El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema

nervioso central. Es media su actividad a travs de canales ionotrpicos

y metabotrpicos de ocho receptores que se expresan en las clulas
neuronales y gliales G acoplados a la protena. Los receptores
metabotrpicos de glutamato pueden dividirse en tres grupos sobre la
base de sus mecanismos de similitud de secuencia, la farmacologa y
la transduccin. mGlu5 y mGlu1 son de clase 1 los receptores mGlu que
se encuentran principalmente postsinpticamente y pareja a la va G.
mGlu5 es abundante en la corteza, hipocampo, cuerpo estriado, ncleo
caudado y el ncleo accumbens, reas implicadas en la emocin, la
motivacin y la cognicin. mGlu5 es un objetivo teraputico prometedor
y moduladores alostricos negativos que reducen la activacin del
receptor mGlu5 son sometidos a ensayos clnicos para el tratamiento
del sndrome de X frgil, depresin, ansiedad, migraa, y discinesias,
mientras que los moduladores alostricos positivos que aumentan la
activacin del receptor pueden ser benefcal en la esquizofrenia y los
desrdenes cognitivos

GPCRs se pueden dividir en cuatro clases principales sobre la base de

similitud de secuencia. Las estructuras de ms de 20 receptores de
clase A, una clase F, y dos receptores de clase B se han resuelto hasta
la fecha. Clase C GPCR incluyen receptores mGlu, GABA, receptores
de calcio-deteccin. receptores mGlu tienen una estructura inusual que
comprende un dominio extracelular grande que consiste en la "trampa
de la mosca venus", que se une glutamato y un dominio rico en cistena
vinculado al dominio de siete transmembrana. Una caracterstica de la
clase C GPCRs es que existen como dmeros, que en el caso de la
familia mGlu est mediada por las interacciones entre la VFT y TMDS.
Las estructuras cristalinas de varios dominios VFT se han resuelto, sin
embargo, la informacin estructural en el DTM tiene hasta hace poco
siendo difcil de alcanzar. Este dominio es de particular importancia
como los esfuerzos de descubrimiento de frmacos se han centrado en
la identificacin de moduladores alostricos que se unen dentro de esta
regin y permiten una mayor selectividad del subtipo. Para avanzar en
nuestra understading del modo de accin de los GPCR de clase C y
para permitir el diseo de frmacos basado en la estructura de los
moduladores alostricos, hemos determinado la estructura cristalina de
la TMD del receptor mGlu5 humano en complejo con el mavoglurant
NAM, que actualmente se encuentra en fase III de ensayos clnicos para
el sndrome X frgil

La estructura de la TMD del receptor mGlu5 proporciona una vista detallada del
dominio de ncleo de un CGPCRs clase , complementando las estructuras de
dominios extracelulares. Junto a las estructuras de los receptores de clase A, B y F
, esto completa cobertura estructural inicial de las clases de GPCRs , permitiendo
caractersticas estructurales y mecnicas conservadas y divergentes a ser
identificado . La estructura del receptor mGlu5 tambin aumenta nuestra
comprensin del mecanismo de accin de moduladores alostricos de los
receptores metabotrpicos y permitir el diseo de ambos moduladores alostricos
negativos y positivos proporcionando una plantilla para el modelado de homologa
de los receptores relacionados. Las drogas dirigidas a esta clase de receptores
muestran una gran promesa en el tratamiento de trastornos neuropsiquitricos
graves.