HIPERKOAGULASI SEBAGAI FAK-

TOR RISIKO ATHEROSKLEROTIC

CARDIOVASCULER DISEASE
(ACD ) & STROKE

Diana Gunadi
 TUJUAN
Saat ini, insiden Atherosklerotic cardiovascular
diseases (ACD)& Stroke sangat mati & cacat

Manifestasi hiperkoagulasi D/ penting & perlu

penanganan agar terhindar dari morbiditas &
mortalitas.

Akhir ini terdapat banyak perkembangan pemerik

saan laboratorium untuk menunjang D/ & Th/ yg
adekwat pd trombosis .
 Keseimbangan antara sistem
koagulasi dan sistem fibrinolisis
Plasminogen
Platelets activitors
plasma factor (u-PA, t -PA, factor
XII , fibrin )

Sistem Sistem
Inhibitors
koagulasi fibrinolisis
(ATIII, Inhibitors
PC - PS ( PAI ,
HCII, 2 antiplasmin,
EPI ( =LACI ) ) HRGP )
XII XIIa

XI XIa
TF
IX IXa
VIII VIIa VII
Ca Ca
PF3
X Xa
V
Ca Fibrinogen
PF3
Prothrombin Thrombin
F 1.2. Fibrin monomer FPA FPB
AT III
Fibrin polimer
TAT
XIII XIIIa
Crosslinked fibrin

plasmin
 KESEIMBANGAN SISTEM
KOAGULASI DGN FIBRINOLISIS

TROMBOSIS BLEEDING *
Lesi dinding vaskuler * Defek dinding vas-
.
kuler
Hiperaktif trombosit * Defek trombosit

. Obat antiplatelet
Hiperkoagulasi * Defek koagulasi
Hipofibrinolisis * Hiperfibrinolisis, ..
 HIPERKOAGULASI
Keadaan dgn peningkatan risiko terjadinya trombo
sis, karena tidak ada keseimbangan antara faktor2
koagulasi dgn fibrinolisis

Keadaan klinik akibat hiperkoagulasi yg

tersering ;
Deep Vein Thrombosis ( DVT )
Pulmonary Emboli (P E )
 Akibat hiperkoagulasi terjadi
trombosis terbentuk trombus
Trombus = massa yg terbentuk dlm sistem
pembuluh darah (vena / arteri)

Patofisiologi Trombosis Triad Virchow

- Kelainan dinding pembuluh darah
- Perubahan aliran darah
- Perubahan daya beku/ koagulasi
Aliran tersumbat PJK & Stroke cacat/ mati
 ARTERIAL -TROMBUS
Cenderung tdd trombosit- fibrin kompleks,
Berwarna putih disebut white
thrombus
Penyebab utama arterial- trombus adalah
kerusakan dinding vaskuler disfungsi
endotel,
Seringkali acquired, berkaitan dgn hiperlipi
demi, hiperglikemi, homosisteinemi, APL
sindrom
 VENOUS - TROMBUS

Terutama terbentuk dari elemen darah,

Berwarna merah disebut red thrombus
Umumnya faktor utama karena stasis.
Seringkali karena kelainan atau defisiensi
dari PC, PS, AT III, APC-R atau
Kegagalan aktivitas fibrinolitik
Hiperhomosisteinemia
ACA
 PERBEDAAN TROMBOSIS
ARTERI & VENA

TROMBOSIS ARTERI TROMBOSIS VENA

* Kerusakan arteri * Hiperkoagulasi
Trombosit hiperaktif * Aliran darah stasis
Trombus putih * Trombus merah
Trombosit& fibrin * Fibrin & eritrosit
 HIPERKOAGULASI

Hiperkoagulasi dapat terjadi secara;

I . Acquired (= didapat ) atau
II . Genetik (=herediter)

Acquired hiperkoagulasi > sering terjadi

Px labor pd pasien harus dalam keadaan
stabil, tidak dalam fase akut trombotik
I.HEREDITER HIPERKOAGULASI

Herediter hiperkoagulasi dapat disebabkan krn;

A) Abnormal atau Defiensi inhibitor
Koagulasi;
PC, PS, AT III & APC-R atau
B) Abnormal Fibrinolisis ;
Plaminogen , t-PA , PAI-1 & Serine
Protease Inhibitor =SERPIN
Riwayat keluarga / recurrent thrombosis &
manifestasi > sering pd vena.
KELAINAN HEREDITER YG BER
KAITAN DGN TROMBOSIS
* PC & PS ----------> Pd sistem k oagulasi
* APC-R Bila Inhibitor def koagu -
* AT -III lasi me shg risiko trombosis
* Fibrinogen akan me pula.

Plasminogen ---------> Pd sistem fibrinolisis

t-PA Bila Aktivator tPA fibrino-
F. kontak lisis me shg trombosis
. sebaliknya bila
PAI-1 Inhibitor PAI-1 fibrinolisis
SERPIN risiko trombosis
 PROTEIN C (PC)
Termasuk vit K dependent protein, adalah
natural inhibitorsistem koagulasi, bila
de
fisien koagulasi trombosispula
Disintesa oleh hati
Diaktifkan oleh thrombin dgn bantuan trom
bomodulin, fungsi inaktivasi FVa & FVIII
akan me kan fibrinolisis
Nilai N ; 70-130%
 DEFISIENSI PROTEIN C (PC)

PC = Vitamin K-dependent protein yg mem-

punyai 2 fungsi yaitu ;
* Inaktivasi FV teraktivitasi & F VIII teraktivasi dan
* Inaktivasi inhibitor plasma tPA, jadi me kan pele-
pasan & aktivitas tPA

Keturunan dgn Autosomal dominan;

Tipe I defisiensi karena kurangnya sintesa pro
tein normal
Tipe IIkarena dibentuk protein yg Abnormal
fungsinya/ Dysprotein C
 Gejala umum tendensi venous trombosis, pd
heterozygote dgn PC <<50% normal

Pd homozygote, masalah trombosis hebat sejak

neonatus, termasuk neonatal purpura fulminants,
dgn kemungkinan mortalitas .

Purpura fulminants syndrome terjadi pd individu

dgn th/ antikoagulan Coumarin
 Keadaan klinik, mirip dgn def AT III,
75% dgn Venous-trombosis, umumnya
spontan, hanya minoritas yg nonhemorhagic
stroke
Umumnya mulai pd usia dewasa muda, risiko
trombosis me dgn usia yg me pula
Warfarin induced skin necrosis >sering pd def PC
Neonatal purpura fulminant pd homozygote dgn
kadar PC <5%
ACQUIRED DEFISIENSI PC SERING
TERJADI PADA ;
- Neonatus terutama pd Prematur,
- Liver disease,
- DIC acute,
- Sepsis,
- Pengobatan dgn L Asparaginase, Chemote rapi
carc. mammae dgn Cyclophosphamide, Metho-
trexate, Fluorouracil, - Vitamin K def , Oral-
Antikoagulan terapi
 PROTEIN S (PS)
Termasuk vit K dependent protein, sbg inhi
bitor koagulasi sistem. Bila defisien, maka
kogulasi me trombosis
Fungsi sebagai kofaktor PC
Disintesa oleh hati
Nilai N ; 65-130 %
Kadar PS dgn usia >, Laki2 > wanita
 DEFISIENSI PROTEIN S (PS)
* Kurang./ tidak adanya PS, sebabkan pCa relatif
inefektif sebagai inaktivator dari F Va & VIIIa

* Autosomal dominan. Keturunan dgn autosomal

trait, def PS alami masalah trombosis.

Diduga abnormalitas PS & PC kelainan heredi

ter tersering

Klinik mirip dgn def PC termasuk Warfarin in-

duced skin necrosis & purpura fulminant pd ho-
mozygote
 PS dlm plasma dlm bentuk bebas yg aktif & juga
ada yg terikat dgn C4 bp
C4bp merupakan suatu Acute phase Reactant
(APR) yg pd inflamasi kadar PS akan me
karena perubahan menjadi bentuk yg terikat

Acquired def PS pd liver disease, DIC akut,

th/ Asparaginase, trombosis akut, kehamilan
& penggunaan oral kontrasepsi

Belum dipastikan kadar untuk D/ sebagai heredi

ter def PS, tetapi kadar < 30% dpt dianggap def
PS.
HEREDITER AKTIVATED PROTEIN C

RESISTENSI (APC-R)
Adanya sindrom activated PC yg sangat kurang
responsnya, berdasarkan px APTT,

Autosomal dominan, penyebab trombophilia terse

ring, mungkin kelainan karena mutasi pd FV

Pd pasien def PC + kelainan APC-R, tenden

si trombosis hebat dibanding dgn def PC saja.
ANTI THROMBIN III (AT III)

AT III = Glikoprotein yg disintesa oleh hati

berperan sbg antiserine protease inhibitor site
koagulasi, tempat berikatan dgn heparin
Fungsi menetralkan faktor koagulasi aktif,
(thrombin, Xa, IXa, XI a, XIIa )
Def AT III pd penyakit hati, pengguna oral
kontrasepsi, sindroma nefrotik.
Nilai N ; 80 -120%
DEFISIENSI ANTI THROMBIN III

Def AT III ditemukan sebagai kelainan

herediter yg autosomal trait dgn kecende-
rungan terjadinya tromboemboli.

Kelainan ini dapat karena defisiensi, juga

dysprotein pd keluarga
Acquired defisiensi AT III, PC &
PS menurut Thaler & Lechner
AT III PC PS
Neonatus NP NP
Kehamilan - Kehamilan
Penyakit hati Penyakit hati Penyakit hati
DIC DIC DIC
S.Nephrotik Obesitas Lupus
 ABNORMAL FIBRINOGEN

Umumnya dysfibrinogen tendensi perdarahan /

asimtomatik > sering dari trombosis
Pd pasien ini, fibrin multimer menjadi resisten
terhadap fibrinolisis.
Dugaan dysfibrinogen, bila pd px TT >> tanpa
ditemukan penyebab lainnya.
Konfirmasi dysfibrinogen adanya perbedaan
antara px fungsi dgn px kadar / fibrinogen se-
cara imunologik / dgn metode presipitasi protein.
 FIBRINOLISIS SISTEM
t -PA Factor XII
HMWK scu-PA
(Pre)Kallikrein
Plasmin
PAI-1 C1 inch
u-PA
2-antiplasmin
PAL-1
PLASMINOGEN Plasmin

2M

+Fibrinogen
HRGP fibrin

SK UK
Degradation producs
 PLASMINOGEN

Plasminogen = inaktif precursor dari plasminogen,

pd sistem fibrinolisis, dalam sirkulasi terdapat
dalam 2 bentuk; a). Bebas b). Bergabung dlm
trombus, terikat pd fibrin

Pd keadaan fisiologis, jika plasminogen sirkulasi

teraktivasi, akan segera dgn cepat diinaktifkan
oleh circulating inhibitor 2 antiplasmin, jadi
mencegah fibrinogenolisis
 Plasminogen yg terikat terlindung dari inhibitor,
dgn demikian memperbolehkan relative spesifik
fibrinolysis pd pembentukan trombus & memba
tasi meluasnya proses

Keluarga dgn herediter autosomal trait, def plas-

minogen berkaitan dgn tendensi trombosis.
 Tissue Plasminogen Activator (t-PA)

tPA disintesa sel endotel dinding vaskuler

sebagai aktivator utama dari fibrin-bound-
plasminogen ( fibrinolisis sistem )
Bila tPa fibrinolisis trombosis
Pada stroke & PJK sering didapatkan tPA
pAI-1 >> dan D Dimer >> tanda adanya
perkembangan proses aterosklerosis.
 - Plasminogen Activator Inhibitor 1

Disintesa oleh; hepatosit, megakariosit, dll

tetapi terutama oleh sel endotel & adiposit
sbg inhibitor tPA& uPA(fibrinolisis sistem )
PAI-1 disimpan dalam granula trombosit
Bila PAI-1fibrinolisis trombosis
tPA&PAI-1 juga suatu APR, PAI-1 me
pada sepsis-I L6 , pasien muda dgn stroke
& MI terutama dgn hipertrigliseridemia
 II. ACQUIRED HIPERKOAGULASI

Hiperkoagulasi yg terjadi sekunder, akibat penya kit

dasar lain , keadaan klinik yg tersering ;
Deep Vein Thrombosis (DVT)
Pulmonary Emboli (PE)

Tendensi trombosis akibat penyakit utama lain;

* Keganasan
* Pasca operasi
* DIC akut yg berkaitan dgn sepsis
 Sindroma nephrotik Hiperlipidemia
Pil KB,hamil, post partum Hiperhomosisteinemia
Myeloproliferative DM
Sindroma hiperviskositas PNH
Anti Phospholipid Sindrom, Atherosclerotic valve &
ACA & LA vascular graft
OBESITAS Inhibisi faktor hemostatik
VASO-OKLUSI BERKAITAN DGN

KELAINAN TROMBOSIT.
Jumlah /fungsi trombosit sering me sebagai res-
pons non spesifik terhadap macam2 hal ;
Perdarahan
Operasi/ trauma
Keganasan
Splenektomi ( trombosit > 1 juta/ml3)
Pe an trombosit, sering dikaitkan dgn pe an
resiko terjadinya trombosis.
 Pd myeloproliferative dgn trombosit N / /
cenderung terjadi trombosis & paradoxal
bleeding. Tendensi bleeding mungkin karena
kelainan fungsi trombosit yg acquired
Mis; Polisitemia vera, Essential trombositemia
.
Pasien dgn trombosit me & dgn simtomatik
nyata, microvascular ischemia, rasa panas terbakar
& sakit pd jari2 / gejala cerebral ischemia sebagai
keluhan utama,
 Pd Essential Trombositemia;
Pasien usia muda, sering asimtomatik, sedangkan
Pasien usia lanjut, >> sering terjadi trombosis,
perbedaan ini mungkin karena pe an trombo-
sit & juga terdapat kelainan vaskuler.

Pd Polisitemia Vera ( PV),

dgn ciri2 pe an, Hb, Ht & trombosit, hanya se-
dikit korelasinya dgn terjadinya trombosis, pd a -
wal PV, korelasi > nyata pd tahap lanjut.
 Peningkatan sensitivitas trombosit invi-
tro (hiperagregasi) berkaitan dgn keada
an ;
Merokok
DM
Hiperlipidemia
Kelainan atherosklerotik vaskuler mungkin
faktor primer adalah pembentukan aggregate
pd dinding vaskuler yg rusak disertai dgn em-
bolisasi.
 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP)
trombosit penting dlm patogenesisnya, mung -
kin krn kelainan vWF yg menyebabkan hiperagre
gasi trombosit,

Pd Hemolitik Uremik Sindrom (HUS) mirip

TTP , tetapi pd HUS terutama pd anak2 &
ginjal, sedangkan pd TTP terutama pd nervous
system
VASO-OKLUSI BERKAITAN DGN
KELAINAN ERITROSIT

Pe an massa eritrosit dijumpai pd hipoksia

spt;
Chronic lung disease
Cyanotic congenital heart disease
Pd cyanotic congenital heart disease resiko
terjadi trombosis <<, tetapi bila terjadi
dehidrasi resiko me
Polisitemia vera sering timbul masalah trombosis
& juga bleeding.
 VASO-OKLUSI BERKAITAN DGN
KELAINAN LEUKOSIT

Leukosit berperan dlm proses inflamasi

vaskuler, dgn sumbatan vaskuler melalui 2
mekanisme yi;
a) Pd ischemia, pe an leukosit >100.000 / l
bergabung dgn fibrin, menyumbat vaskuler kecil
dlm organ penting seperti otak, mis pd;
Myeloid leukemia, khususnya Myeloblastic L ,
Budd Chiari syndrome, terjadi hepatic vein
thrombosis, hal ini terutama terjadi pd polisi-
temia vera.
 b). Mekanisme lain Granulocyte aggregation
mediated by complement melalui reseptor
kom- plemen pd membran granulosit, komplemen
dapat teraktivitasi pd permukaan asing seperti pd
dialisis renal & cardiopulmonary bypass
machines.

Hubungan leukosit & masalah trombosis pd DIC ,

Acute leucemia, terutama pd Acute Promyelosi-
tic L, karena adanya aktivitas prokoagulan yg ter
dapat pd granula sitoplasma sel
 HIPERVISKOSITAS-PROTEIN
LAIN
karena abnormal plasma protein yg menyebabkan
ische mic sindrom / trombosis dlm vaskuler
kecil.

Umumnya protein Ig , mungkin cryoprotein yg

menyebabkan masalah klinik pd t < <37 C, ter
jadi terutama pd jari tangan, tumit, daun telinga.

Mis ; Waldenstroms macroglobulinemia (IgM) &

Keganasan Limphoproliferatif lain (Ig A&Ig
G).
Cryofibrinogen yg terjadi dpt sebabkan vasooklusi
Pd Antiphospholipid Syndrome (APS) tenden
si terjadi trombosis krn adanya Antiphospholi -
pid antibodi yg tdd;
1.Lupus Antikoagulan (LA)
2 Anti Cardiolipin Antibodi (ACA)
LA & ACA dpt terjadi secara primer ataupun
sekunder.
 LUPUS ANTIKOAGULAN (LA)
Keadaan klinik yg berkaitan dgn adanya LA
Kel Autoimun SLE, Rhematoid A, APS primer
Drug induce Chlorpromazine, Hydralazine, Procaina-
mide, Quinidine, Phenytoin
Infeksi virus, bakteri, protozoa (PCP)
Malignancy & Lymphoproliferative
LA ke 1x invitro APTT >>, lanjutkan dgn mixing stu-
dies, campurkan plasma normal & pasien 1:1, jika APTT
tetap >>, tidak ada perbaikan , dicurigai LA
LA dikaitkan dgn trombosis , tetapi juga bleeding.
LA juga dapat menyebabkan test VDRL palsu
ANTICARDIOLIPIN -ANTI BODI ( ACA)
* Diagnosa berdasarkan test ACA dgn titer
tinggi, & beberapa kali px dgn jarak waktu
minimal 6 minggu yg terpisah, sering dikaitkan
dgn;
- Trombosis &
- Abortus habitualis.
* ACA IgG N < 20 GPL & IgM N < 20 MPL
Kadar tinggi > 80, sedang 20-80, rendah 10-20 unit
ACA palsu pd Rheumatic A Korfirmasi dgn test 2 GP1
 LIPOPROTEIN (a) = Lp (a)
Lp (a) hampir sama dgn LDL bersifat aterogenik
mempunyai Apo a mirip plasminogen
diduga dapat menghambat fibrinolitik bersifat
aterogenik
Nilai Normal < 30 mg/ dl,
Tinggi > 50 mg/ dl
HIPERHOMOSISTEINEMIA
Hst AA esensial yg mengandung sulfur, yg berkaitan
dgn metionin & sistein.Tidak ada DNA yg mengkode pem
bentukannya tidak terbentuk secara alami, tetapi berasal
dari metabolisme metionin melalui siklus metilasi yg me
rupakan satu2 nya sebagai sumbernya

.Mekanisme patogenik Homosistein (Hst );

* Kerusakan pd sel endotel, aktivasi F V koagulasi
* Menghambat t-pA & hambat produksi PGI2
* Menginduksi aktivitas tissue factor
* Homosistein ( Hst ) sbg produk yg dihasilkan dari suatu
proses pembacaan yg salah /error reading pd keganasan
Hst me pd gagal ginjal,
Penggunaan methotrexate, antikonvulsan
Merokok, kopi, kurang berolah raga, obesitas
Defisiensi vit B6, B112, Folat & Hst dapat diturunkan
dgn pemberian vit B6, B12 & Folat dosis tinggi
N 5- 15, Sedang 15-50, Tinggi 50 -500 mol/L
Target terapi < 10. Setiap kean 5 mol/L resiko PJK &
stroke makin me pula.
 UNTUK MENDETEKSI FAKTOR
RISIKO

Trombosis Arteri Trombosis Vena

* Profil lipid A) Koagulasi sistem
* Glukosa > AT III, PS , PC,
* Agregasi Trombosit > APC-R, fibrinogen
* LA & ACA B) Fibrinolisis sistem
Plasminogen, tPA, PAI-1
* Lipoprotein (a) > * LA & ACA
* Hiperhomosisteinemia * Lipoprotein (a) >>
* Hiperhomosisteinemia
* Viskositas
 UNTUK MENDETEKSI AKTIVASI
KOAGULASI & TROMBOSIT

Prothrombin fragment (F12 )

Fibrinopeptide A Assay (FFA)
Fibrin monomer
TAT Complex
AT III
D Dimer
Platelet Factor 4 (PF4)
thromboglobulin ( TG)
 Pemeriksaan RS Husada yang baru

D Dimer kualitatif D Dimer kuantitatif

Kadar Aktivitas / fungsi Fibrinogen
ACA Ig G & Ig M
Lupus Antikoagulan (LA)
Lipid profile HDL, LDL Direk , Apo A1 & B,
Small dense LDL ratio, Lp (a), hs CRP, Troponin,
Mikroalbumin urin ( Urine 24 jam )
 Pengembangan ?
2 Glycoprotein 1------
AT III
PC def / abn
PS antikoagulasi
APC -R -------------------
Plasminogen, tPA, PAI -1 abn. Fibrinolisis
Homosistein ,
Viskositas
 NILAI NORMAL

Cloting time Lee white 4-8 menit

Activated coagulation time < 100 detik
PT 11-13 detik atau > 2 detik > kontrol
APTT 300-40 atau 5 detik > kontrol
Thrombin cloting time 10-15 detik atau 1-3 x kontrol
Fibrinogen 150-450 mg/dl
Euglobulin lysis time 2-6 jam
AT III > 50 % dari normal pool kontrol
 Th/ DEFISIENSI PROTEIN C

Pd def AT III karena adanya risiko Warfarin in-

duced skin necrosis maka th/dgn oral- antikoa-
gulan diberi secara concomitant dgn th/ Heparin
& harus dihindari th/ Warfarin dosis tinggi.

Th/ Neonatal Fulminant Purpura diobati Re -

placement th/ PC, dgn memakai plasma infusion /
PC konsentrat. Th/ Heparin TIDAK EFEKTIF,
tetapi u/ th/ jangka panjang dipakai Warfarin
setelah th/ awal dgn Th/ replacement
MANIFESTASI TROMBOSITO-
PENIA PADA TH/ HEPARIN;
- Acute onset reversible trombositopenia terjadi pasca IV

- Delayed onset, transient trombositopenia, dgn T

kem bali kenormal, meskipun th/ heparin diteruskan
Delayed onset, persistent thrombositopenia dgn T te-
tap rendah sampai th/ heparin dihentikan
Delayed onset, trombositopenia berkaitan dgn recurrent
venous atau arterial trombosis.
Kemungkinan penyebab adanya faktor Ig G & Ig M
plasma yg berkaitan dgn phenomena ini, juga aglutinasi
trombosit berkaitan dgn HMWH..
 Beberapa mekanisme yg diperkirakan
penyebab kecenderungan trombosis;
Inhibisi produksi prostasiklin ( PGI 2) oleh sel
endotel vaskuler

Inhibisi pelepasan vascular plasminogen activator

baik langsung / tidak langsung

Berkaitan dgn inhibisi faktor kontak sehingga se-

babkan aktivitas fibrinolisis me
Th/ corticosteroid & aspirin , menolong wanita
hamil dgn LA sampai kehamilan yg aterm.
 MEKANISME APL PADA
TROMBOSIS
1. Aktivasi pd sel endotel
2. Oxidant mediated injury of vasculer endothelium
3. Autoantibodi mengoksidasi LDL OKSIDASI LDL
4. ACA interfere dgn atau memodulasi fungsi phospholi-
pid dinding protein yg melipuiti regulasi koagulasi seperti
prothrombin, protein C, tissue factor,
Antibodi menginduksi aktivasi trombosit
Peningkatan PAI , mengakibatkan fibrilolisis turun
PAI berperan inhibitor pada fibrinolisis sistem
 DISFUNGSI ENDOTEL PADA
PATOGENESIS TROMBOSIS
Disfungsi endotel ditandai dgn adanya gang guan
keseimbangan antara produksi faktor vasodilator dgn
faktor vasokonstriktor, dan antara produksi faktor
trombotik dgn anti - trombotik oleh sel endotel
senyawa yg diproduksiatau bereaksi disekitar endotel al;
IL-1. TNF, PAF, NO, CSF, IL-6 berbagai CAM , vWF,
PTX3 (CRP), TF, VEGF , serta berbagai reseoptor yg
berperan penting dlm regulasi tonis prmbulugh darah,
aktibitas trombosit, adhesi leukosit , pembentukan trombus