ANGIOTENSIN II IN SEPTIC SHOCK

Introduccin

La vasodilatacin sistmica y la hipotensin arterial son hitos del shock sptico.

Siempre que la reanimacin con lquido no restablezca la presin arterial y la perfusin tisular,
los agentes vasopresores son necesarios [1].

La noradrenalina, un fuerte agonista -adrenrgico, es el vasopresor estndar para tratar la

hipotensin inducida por choque sptico [1].

Los vasopresores adrenrgicos se han asociado con varios efectos perjudiciales, incluyendo la
disfuncin orgnica y el aumento de la mortalidad [2, 3]. Por lo tanto, los agentes alternativos
se han propuesto, pero con resultados decepcionantes hasta el momento [4].

El sistema renina-angiotensina (RAS) proporciona un importante mecanismo fisiolgico para

prevenir la hipotensin sistmica en condiciones hipovolmicas, como el choque sptico sin
resonancia [5].

Adems de su funcin hemodinmica clsica de regular la presin arterial, la angiotensina II

desempea un papel clave en varios procesos biolgicos, incluyendo el crecimiento celular, la
apoptosis, la respuesta inflamatoria y la coagulacin. Tambin puede afectar a la funcin
mitocondrial [6, 7].

Esta revisin discute brevemente las principales funciones fisiolgicas del RAS y presenta
evidencia reciente que sugiere un papel para la administracin exgena de angiotensina II como
un vasopresor en el shock sptico.

El sistema renina-angiotensina

Desde el descubrimiento de la renina por Robert Tigerstedt y Per Gunnar Bergman en 1898, se
han hecho muchos progresos hacia una mejor comprensin del papel del RAS en la homeostasis
corporal y en la enfermedad.

El RAS circulante clsico incluye el angiotensingeno (el precursor de la angiotensina), las

enzimas renina y la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que produce la angiotensina II
bioactiva, y sus receptores AT-1 y AT-2. La aldosterona se considera a menudo junto con el RAS
circulante, entonces referido como el RAAS (sistema de la renina-angiotensinaldosterona).

A principios de los aos setenta se describieron los principales componentes de la RAS clsica.
En las dcadas posteriores, el conocimiento sobre los receptores de angiotensina y la compleja
interaccin entre el RAS y otras vas neuroendocrinas ha aumentado [5].

Uno de los avances ms notables ha sido el descubrimiento de un tejido (o local) RAS, y ms

recientemente, el descubrimiento de un RAS intracelular [8].

El RAS local contiene todos los componentes del RAS circulante y ejerce diferentes funciones en
diferentes rganos. El RAS local se ha identificado en el corazn, el cerebro, el rin, el pncreas
y los tejidos linfticos y adiposos.

Puede funcionar independientemente, como en el cerebro, o en estrecha conexin con el RAS

circulante, como en los riones y el corazn [5].
Mientras que el RAS circulante es el principal responsable del control de la presin arterial y la
homeostasis de fluidos y electrolitos, el RAS local est predominantemente relacionado con
procesos inflamatorios, modulando la permeabilidad vascular, la apoptosis, el crecimiento
celular, la migracin y la diferenciacin.

Produccin de Agiontensin II

Las clulas yuxtaglomerulares de la arteriola aferente renal son responsables de la sntesis de

renina. La renina, una enzima proteoltica, se almacena como una forma inactiva, llamada pro-
renina.

El agotamiento del volumen del fluido extracelular y / o la disminucin de la presin arterial

desencadenan varias reacciones enzimticas que resultan en la liberacin de renina activa en
los tejidos circundantes y en la circulacin sistmica. Sin embargo, la renina no tiene efectos
hemodinmicos (Figura 1] [8].

La angiotensina I, un decapptido con una actividad biolgica dbil, se produce a partir de

angiotensingeno, una 2-globulina producida principalmente en el hgado y, en menor medida,
en los riones y otros rganos.

La angiotensina se convierte rpidamente en angiotensina II por una ACE y, en menor medida,

por otros quimios almacenados en grnulos secretores de mastocitos. La angiotensina II, un
octapptido, tiene una fuerte actividad vasopresora [8].

ACE est presente principalmente en los capilares pulmonares, aunque tambin puede
encontrarse en el plasma y los lechos vasculares de otros rganos, como los riones, el cerebro,
el corazn y el msculo esqueltico.

La accin de la angiotensina II se termina por su rpida degradacin en angiotensina 2-8

heptapptido (angiotensina III) y finalmente en angiotensina 3-8 heptapptido (angiotensina IV)
por aminopeptidasas A y M, respectivamente [8].

ACE-2 es una carboxipeptidasa responsable de la produccin de angiotensina 1-9 de

angiotensina I y angiotensina 1-7 de angiotensina II [9, 10].

La angiotensina 1-7 es un heptapptido, que produce vasodilatacin mediada por su interaccin

con el sistema de prostaglandina-bradiquinina-xido ntrico [10].

El equilibrio entre ACE y ACE-2 puede desempear un papel importante en la fisiopatologa

cardiovascular modulando y controlando las concentraciones de sangre de la angiotensina II.

El RAS es regulado primariamente por un efecto de retroalimentacin negativa de la

angiotensina II sobre la produccin de renina por las clulas yuxtaglomerulares de la arteriola
aferente renal [5].
Receptores de la angiotensina II

Los efectos fisiolgicos de la angiotensina II resultan de su unin a receptores acoplados a

protena G especficos. Hasta el momento, se han descrito cuatro receptores de angiotensina:
AT-1, AT-2, AT-4 y Mas [11]. Adems, dos isoformas de AT-1 receptores (AT-1a y AT-1b) se han
identificado en roedores [12, 13].

Se ha postulado que las clulas humanas expresan slo los receptores AT-1a, localizados en los
riones, el msculo liso vascular, el corazn, el cerebro, las glndulas suprarrenales, la glndula
pituitaria, el hgado y varios otros rganos y tejidos [11].

Las principales actividades fisiolgicas de la angiotensina II estn mediadas por los receptores
AT-1. Por lo tanto, la angiotensina II acta para controlar la presin arterial, la liberacin de
aldosterona por la zona glomerulosa suprarrenal, la reabsorcin de sodio y agua en las clulas
tubulares proximales y la secrecin de vasopresina (Figura 1) [14].

Cuando crnicamente estimulado, AT-1 receptores han demostrado mediar hipertrofia cardaca
e inducir el remodelado cardaco

La funcin de los receptores AT-2 en adultos no ha sido completamente determinada y algunos

autores sugieren que su estimulacin podra contrarrestar los efectos AT-1 sobre la regulacin
de la presin arterial, la inflamacin y el crecimiento celular [11]. De hecho, la angiotensina II
vinculante a los receptores AT-2 en la vasodilatacin y disminucin de la resistencia vascular
sistmica (Figura 1] [5].

Un gran nmero de estudios experimentales han demostrado que la angiotensina II media un

sinnmero de elementos clave de la Figura 1. Visin general del sistema renina-angiotensina.
MAP: presin arterial media; AT: angiotensina; ACE: enzima conversora de la angiotensina;
AMPA: aminopeptidasa A; AMPM: aminopeptidasa M; Unesdoc.unesco.org unesdoc.unesco.org
ACE est presente principalmente en los capilares pulmonares, aunque tambin puede
encontrarse en el plasma y los lechos vasculares de otros rganos, como los riones, el cerebro,
el corazn y el msculo esqueltico.

Corra et al. Critical Care (2015) 19:98 Pgina 2 de 6 procesos inflamatorios [6] (Figura 2].

Al unirse a receptores AT-1, la angiotensina II aumenta la expresin de mediadores

proinflamatorios, aumenta la permeabilidad vascular induciendo el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) y estimula la expresin de molculas de adhesin endotelial (selectina
P y E-selectina), adhesin intercelular Molcula-1 (ICAM-1) y la molcula de adhesin de clulas
vascular-1 (VCAM-1) (Figura 2] [6].

La angiotensina II tambin promueve la produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS), el

crecimiento celular, la apoptosis, la angiognesis, la disfuncin endotelial, la migracin y
diferenciacin celular, el laminado leucocitario, la adhesin y la migracin, el remodelado de la
matriz extracelular.

Por ltimo, puede desempear un papel en mltiples vas de sealizacin intracelular conduce
a rganos y las lesiones mitocondriales [16].

El sistema renina-angiotensina en la sepsis

La activacin de la RAS durante la sepsis es un fenmeno bien conocido, observado en

experimental [17] y estudios clnicos [18 - 20].

Sin embargo, hasta ahora, la mayor parte de nuestro conocimiento sobre el sistema RAS durante
el choque sptico procede de unos pocos estudios experimentales realizados con roedores
sanos [17,21-26], ovejas [27,28] o cerdos [7].

El papel de la administracin exgena de angiotensina II o su inhibicin en la sepsis es poco

conocido [29].

El shock sptico no resucitado se caracteriza por hipovolemia marcada, deplecin de volumen

de fluido extracelular, disminucin del gasto cardaco, baja presin arterial y disminucin de la
resistencia vascular sistmica [30].

El choque sptico desencadena una respuesta neuro humoral compleja, liberando varias
sustancias vasoactivas en la circulacin [31].

Cuatro mecanismos principales estn involucrados en el volumen circulante eficaz y la

restauracin de la presin arterial en shock sptico [32].

Estos mecanismos son la activacin del sistema nervioso simptico, la liberacin de arginina
vasopresina por la glndula pituitaria posterior, la inhibicin de la secrecin de pptidos
natriurticos auriculares y cerebrales de las aurculas del corazn y el aumento de la secrecin
de renina por las clulas yuxtaglomerulares, dando como resultado una angiotensina II elevada
Los niveles plasmticos y una mayor secrecin de aldosterona de la corteza suprarrenal [32].

Durante la sepsis, la actividad de la renina plasmtica, la angiotensina I y la angiotensina II estn

aumentados [19].

A pesar de los altos niveles plasmticos de angiotensina II, se ha descrito una hipotensin
pronunciada, asociada con un efecto vasopresor reducido de la angiotensina II [17].
Adems, la activacin RAS contribuye al estrs oxidativo y la disfuncin endotelial [24], que se
ha asociado con el desarrollo de lesiones renales [33] y pulmonares [25, 26] y con la gravedad
de la disfuncin de rganos [19].

Datos de modelos animales experimentales han sugerido que la sepsis puede inducir una
reduccin sistmica de ambos AT-1 [21] y AT-2 receptores [22].

Las citocinas proinflamatorias, por ejemplo, la interleucina (IL) -1, el factor de necrosis tumoral
(TNF) -, el interfern (IFN) y el xido ntrico (NO), liberados durante la sepsis grampositiva y
gramnegativa, regulan negativamente la expresin del receptor AT-1 .

Esto conduce a la hipotensin sistmica y la secrecin de aldosterona baja a pesar del aumento
de la actividad de la renina plasmtica y angiotensinII niveles [21, 22].

Muy recientemente, se ha demostrado que la sepsis regula a la baja la expresin de una protena
asociada al receptor AT-1 (Arap1), lo que contribuye al desarrollo de hipotensin secundaria a
la reduccin de la sensibilidad vascular a la angiotensina II [23].

La regulacin negativa de los receptores adrenales AT-2 puede perjudicar la liberacin de

catecolaminas por la mdula suprarrenal y, por lo tanto, desempear un papel crtico en la
patognesis de la sepsis inducida por la hipotensin [22].

Los mediadores de la RAS tambin se han asociado con disfuncin microvascular en pacientes
con sepsis grave y choque sptico [19].

Infusin de angiotensina II en shock sptico

Algunas observaciones tempranas sugirieron que la angiotensina II puede usarse como un

vasopresor alternativo en casos de shock sptico que no responde a la noradrenalina [34-36].
La principal preocupacin sobre la administracin exgena de angiotensina II en el shock sptico
est relacionada con su fuerte efecto vasoconstrictor, que puede afectar el flujo sanguneo
regional y agravar la perfusin del tejido.

La unin de angiotensina II a receptores AT-1 causa vasoconstriccin dependiente de la dosis

tanto de arteriolas glomerulares aferentes como eferentes.

De hecho, el efecto ms pronunciado de la angiotensina II se produce en las arteriolas eferentes

[37], lo que resulta en la reduccin del flujo sanguneo renal y aumento de la presin de filtracin
glomerular [27].

Wan et al. Demostr en un modelo de sepsis hiperdinmica en ovejas conscientes que una
infusin de seis horas de angiotensina II fue eficaz para restablecer la presin arterial y aumentar
el rendimiento urinario y la depuracin de creatinina, a pesar de una marcada disminucin en el
flujo sanguneo renal. En este estudio, el flujo sanguneo mesentrico, coronario e ilaco tambin
se vieron afectados, pero en menor grado [27].

En un modelo similar en ovejas anestesiadas, el mismo grupo inform una disminucin igual en
el flujo sanguneo renal en controles y en animales tratados con angiotensina II, pero la
conductancia renal fue menor en los animales tratados con angiotensina II [28].

Recientemente evaluamos en cerdos los efectos a largo plazo de la administracin exgena de

angiotensina II sobre la hemodinmica sistmica y regional, la perfusin tisular, la respuesta
inflamatoria, la coagulacin y la funcin mitocondrial [7]. En este estudio, 16 cerdos fueron
asignados al azar para recibir norepinefrina o angiotensina II durante 48 horas despus de un
perodo de 12 horas de sepsis no tratada.

Un grupo adicional fue pretratado con enalapril (20 mg / d por va oral) durante una semana
antes del experimento, y luego con enalapril intravenoso (0,02 mg / kg / h) hasta el final del
estudio. Se encontr que la angiotensina II era tan eficaz como la norepinefrina para restablecer
la presin arterial, y el gasto cardaco aument de forma similar a la de los animales resucitados
Con norepinefrina.

El flujo plasmtico renal, la incidencia de lesin renal aguda, la inflamacin y los patrones de
coagulacin no difieren entre los dos grupos [7].

Sin embargo, los animales tratados con enalapril no alcanzaron los objetivos de presin arterial
a pesar de recibir altas dosis de norepinefrina (aproximadamente 2,0 mcg / kg / min), y tuvieron
una Mayor incidencia de lesin renal aguda al final del estudio [7].

Nuestros datos demuestran que los efectos de la angiotensina II sobre la perfusin regional son
diferentes en los estados vasodilatadores en comparacin con condiciones normales: en cerdos
sanos, la infusin de angiotensina II dio lugar a una reduccin neta del flujo sanguneo renal,
mientras que el flujo sanguneo portal disminuy paralelamente al gasto cardaco; Aumento del
flujo sanguneo fraccionario Dependiente de la dosis en las arterias cartida, heptica y femoral
[38].

Al igual que en la sepsis, la infusin de angiotensina II no tuvo efectos sobre la diuresis o el

aclaramiento de creatinina [38]. Los hallazgos discrepantes sobre la perfusin renal pueden ser
explicados por la hipoactividad inducida por sepsis de las arterias renales [39].

Parece, por lo tanto, que la perfusin de rganos no est en riesgo en el choque sptico
experimental tratado con angiotensina II.
Actualmente, algunos estudios estn reclutando pacientes spticos para la evaluacin de los
efectos de la angiotensina II como un vasopresor (Clinicaltrials.gov: NCT00711789 y
NCT01393782).

Angiotensina II y funcin mitocondrial

En la sepsis, la disfuncin mitocondrial se produce, pero su relevancia en el desarrollo de la

insuficiencia de rganos no est claro. La propia angiotensina II puede estimular la produccin
de ROS mitocondrial en clulas endoteliales [41] y alterar cadenas de transporte de electrones
mitocondriales cardacas.

La evidencia ha indicado una interaccin directa entre la angiotensina II y los componentes

mitocondriales.

En un estudio con 125I marcado con angiotensina II en ratas, angiotensina II se detect en la

mitocondria y los ncleos de las clulas del corazn, el cerebro y el msculo liso.

En la zona glomerulosa suprarrenal de rata, se detectaron renina, angiotensingeno y ACE

dentro de cuerpos densos intramitocondriales y la renina se ha detectado en el citosol de
cardiomiocitos lneas celulares.

Sin embargo, recientemente hemos demostrado que los sitios de unin de angiotensina II de
alta afinidad se encuentran realmente en la mitocondria asociada a la fraccin de membrana
de las clulas del hgado de rata, pero no en la mitocondria purificada.

Adems, se encontr que la angiotensina II no tuvo ningn efecto sobre la funcin de La funcin
de las mitocondrias aisladas en concentraciones fisiolgicamente relevantes. or lo tanto, parece
improbable que los efectos de la angiotensina II sobre el metabolismo de la energa celular estn
mediados por su unin directa a dianas mitocondriales.

En cerdos spticos, una infusin de angiotensina II de 48 horas no afect la respiracin

mitocondrial de rin, corazn o hgado en comparacin con animales tratados con
norepinefrina. Aunque otras funciones mitocondriales, como la produccin de ROS o la actividad
enzimtica, no fueron evaluadas en este estudio, parece poco probable que la angiotensina II
disminuya el consumo de oxgeno en la sepsis.

Conclusiones

El RAS juega un papel clave en la homeostasis de lquidos y electrolitos, la presin arterial y la

regulacin del flujo sanguneo.

Una mejor comprensin de sus interacciones complejas con otros sistemas reguladores
neuroendcrinos es crucial para Corra et al. Critical Care (2015) 19:98 Page 4 of 6 en el
desarrollo de nuevas opciones teraputicas para tratar el shock sptico.

La angiotensina II es un poderoso vasopresor en el shock sptico experimental, y ha demostrado

ser segura en los entornos evaluados. La administracin de angiotensina II como una alternativa
a la noradrenalina debe evaluarse adicionalmente en ensayos clnicos.