios diagnsticos: clnicos e laboratoriais para a sepse.*


Variveis Caractersticas
Temperatura: febre (temperatura > 38,3 oC) ou hipotermia (temperatura < 36,0 oC)
Freqncia cardaca > 90 bpm ou > 2 DP acima do valor normal para a idade
Freqncia respiratria: taquipnia
Gerais
Alterao do sensrio
Edema importante ou BH positivo (> 20ml/kg/24 horas)
Hiperglicemia (excluda a possibilidade de diabetes mellitus): glicemia > 120mg/dl
Leucometria: leucocitose (LT > 12.000 clulas/mm3) ou leucopenia (LT < 4.000 clulas/mm3) ou LT normal
mas com mais de 10% de formas imaturas
Inflamatrias
Protena C reativa plasmtica > 2 DP acima do valor normal
Procalcitonina plasmtica > 2 DP acima do valor normal
Presso arterial: hipotenso PAs < 90mmHg, PAm < 70mmHg ou reduo da PAS > 40mmHg em
adolescentes; ou PAs/PAm < 2 DP abaixo do normal para a idade
Hemodinmicas
Saturao de oxignio venoso misto: > 70%**
ndice cardaco > 3,5 litros/min**
Lactato srico: hiperlactatemia (> 2,5mmol/l)
Perfuso tecidual
Enchimento capilar reduzido
Gasometria arterial: hipoxemia (PaO2 / FiO2 < 300)
Funo renal: oligria aguda (diurese < 0,5ml/kg/h) e creatinina srica > 0,5mg/dl
Disfuno orgnica Coagulao sangnea: INR > 1,5 ou TTP > 60s ou plaquetopenia (< 100.000/mm3)
TGI: leo paraltico (ausncia de rudos hidroareos)
Bilirrubinas: hiperbilirrubinemia (BT > 4mg/dl)
Fonte: Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/
SIS. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003;31(4):1250-6.
BH - balano hdrico; BPM - batimentos por minuto; BT - bilirrubina total; DP - desvio-padro; FiO2 - frao inspirada de oxignio; INR -
international normalized ratio; LT - leucometria total; PAm - presso arterial mdia; PAO2 - presso parcial de oxignio no sangue arterial; PAS -
presso arterial sistlica;TGI - trato gastrintestinal; TTP - tempo de tromboplastina parcial. * Para caracterizao da sepse, necessria a presena de
um destes critrios em associao a infeco documentada ou suspeitada. ** Parmetros no vlidos para crianas.

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interaes e papis na funo biolgica da clula. Desde esta o controle glicmico, (6) o suporte ventilatrio e (7) medidas
perspectiva, as investigaes na rea de protemica apontam teraputicas adicionais.
para dois resultados importantes:(31-33) (1) a anlise protemi-
ca um instrumento vivel para excluir alteraes precoces Reposio volmica
na expresso da protena em pacientes com choque sptico; A conduo dos casos de sepse (independentemente de
e (2) h alteraes de protenas especficas entre sobreviven- sua gravidade) passa necessariamente por uma fase inicial de
tes e no-sobreviventes no 28 dia, em um estgio inicial de reposio volmica. Em 2001, foi introduzida a estratgia da
choque sptico. Isto pode ser verificado em amostras obtidas terapia precoce guiada por metas (EGDT, do ingls, early goal
durante as primeiras 12 horas aps o diagnstico de choque directed therapy), a qual utiliza objetivos da terapia conven-
sptico. Entretanto, a fase inicial da sepse revelou diferen- cional da sepse reposio volmica vigorosa a cada 30 mi-
as significativas na expresso da protena em pacientes que nutos, at se atingir uma presso venosa central (PVC) entre
sobreviveram sepse e ao choque sptico em comparao 8 e 12mmHg, uma presso arterial mdia (PAM) entre 65 e
com no-sobreviventes. Por exemplo, o segmento BB do 90mmHg e um dbito urinrio 0,5 ml/kg/hora, evitando-
Fator B - um membro da via alternativa do sistema de comple- -se, assim, os danos causados pelo estado de perfuso tissular
mento que fornece uma primeira linha de resposta infeco, inadequada em associao a condutas que visem manter a
participando da citotoxicidade mediada por moncito inde- SVO2 (saturao venosa central de oxignio) acima de 70%
pendente de anticorpos, propagao de macrfagos, ativao (utilizando, por exemplo, hemotransfuso, aminas vasoativas,
do plasminognio e proliferao de linfcitos B - encontra-se suporte ventilatrio e outras intervenes).(38) Demonstrou-
fortemente ativado em enfermos que sobreviveram sepse. -se uma significativa reduo na letalidade no grupo aborda-
Na avaliao e no acompanhamento do enfermo com sep- do em conformidade com a EGDT, de modo que esta tem
se, pode-se utilizar o escore Acute Physiologic Chronic Health sido considerada o padro-ouro para a abordagem inicial do
Evaluation (APACHE II) criado para avaliar a mortali- paciente com sepse grave e choque sptico.(38)
dade hospitalar, sendo baseada na avaliao fisiolgica para Nas situaes em que a reposio volmica no surte
determinao da gravidade de doenas ainda que a melhor o efeito desejado - restaurao da presso sangunea e da
estratgia, para esta finalidade, seja o escore Sequential Organ perfuso de rgos e sistemas - devem ser empregados
Failure Assessment (SOFA), o qual abrange variveis respirat- vasopressores, destacando-se que a noradrenalina vinha sendo
rias, hematolgicas, hepticas, cardiovasculares, neurolgicas considerado o frmaco de escolha.(38) Todavia, recentemente,
e renais.(34) Recentemente, tem-se ponderado que a associao demonstrou-se no haver diferena significativa entre a
de biomarcadores de inflamao a estes escores possa ampliar letalidade de enfermos com diagnstico de choque, tratados
a avaliao prognstica nos enfermos com sepse.(35) com dopamina e noradrenalina, ainda que esta ltima tenha
Outro importante referencial para a avaliao dos um menor risco de ocorrncia de eventos adversos.(39)
enfermos com sepse o conceito PIRO, fundamentado em
elementos multivariados, incluindo condies predispo- Abordagem da infeco
nentes (P = predisposio), natureza e extenso da injria As diretrizes da Surviving Sepsis Campaign sustentam a
(I = insulto), tipo e magnitude da resposta do hospedeiro importncia de a antibioticoterapia adequada ser iniciada em
(R = resposta deletria) e grau da disfuno orgnica resul- at uma hora aps o reconhecimento da sepse na UTI e em
tante ou pre-existente (O = falncia orgnica).(36) O conceito at trs horas, nos casos atendidos nas unidades de emergncia
PIRO til para a classificao dos pacientes spticos, visan- e enfermarias.(40) A escolha inicial do esquema teraputico
do o desenvolvimento de estudos para a compreenso da fi- deve albergar o maior espectro possvel para cobrir todos os
siopatologia e o aprimoramento da teraputica.(37) possveis microrganismos relacionados ao foco suspeito(1,41)
-alm de possuir uma boa penetrao no provvel foco
TRATAMENTO infeccioso -, j que h slidas evidncias de que uma terapia
antimicrobiana inicial inadequada est relacionada com um
A abordagem teraputica do enfermo com diagnstico de pior prognstico, mesmo quando posteriormente corrigida.
sepse continua a ser um desafio para o mdico, a despeito de A terapia inicial deve sempre ser revista aps 48-72h, quando
todo o avano da cincia contempornea. O tratamento da os resultados das culturas costumam estar disponveis,
sepse, da sepse grave, do choque sptico e da disfuno de sendo reajustada com o objetivo de reduo do espectro, da
mltiplos rgos e sistemas (DMOS) incluem (1) as manobras toxicidade e dos custos.(40)
de reposio volmica, (2) a abordagem da infeco, (3) o Em associao ao uso correto de antimicrobianos, todo
emprego de corticosterides, (4) a terapia anticoagulante, (5) paciente admitido com diagnstico de sepse deve ser avaliado

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Sepsis 213

quanto possvel presena de um foco infeccioso que neces- a mortalidade entre adultos em unidade de terapia intensiva,
site de interveno cirrgica. O chamado controle do foco devendo-se propor como meta a glicemia de 180 mg/dl.(46)
deve sempre ser feito, atravs da drenagem de abscessos, des- Vale ressaltar que a hipoglicemia, quando diagnosticada, deve
bridamento de tecidos necrticos, remoo de dispositivos ou ser prontamente tratada.
prteses infectadas, dentre outras medidas cabveis.
Suporte nutricional
Corticosterides A alimentao por via oral dificilmente utilizada no pa-
O uso de corticosterides (hidrocortisona 200-300 ciente sptico, pois uma gama de fatores torna sua utilizao
mg/dia, administrado a cada oito horas, por sete dias) limitada - por exemplo, o estado mental do paciente, as alte-
recomendado para os pacientes com choque sptico, que se raes gastrintestinais e outras. Assim, vias alternativas para
mantenham hipotensos aps reposio volmica vigorosa, o suporte nutricional tornam-se necessrias para esses enfer-
necessitando de frmacos vasopressores para manter uma mos - desde que os mesmo no estejam hemodinamicamente
presso arterial satisfatria.(42) Vale ressaltar, entretanto, os instveis, o que contraindica a terapia nutricional - minimi-
resultados do estudo CORTICUS, no qual se demonstrou zando o risco de instalao/agravamento da desnutrio.(47)
que a hidrocortisona no ampliou a sobrevida e no A nutrio enteral (NE) a via preferida de administrao
aumentou a reverso do choque em enfermos spticos, ainda de nutrientes, pois apresenta grandes vantagens em relao
que tenha permitido uma reverso mais rpida deste ltimo nutrio parenteral, dentre elas,(47,48) (1) a manuteno da
nos enfermos que responderam a este frmaco.(43) integridade do trato digestrio, (2) a reduo da freqncia
de complicaes, (3) a minimizao do risco de translocao
Terapia anticoagulante bacteriana e (4) o menor custo.
A protena C, quando ligada ao seu receptor em clulas O emprego da nutrio parenteral (NP) reserva-se para as
endoteliais e em leuccitos (receptor celular para protena C), situaes nas quais a via enteral no for suficiente para aten-
tem um reconhecido papel antiinflamatrio. O complexo der as necessidades nutricionais estimadas - uso combinado
protena C/receptor desloca-se at o ncleo, desencadeando NE/NP - ou nos contextos em que a utilizao do trato gas-
mltiplos efeitos:(44) (1) diminuio da gerao de trombina; trintestinal estiver impossibilitada (uso isolado de NP).
(2) reduo da produo de citocinas inflamatrias, atravs do Recentemente tem se recomendado a suplementao com
bloqueio da ao intracelular do NF-NB; (3) impedimento da glutamina, por via intravenosa, a qual tem efeito de ativao
ligao do lipopolissacardeo ao seu receptor de membrana da resposta efetora Th1 nas clulas do sistema imunolgico e
CD14; (4) diminuio da expresso do fator tecidual; (5) Th2 nos entercitos.(48)
minimizao da expresso de molculas de adeso; (6)
reduo da transcrio de genes pr-apoptticos; e (7) Suporte ventilatrio
aumento da produo de RNA mensageiro a partir de genes A ventilao mecnica (VM) est indicada para muitos
anti-apoptticos. enfermos com sepse, em decorrncia de insuficincia
O uso da protena C ativada humana recombinante respiratria aguda relacionada molstia de base ou por
(drotrecogina alfa) reduziu a letalidadede enfermos com alto efeitos da SIRS no aparelho respiratrio, incluindo a
risco de morte quando administrada de modo precoce, ainda sndrome da angstia respiratria do adulto (SARA). Nestas
que com risco de ocorrncia de graves eventos hemorrgicos. situaes, os pacientes devem ser acoplados VM sob sedao
Deste modo, a despeito de sua recomendao pela Surviving otimizada e com parmetros respiratrios adequadamente
Sepsis Campaign,(40) uma avaliao mais criteriosa est sendo ajustados. Para os enfermos com SARA, recomenda-se uma
realizada no bojo do estudo PROWESS-SHOCK, cujos ventilao protetora, caracterizada por volumes correntes
resultados devero ser publicados em breve.(45) iniciais reduzidos, de 6 ml/kg de peso, em conjunto com a
manuteno de presso de pico inspiratria < 30 cm H2O.
Controle glicmico (49)
Uma certa quantidade de presso expiratria positiva final
A manuteno de um estado de controle glicmico rigoroso - (PEEP) deve ser mantida - acima de 8cmH20, se o objetivo for
perpetuao de uma glicemia < 150 mg/dl, idealmente o recrutamento alveolar -, para impedir o colapso pulmonar e
entre 80 e 110 mg/dl - era apontada, at recentemente, permitir oxigenao adequada.
como uma meta a ser atingida, havendo evidncias de maior
sobrevida nestas circunstncias. Sem embargo, o estudo Medidas teraputicas adicionais
NICE-SUGAR, publicado em 2009, demonstrou que o As diferentes complicaes que podem ocorrer nos
controle intensivo da glicemia - 81 a 108 mg/dl - aumenta pacientes com sepse - incluindo insuficincia renal aguda,

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214 Siqueira-Batista R, Gomes AP, Calixto-Lima L,
Vitorino RR, Perez MCA, Mendona EG et al.

Quadro 4 Sumrio teraputico na sepse


Condio Teraputica proposta
Febre, calafrios, mialgias Analgsicos, antitrmicos
Reposio de volume guiada por metas (PVC de 8-12mmHg, PAM entre 65 e 90mmHg e dbito
Hipotenso
urinrio 0,5 ml/kg/hora) e aminas vasoativas
Hipoxemia Oxignio suplementar, ventilao no-invasiva ou ventilao mecnica (se necessria)
Intubao orotraqueal, ventilao mecnica (volume corrente inicial = 6 ml/kg de peso e presso de pico
SARA
inspiratria < 30 cm H2O) com PEEP (> 8cmH20)
Acidose metablica Hidratao adequada; avaliar bicarbonato (pH < 7,1)
Insuficincia renal aguda Manejo de fluidos e eletrlitos e instituio de terapia dialtica; corrigir frmacos pelo clearance de creatinina
Trombocitopenia Transfuso de plaquetas
CID Transfuso de plasma fresco e plaquetas; uso de drotrecogina-alfa
Trombose Uso de heparina
HDA Aspirao nasogstrica, bloqueadores H2 ou da bomba de prtons; hemotransfuso se necessria
Hiperglicemia Insulina regular (deve-se manter glicemia, idealmente, entre 80-150 mg/dl)
Hipoglicemia Infuso contnua de glicose a 10%
Disfuno cardaca Aminas vasoativas (dobutamina e fenilefrina)
Suporte nutricional, preferencialmente com dieta enteral; deve-se evitar a sobrecarga de calorias, sob o
Hipercatabolismo
risco de hiperalimentao
SARA - sndrome da angstia respiratria do adulto; CID - coagulao intravascular disseminada; HDA - hemorragia digestiva alta; PVC - presso
venosa central; PAM - presso arterial mdia

a acidose metablica, a CID, a hemorragia digestiva alta CONTRIBUIES DOS AUTORES


(HDA) e a trombose venosa profunda (TVP) - devem ser
abordadas em termos teraputicos e profilticos,(1,50) tal qual Siqueira-Batista R, Gomes AP, Calixto-Lima L, Vitorino
o apresentado no quadro 4 RR, Perez MCA e Mendona EG elaboraram, em conjunto,
as diferentes partes do artigo.
CONSIDERAES FINAIS Oliveira MGA e Geller M realizaram a reviso crtica e as
correes finais do texto
Apesar da expressiva produo de conhecimento acerca da
fisiopatologia e do tratamento, a sepse ainda permanece uma
ABSTRACT
entidade de difcil manejo clnico. As possveis intervenes
na resposta inflamatria e na coagulao - com o objetivo de This paper aims to provide an update on the main aspects of
reduzir a morbidade e a mortalidade, bem como melhorar o sepsis, a very relevant health care issue. A number of hypotheses have
prognstico da sepse - tm sido extensamente investigadas. been proposed to explain its origin, involving interactions between
Avanos significativos - como a early goal directed therapy - microorganisms and the innate immune system, inflammation/
j foram obtidos, mas, um amplo universo de possibilidades immune mediation and the coagulation system. The clinical features
permanece por ser explorado. of sepsis are variable and depend on the primary site of infection.
No se pode minimizar, entretanto, o necessrio pleno The identification of early signs and symptoms is crucial for starting
therapeutic measures fundamentally based on volume resuscitation,
cuidado ao paciente. De fato, na atualidade, o diagnstico
antibiotic therapy, use of steroids, anticoagulant therapy, biologic
precoce - a partir de uma elevada suspeio clnica - e o trata-
viability maintenance interventions and nutritional support.
mento adequado - incluindo-se todos os aspectos menciona-
dos - permanecem como a melhor garantia de boa evoluo Keywords: Sepsis/pathophysiology; Sepsis/diagnosis; Sepsis/
dos sujeitos vitimados pela sepse. therapy

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